Способ получения производных морфолина

 

ОП ИСАЙКЕ

ЙЗОБРЕТЕН ЙЯ

Союз Советски!

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту !N.—

1 (22) Заявлено18.12.74 (2)) 195ROO5/

, /2 084 648/2 3-4 . (23) Приоритет!10.08.73 (32) ) 1 OR 72 (51) N. Кл.

Г 07 13 265/28

Госудврстеенный комитет

Соавтв Иииистров СССР па делам изооретений и открытий (3>) 37550/72 (+) Великобритания (43) Опубликовано 25 03 7-6Бюллетень № 11 (53) УД (547 867.4. .07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 10.05.76 (72) Авто изобретения

Иностранец

Эрвин Гарри Петерсон Янг (Великобритания) Иностранная фирма

" Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Велйкобритан ия ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА 1,) » !

20

1

Изобретение относится к способу получения новых производных морфолина общей формулы где Р1 — водород или арилоксикарбо! нил, содержащий .н» более 11 атомов угле-! ! рода;

Ра — водород или алкил с l.— 6 атомами углерода:

И», 2Е, Иу (одинаковые или различ.— ные) - водород, атом галогена, алкил или, алкилтиорадикал с 1-6 атомами углерода, ( галоидалкил с 1-3 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-10 атомами углерода, ал)кенилоксигруппа с числом атомов углерода не более 6, ароил, содержащий не более 3. 1 атомов углерода, арил или арилоксигруппа

,.с числом атомов углерода не более 10, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих биологической активно,стью.

При применении известных в органической химии реакций, например алкилирова« ния GMMHGBð к производным морфолцна по " лучают новые соединения, которые облада10 ют ценными свойствами и могут найти при-. менение в медицине в качестве фармацев тических препаратов.

Сущность предложенного способа получения новых производных морфолина общей фррмулы 1 заключает я в том, что соединение общей формулы нлн ен О сОль 1!ОдвергенОТ взаимодейст вше

;: c единением общей форь.улы -н О (m)

М

% рде 3 — 4 имеют указанные значении„ а 2 - атом галогена, например атом хлора или брома, или алкан- или аренсульфонилоксигруппа, например метансупьфоннлокси-или толуол- ц -сульфонилоксигруппа.

11елевой продукт выделяют в виде основания ипи соли, в виде рацемата или (Й )или j 8 )-изомера.

В соответствии с описываемым спосо- ) бом можно использовать сопи соединения формулы 2, получаемой взаимодействием указанного соединения с сильным основанием, например щелочным металлом или его амидом или гидридом, например гидридом натрия. Реакцию предпочтительно осуществлять в раэбавителе или растворителе, например диметилформамиде,:диметилсульфоксиде, диоксане ипи димет жсиэтане, при этом реакция может протекать при повышенных температурах (до 150oC), Особенно пригодным значением 2 является водород илц феноксикарбонилгруппа, а для М - водород или метил, этил, Нпропил или изопропил.

Особенно подходящими значениями М, Pg или Ру являются атом водорода, хлора или фтора либо метил, этил, Н -пройил, изоцропил, трифтормАил, метилтио-, метокеи-, этокси-, H -пропокси-, изопро -покси-, Н,-бутокси-, втор,-, бутокси-, Нлентилокси-, н-гексил-окси-, Н -октилокви-, аллилокси-, фенокси-, фенилтиорадикалы, бензоли, фениа. Предпочтительная пруппа соединений формулы 1 включает ге из них, у которых У, R, Rg и % —

:ищдцрод.

Qcобенно предпочтительными соедине ниями формулы 1 являются те из них, у которых М, Ng, Р и 0 - водород, а 1 — этокси-или феноксигруцпа.

Подходящей солью производного мощ олина-аддукта с кислотой согласно данному, йзобретейщо является, например, хлоргидрат, бромгидрат, фосфат или сульфат, или цитрат, ацетат, оксалат, метансульфонат, толуол- .к -сульфонат, татрат, малеат, глюконат или реэинат. °

Производное морфопина лмеет асимметрический атом углерода, отмеченный цифрой 2 в формуле 1. Такое соединение можно выделять в виде рацемата или двух

Оптически активных иэомеров. полу и ния () нлн (О ) @домерд соединение формулы 1 может разделятьсн обычными методами, например дробной кристаллизацией смеси диастереоизомерНой соли - аддукт& с киглотой с Оптичес ки активной кислотой. При осуществлении указанного процесса можно испольэовать оптически активное промежуточное соединение формулы 3, которое подвергается

16 расщеплению обычными методами.

Исходный продукт формулы 3, в которой И вЂ” алкил с 1-6 атомами углерода, можно получить, например, взаимодействием алпилглицидилового эфира с алкиламином с последующим ацилированием продукта хлорацетилхлоридом и замыканием в кольцо. В результате получают аллилокси ,метил-4-алкилморфолин-5-он. Этот пактам. восстанавливают с помощью ©М Ну, ал-, чп лил отщепляется, а получаемый спирт реагирует с хлористым толуол-И,-сульфонилом.

Пример . 1 ° Раствор 4,8 г 2-этоксианилина и 10 r 4- Н -aI,one-2-толуолй -сульфонилоксиметилморфолина в 50 мл щ;ксилоле нагревают с обратным холодильни1

;ком в атмосфере азота в течение 60 час. ,Смолистое твердое вещество отделяют от растворителя, который перегоняют при пониженном давлении. Остающуюся клейкую

Э) твердую массу промывают серным эфиром, получая желтое твердое вещество. Последнее кристаллизуют из метанола /серного эфира, Получают толуол- сульфонат 2-(2. этоксианипин) -метил-4-пропилморфолина с

35 т.пл. 169-172ОС.

4-. Н -пропил-2-топуол- й, -сульфонилоксиметилморфолин, используемый в качестве исходного продукта, готовят следующим Образом.

40 94,7 г аллилглицидилового эфира добавляют при помешивании к раствору 98 г (137 мл) Н -пропиламина в 200 мл этанола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 час, а затем от45 гоняют растворитель и избыток н -пропиламина. Остаточный маслянистый продукт перегоняют, причем выделяется фракция с т. кип. 79-85 С 1 мм рт.ст, — 1-аллилоксио

3- И -пропиламин-2-пропанол.

50 Раствор 95,2 г 1-аллипокси-3- .Н -про- ,пиламин-2-пропанола в смеси 275 мл без водного хлористого метилена и 80 мл триэтиламина охлаждают при -5-ООС и по ,каплям в течение 2 час добавляют раст55 вор 42 мп хлористого хлорацетила в 60 мл хлористого метилена при помешивании.

Смесь нагревают до окружающей температуры (18-20 С) и перемешивают при этой температуре в течение 18 час. Раствор

6Î промывают с помощью 2 M соляной хиспо5081 99 ты (2 х 100 мл), а затем водой (100мл) и сушат над сульфатом магния. При удалении растворителя при пониженном давлении получают Й -(3-алпилокси-2-оксипропил)- Й - H -пропил- K -хлорацетамид (119,7 г) в виде маслянистого вещества, используемого без дополнительной очистки.

Раствор 1.1 9,7 r Й -(3-аппилокси-2оксипропил)-. Й вЂ” н -пропил- II(-хпорацетамида в метаноле добавляют к раствору метипата натрия, полученного растворением 13 г натрия в 900 мл метанола.

Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час„а затем растворитель отгоняют. Добавляют

400 мл воды и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (1 х 400 мл; ,2 х 200 мл). Объединенные экстракты промывают водой, сушат над Ng S()g, фильтруют, а фильтрат упаривают. Остаточное масло перегоняют, выделяя при этом фрак цйю с т.кип. 123-125оС/0,7 мм рт.ст. Получают 2-алпилоксиметил-4- и -проп щ морфолин-5-он (65,2 г).

Раствор 65 г 2-аллипоксиметил-4- й—, пропилморфопин-5-она в 100 мл безводного серного эфира медленно добавляют ири перемешивании к суспензии 17,5 г литийалюминийгидрида в 700 мл безвод ного серного эфира. Скорость добавления дол:

I жиа быть такова, чтобы реакционная смесь умеренно кипела с обратным холодильни ком. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при окружающей температуре (18-20оС) в течение 18 час, а затем очень осторожно (по

;каплям) добавляют 90 мл воды для раз ложения комплекса и избытка литийалюминийгидрида. Эфирный раствор фильтруют и твердый остаток промывают серным эфиром. Фильтрат и эфир после промывки объе,диняют, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и из них удаляют серный эфир.

:При этом получают 2-аллилоксиметил-4Н -цропилморфолин в виде масла с т.кип.

80-90оС/1 мм рт.ст., образующий кислый оксалат с т.пл. 125-127оС.

59,7 г 2-аллилоксиметил-4- Н -пропилморфолина нагревают с обратным холодильником в 240 мл 20%-ной согяной кислоты в течение 18 час. Раствор охлаждают, разбавляют льдом и водой. превращают в основание с BoMDIllbIo едкого натра и эк страгируют серным эфиром (3 х 200 мл). Эфирный раствор высушивают над Hg ЗО ,фильтруют, а затем эфир выпаривают, по-. лучая регенерированный исходный продукт.

Водный слой концентрируют до небольшого объема, Осажденную соль отфильтровывакл и промывают серным эфиром. Фил.т1

6 рат экстрагируют еерным эфиром (Зх 100 мл) и объединенные экстракты и эфир после промывок сушат над 8g S() g, фильтруют, а затем эфир испаряют. Получают

2-оксиметил-4- и -пропилморфолин (16,6г) в виде вязкого масла, который после кристаллизации из смеси метанол/эфир образувт кислый оксалат с т.пл, 1331 35оС.

И1 16,2 г 2-оксиметил-4- и -пропилмор1фолина растворяют в 50 мл сухого пири дина и при помешивании по каплям добавляют раствор 21,4 г хлористого толуол4-сульфонила в 50 мл сухого пиридина. Смесь перемешивают при 20- ?5 С в течение 3 час. Пиридин удаляют при пониженном давлении, к остатку добаляют 100 мл воды, а продукт экстрагируют простым эфиром (3 х 150 мл), Эфирный раствор щ .промывают водой, сушат над )Чд 90 фильтруют, серный эфир выпаривают. В ре,зультате получают 30,6 r 4- H -пропил:2-толуол- й, -сульфонилоксиметилморфоли,на в виде масла, которое дает хлоргидрат т.пл. 172-173 С после перекристалли эации из метанола/эфира.

Пример 2. Раствор 1,5 r 2-толу,ол- И -сульфонилоксиметилморфолина (по1 лученного обычным способом иэ его уксус окиспой сопи) и 12 мп Пиметипсупефоксипе добавляют к раствору натриевой соли офенетидина, полученного из раствора 1 г

-фенетидина в диметипсульфоксиде при добавлении гидрида натрия (0,3 r, фф 60%-ная дисперсия) в атмосфере азота и при помешивании в течение 1 часа. Смесь агревают при 1000С в атмосфере азота в течение 48 час, затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют серным эфи4й ром (3 х 100 мл). Эфирный экстракт промывают водой (2 х 50 мл), сушат и эфир выпаривают, получают маслянистое вещест:во, которое растворяют в 2 мл метанола, .вводят в колонку с силикатом магния и

45 эпюируют метанолом. Элюат собирают и метанол выпаривают. Полученный остаток растворяют в серном эфире. Затем осторож-! но добавляют эфирный раствор хлористого водорода и получают монохлоргидрат, при

50 перекристаллизапии из смеси этанол/эфир получают хлоргидрат 2-(2-этоксианилип)— метилморфолина с т.пл. 179-182 С. !

Ацетат 2-толуол- -сульфонилоксиме;тилморфолина, используемый в качестве

55 .исходного продукта, готовят следующим образом.

Раствор 18,75 r 4-бенэил-2-толуол- и

-сульфонилоксиметилморфолпна в 50 мл ледяной уксусной кислоты встряхивакут в

60 атмосфере водорода с катализатором (пал()гl 1 ()Г) )1(111))й»Л Г)1() I ) ") Г )". .:"II«1й У1() Г.1 ПОР, пока н . Щ)екра1иает(:и лбс;г)1)бциЯ I)l )дгфг)дг) (около 1,1 л), Кит()л)1)):)тг)р отфин1 трг)выВЯ)ет И фИЛЬтРат УцаРИВГ))г>т ПРИ НОНИжонном давл . нии> получа)от бг)сцветньмй сироп, КОтОРЫй ПРИ ДОбаВЛЕг(ИИ ЗтаНОЛа ОтВЕРжДаетси. Кристаллизацией иэ этянопа получек)т ацетг) 1 2-тг))1уг))1- )) — ульг )г)1)н)гг:!«ггг» Г)гп . морфолина с: т,11Л..1 40-1 42 "C, П р и M e p 3. Испол).:())г)г I ... г г

О -фэпом ТИДИНа B КИЧЕСтВЕ ИГ:ХОЛ11г» г) «).6 щества c".oîòâåòoòoóþïùé э()мел(г.г)111111 я111ЛИН И аиаЛОГИЧНО МЕтОдИКЕ ИрИМг)р:1 2 Г(.товнт соединениа О 3

Н указанйые в таблице.

156«157

117-119

160-161

Н 4-Этокси

Н 4-Фтор

2,4 Диметокси

4-Метокси

205 (разложение)

125-127

Н 2- Н -Пропокси, Н 2-Иэопропокси

° Н 2-Метокси

Н 2- й-Бутокси

Н 2-Фенокси

Этанол/яце1 Он

2-.Н- С Н О

Этиладетат

Оксапат

5 1.1

Толуол- и -Су льфонат

То же

То же

117«119

Вода

1.46-147

ЭтИлаце I B1 /BI ill()J!

Н 2-Фенил

Я

С8Н1 -)О

Этилацетат/петролейный эфир (т.кии, 80оС) 80-83

112 114

Ацетон

Этилацетат/эта»оп

Н 2-втор.-Бутокси Полутартрл)

H 2,6 Дни зопропил Оксалат

167-179 (разложение) Н 2,6-Диметил

Н 2,4-Диэтокси

Н 2-Этил

Н 2,4,6-Тримет»»

Н 2-С) Оксалат

Диоксалат, То:,же.

То же

Хлоргидрат

Толуол- и -сульфонат

То -же

Оксалат

Дихлоргидрат

Диоксалат

Оксала 1.

То ж»

T(t же Толу(и- 11-1 у,г» фона) 70-71

1 38-140

108-1 12

184-188

78-.82

1 17-123

151-153

142-144

141-143

1 50-153 метанол/эфир

То; же

То же

То:..же

Этанол/эфир

Вода

Этанол/зфи)

То же

Метанол /эфир

Метанол

Метанол/эфир

Этаиол/1)фи1i

Метан) > л /:)г1г»1г

508199

Н 2-Метилтио

Метанол/эфир

Окса лат

Гидрат оксалата

Н Н

Ъ

Н 2-Фенилтио

То же

То же . То же

Оксалат (кислый)

Оксалат.Н 2-С Н СО сíoco .н. Н 2-Аллилокси

Хлоргидрат

Оксалат

То же

Этанол/эфир

140-150 (разложение) Н 2 Хлор

Н 2-и

172-173

1591 62

То же

То же

Метанол/эфир

То же

Этанол/эфир

Полугидрат оксалата

8688

164-177 (разложение) Оксалат

Метанол

2- и -Про пил

2-Этокси

2-Этокси хх

Этанол/зтилацетат

То же

121-124

158-159

158-159

154-156

Хлоргидрат

Н

То же

То же

2«Н -Пропокси ..

3(Н

То. же

Этанол/эфир

То же

3- и -flpoaoxcP

152-154

То же

Малеат

144-146 (разложение) Изопропанол эфир

151153 (разложение) Этанол/зтилацетат

Метил/эфнр

149»»2, S 1

}((2 S )-изомер

ХХ (2 R )-изомер, "C,) Н . 4-Метил-2- и -Пропил

Н 2-С6нбсн ®Й ОСО б-Хлор-2-фенокси

Н б-Хлор-2-фен окси Оксалат

Н 5-Хлор-2-зтокси То же

Формула изобретения !

1. Способ получении производных морфолина обшей формулы 1

164-166

102-106

175-178 . 182 184

1 7Ь Х 81 где Р— водород или арилоксикарбонил, содержаший не более 11 атомов уг-„ лерода;

Ц вЂ” водород или алкил с 1-6 атом;Iа ми углерода;

К к и Му (одинаковые или риаз личные) — водород, атом гало гена, а а к и а или алкилтиорадикал с 1-6 атомами vl— лерода, галоидалкил с 1-3 атомами уга рода, алкоксигруппа с 1-10 атомами у.— лерода, алкенилоксигруниа, содержа:или не более 6 атомов углерода, арnии, 11 держаший не более 11 атомов углерода, арил пли арилоксигрунпа, содержащая не более 10 атомов углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение обшей формулы Я

-% М,, ИВ; где ""t 3, % и It имеют указаны )е значение, или. его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы Щ

:5081 99 б

3, где % имеет указанное. значение, а . Ь - атом галогена, например атом хло« :ра или брома, или алкая-или аренсульфонилоксигруппа, например метансульфоиил». ,окси-или толуол-И -сульфонилоксигруппа, в виде рацемата или (R )-или (S )-изомера, с последуюшим выделением целево- го продукта в виде основания или соли, в

16 виде рацемата или {" )-или (8 )-изоме« рае

2.Способ поп. 1, отличающ к и с я тем, что процесс ведут в среде разбавителя или растворителя, 1

Составитель Р, Титова

Редактор Т. Загребельная Техред М. Левицкая - Корректор; А. Лакида . 3аказ 24 17 Тираж Ere Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР. по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

„-Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул, Гагарина, 101