Способ получения дибенз (в,ф) (1,4) оксазепинов

 

(}5о82о2

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ОАУИНТУ

Союз Советских.

Сом}иалистицесиих

Ресяубпик (6!) Дополнительный к патенту. (22) Заявлено04.08.70 (2l)

/1 7 1 3243/234. (23) Приоритет (32) ,11.06.70. (31) 11925/69; (33) Швейцария

8679/70 (43) Опубликоваио25 08 ",6 Бюллетень № 11 рц) и. к .

С07 9 267/20

Гасудэрственнмй комитет

Севвтв Мииистрев СССР яе делам изобретений я етиР(н}тик (53) УДК 547.892.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 10,05,76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жан Шмутц, Фритц Хунцикер и Франц Мартин Кюнцле (Швейцария) Иностранная фирма

"}цр. А. Вандер АГ" (Швейцария) (7Ц Заявитель

=--«4** (54} CllOCOB Г(ОПУЧЕИИИ ВНВЕН3 (3, f)(1, 4}=---ОКСАЗЕПИ НОВ

М б /

A-GFç

О

20 где А — сера или сульфонилгруппа, котором оксигруппа может быть в соответстЙ(водород алкил с 1-3 атомами угле- вующем случае ацетилирована, или алкоксп-! рода, оксиалкил с 1-3 атомами углерода, в б алкил, имеющий ие более 6 атомов углерод (, 1

Изобретение касается получения дибенэ

t b, f ) (1,4) оксазепинов, которые могут .найти применение s фармацевтической промышленности.

Известен способ покученнн Пнбенз(Ь,}) В (1,4) оксазепинов, содержащих в положении

2 трифторметоксильную группу, а в положении 11 остаток незамешенного или замешенногс(пиперазина, заключающийся в цик,лизации 2-(4-замешенных пиперазинилкарбо- 1D ниламино) -4 трифторметоксидифенилоксидов в присутствии циклизующего средства, например хлорокиси фосфора, с последующим выделением продуктов известным способом.

Предложен способ получения дибензоксазепинов, близких по строению известным дибензоксазепинам и обладающих улучшенными лекарственными свойствами.

Сущность получения соединечий общей формулы 1

508202 заключается в том, что соединение общей формулы 2 с

rpe Л и Q< имеют указанное значение,, я а У означает кислород или серу, подвергают циклизации и полученные сое-. динения формулы 1, где Р— водород, в соответствуюшем случае алкилируют, оксиалкилируют или алкоксиалкилируют, полученные соединения формулы 1, где 2< - оксиалкильная групйа, в соотве=ствуюшем спу чае ацетилируют, Полученное целевое соединение выделяют известными приемами в свободном виде или в аиде их кислотно-ад- @ дитивных солей. D

Циклиэацию соединений формулы 2 в соединения формулы 1 осушествляют в присуствии конденсируюшего средства, например пентахлорида, фосфора, оксихлорида @ фосфора, фосгена, полифосфорной кислоты, в течение 1-12 час до температуры 50150оС. При замыкании кольна при использовании тиоамидов вместо указанных конденсируюших средств можно также приме- щ нять соли ртути. Замыкание кольца у тио-, амидов может происходить и без конденсируюших средств при нагревании. Амиды кислоты подвергают замыканию кольца предпочтительно в присуствии оксихлорида 35 фосфора или пентахлорида фосфора„ а также каталитических количеств диметилформамида или диметиланилина нагреванием до температуры кипения реакционной смеси. При указанных реакционных условиях замыкание 49 кольца можно также проводить в присутсч вии надлежашего инертного растворителя, такого как диоксан, топуол или. ксилол.

Полученные соединения формулы 1, где

g — водород, можно ал ."илировать, окси- 45

1 алкилировать или алкоксиалкилировать.

Алкилированье соединений формулы 1, где и — водород, может происходить или взаимодействием с. реакционноспособными сложными эфирами соответствующих алка- 6О иолов или посредством так называемого восстановительного алкилирования, т.е. взаимодействием с соответствующими альдегидами в присутствии каталитически возбужденного водорода нли в присутствии вос- 55 становителя, например муравьиной кислоты. Для взаимодействия с реакдионноспособными сложными эфирами соответствующих алканолов соединения формулы 1, где водород, обычно растворяют в инертном ) 6О сф ,органическом растворителе, к полученному, раствору прибавляют связывающее кислоту средство, например карбонат калии, и реакционноспособнь е сложные эфиры соответствуюших апканолов и полученную таким образом реакционну1о смесь нагревают s течение 1-3 час до температуры между. комнатной температурой (примерно 25 С) и температурой кипении реакционной смеси. При этой реакции взаимодейств я в качестве реакционноспособных сложных эфиров можно применять сложные эфиры алканолов с органическими ипи -неорганическими кислотами, например толуолсуль- . фоновой или гапогенводородной кислотой. .Вместо связывающих кислоту средств мож:но применять избыток соединений формулы

1, где - водород. 8 качестве инерт-. ного органического растворителч при этом применяют, например, ацетон или изопропанол.

Восстановительное алкилирование.соединений формулы 1, где " - водород, можно проводить, ны ример, следующим o6-, разом: соединения формулы 1 растворяют в PO l ÿoé муравьичой кислоте, к полученному раствору прибаВляют соответствующий апьдегид и полученную реакционную смесь в течение 5-20 час нагревают до 50-:

150оС, предпочтительно до температуры кипения реакционной смеси.

Оксиалкилирование соединений формулы 1, где - водород, может происходить при применении указанного для алкилирования способа реакцией взаимодействия соединений формулы со слохлыми моноэфирами соот ветствуюших гликолей, Другой метод состоит в том, что соединения формулы 1 в инертном органическом растворителе, например толуоле, обрабатывают йадлежашими. алкиленоксидами, причем это взаимодейс-.вие проводят преимущественно в трубке для про.ведения реакции под давлением путем нагревания до температуры 86Ф120оС в течение 3-7 час.

Алкоксиалкилирование соединений форму лы 1, где Ng — водород, может происходить при применении описанного для алкилирования способа взаимодействием соединений формулы 1 с реакционноспособными сложными эфирами спиртов формулы HO-алкоксиалкил, Полученные по одному из указанных способов соединения формулы 1, где оксиалкилгруппа, можно ацетилировать нутем обработки реакционноспособными .производными уксусной кислоты,.например уксусным ангидридом, в основном органическом растворителе, например пиридине.

Полученные соединения формулы 1 мож-! но выделять известным методом, например

508292

;осаждением. из реакционных смесей, 06ра» зованием солей, испарением реакционных смесей. Очищать их можно также известным методом, например перекристаллизацией. ,Полученные соединения формулы 1 можно и переводить в их кислотноадднтивные соли

:.известным методом.

Получеинйе согласно изобретению сое динения формулы 1 представляют собой при комнатной температуре твердые, в соответ- О ствующем случае кристаллические основные соединения, которые можно переводить в . их кислотно-аддитивные соли взаимодействием..с надлежащими неорганическими или органическими кислотами. Для этого при- годны в качестве органических кислот, на- пример толуолсульфоновая, малоновая, ян тарная, яблочная, малеиновая, винная кис.лоты, а и качестве неорганических кислот галогецводородные кислоты, серная, азотная. фосфорная кислоты.

Соединения общей формулы 2,,.являющиеся исходными веществами для синеза со;единения формулы 1, получают известными

:способами.

Пример 1. 2-Трифторметилсуль:.фонил-1-(4-метил-1-пиперазинил) дибенз .fb, f) (1,4) оксазепин.

4, 11 г 2-амино-2(4"-метил-1-пипе1 разинилкарбонил)-4 -трифторметилсульфоилдифенилоксида нагревают до кипения с 25 мл окщхлорида фосфора и 1 мл И, Мдиметиланилина в течение 3 час с обрат..ным холодильником; после чего испаряют реакционную смесь в вакууме досуха, Ос.таток дополнительно сушат ксилолом и после этого его распределяют между бензолом и 2 н.соляной кислотой, Из солянокислых экстрактов основание освобождают концентрированным. раствором аммиака, затем

4О его. растворяют в хлсцэоформе. Вытяжки хлороформа промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют, Остаток растворяют в эфире и фильтруют через окись алюминия..Полученный о1 сле испарения растворителя остаток кристаллизуют из эфира/петролейного эфира,,причем получают 2-трифторметилсульфонил11-(4-метил-1-пиперазинил)-дибенз(ЬД (1, 4)оксазепин с т.пл. 120-121оС. ®

Употребляемый в этом примере как исходное соединение. 2-амино-2,-(4"-метил55 потока, Затем взбалтывают 2 н.соляной киснотой, вытяжки кислоты доводят до щелочного состояния при помощи коицентрнрованлого раствора едкого патра и взбалтывают хлороформом, Кристал.н1зацией понученног,> после испарения фазы хлороформа ос1;г. "..1 -пиперазинилкарбонил) -4 -трифторметилсульфонил-дифенилоксид получают следующим образом.

Натриевую соль 3-метил-4-окситпоани,зола нагревают с о -нитрохлорбензолом в диметилформамиде в течение 3 час с пере1. мешиванием до 140оС. После этого раз.бавляют водой и взбалтывают с хлорофорД мом. Остаток из хцороформа кристаллизуют из ацетона/эфира, причем получают 2нитро-2 -метил-4 -метилтио-дифеиилоксид.

В раствор этого соединения в хлороформе впускают при перемешивании и охлаждении

:,ледяной во ой в течение примерно l,÷àña 3 моля газообразного хлора, Реакционную смесь испаряют в вакууме и кристаллизуют остаток из ацетона/петролейного эфира, причем получают 2-нитро-2 -метил-4 трихлс рметилтио-дифенилоксид. Этот продукт растворяют в тетраметиленсульфоне, затем его нагревают при перемешивании вместе с 3,3 молями трифторида сурьмы в течение 2,5 час до 130-150оС. Реакцион ную смесь после этого разбавляют водой, подкисляют концентрированной соляной кислотой и взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают 2 н.соляной кислотой, 2 н, водным раствором гидроокиси натрия и водой. Эфирный остаток перекристаллизовыва ют из ацетона/петролейного эфира, причем ,получают 2-нитро-2 -метил-4 -трифторметилтно-дифенилоксид.

К раствору 1 моля 2-нитро-2 -метил4 -трифторметилтио-дифенилоксида в тетрахлорметане прибавляют при облучении и кипячении с обратным холодильником 1 моль брома по каплям. После отгонки раствори теля обрабатывают остаток пиридином и сы.;рую соль пиридиния окисляют перманганатом

1калия в водном растворе,при 0-15оС, при чем получают 2-нптро-2 -карбокси-4 -трифторметилтио-дифенилоксид.

Раствор полученного 2-нитро-2 -карбок,си-4 -трифторметилтио-дифенилоксида в ле дяной уксусной кислоте нагревают до кипения с 30%-ной перекисью водорода в тече,ние 4 час с обратным холодильником. Ре:акционную смесь после этого испаряют в

:вакууме и к ней прибавляют воду. Осажденный 2-нитро-2 -карбокси-4 -трифторметилсульфонил-дифенилоксид отсасывают на путче и кристаллизуют из эфира/петролейиого эфи-! t ра. Полученный 2-.нитро-2 -карбокси-4. трифторметилсульфонил-дифенилоксид раст воряют в хлороформе и путем нагревания в течение 2 час с тионилхлоридом переводят при температуре обратного потока в хлор:ангидрид кислоты. Полученный после выпа.ривания реакционной смеси в вакууме остаток растворяют в бензоле и нагревают вместе с 2 молями Й -метилпиперазина в течение 30 мин до температуры обратного

508202

7 из ацетона/эфира получают 2-нитро-2 -(4"метил-1 "-пиперазинилкарбонил)-4 -трифторметнлсульфонил-дифеннлоксид, После этого его растворяют в этаноле и гидрируют в прйсутствии 5%-ного палладированного угля водородом при комнатной температуре и нормальном давлении. Путем кристаллизации остатка иэ ацетона/петролейиого эфира получают 2-амино-2 -(4"-метил-1"-пиперазинилкарбонил) -4 -трифторацетплсульфонил-дифенилоксид. При использовании описанного в цредыдущем примере способа и соответствуюших исходных соединений можно получать следуюшие соединения:

2-трифторметилтио-l 1(4-,Р -гидроксиэтил-1-пиперазинил)-дибенэ (Ъ, j ) (1, 4) оксазепин, т.пл. 121 12 ЗоС;

2-трифто Рметилтио-1 1-(l пиперазинил)дибенз f}»гf) (1. 4)оксаэепин, т.пл. 105107оС

2-трифторметилтио-1 1- (4»метил-1-пи i пераэииил)-дибенз I и > j ) (1, 4) оксаэепин, т.пл. 121 122 С, т. л. малеата 173177оС; 2-трифторметилсульфонил-11 (1пипераэинил)-дибенэI Ь > $.» (1, 4)оксазепинмалеат, т,пл. 183-186оС;

2--трифторметилсульфоиил-11-(-4- Pгидроксиэтил-1-a@aepaasamn)ga6egaf b,jj (1, 4)оксазепин, т.пл. 121 123оС;

2-трифторметилсульфонил1 1 4 4- 3 -гидроксипропил-1-пипераэинил)-дибенз (Ь > ) ) (1 4)оксазепин, т.an, 150-151оС;

2=-трифторметилсульфонил-1 1 (4- Pгидроксипропил-1пипераэинил) -дибенз(Ь, Я (1, 4)оксазепин, т. л. 132-134оС;

2-трифторметилсульфонил 1 1-(4-этил-1пиперазинил)-дибенз f Ь > П (1, 4)-оксазенин, т.нл. 102-105оС;

2-трифторметилсульфонил-Х 1-(4- » метоксиэтнл-1-пиперазинил)-дибенз(Ь, ) (1, 4)оксазепин, т.пл. 80-83оС.

Пример 2. 2-Трифторметилсульнил-1 1-(4-этил-1 1-пиперазинил) -дибенз (1, 4)оксазепин.

5,2 г 2-трнфторметилсульфонил-1 1-(1пиперазинил)-дибенэ(Ь J) (1, 4)оксазепина растворяют в 50 мл ацетона, прибавляют 1 г безводного карбоната калия и

2 г этилйодида в 2 мл аде она и нагревают до кипения в течение 3 час с обратным холодильником. После этого испаряют реакционную смесь в вакууме. Остаток распределяют между 2 и. водным раствором гидроокиси натрия и эфиром и эфирные вы. тяжки промывают водой и исчерпываюше взбалтывают с2н,,соляной кислотой. Кислые вытяжки доводят до шелочной реакции концентрированным раствором едкого патра, затем их взбалтывают с хлороформом, Вытяжки хлороформа промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме досуха. Остаток кристаллиэуют из петролейного эфира, причем получают 2 трифторметилсульфонил-1 1-(4-атил-1-пи перазинил}-дибенз(Ь, j j (1, 4)оксазепиц с т.пл. 102-105оС, Пример .3. 2-Трифторметилсульфонил-1 1-(4-метил-l-пипераэинил } -дибенз (Ь, j3 (1, 4) оксаэепин. © 5 r 2-трифторметилсульфонил-11--(1пицеразинил)-дибенз (b, f 3 (l, 4) оксаэепина нагревают до легкого кипения с 15мл 90">-ной муравьиной кислоты и 10 мл 38 / ного формальдегида в течение 15 час с об-. ратным холодильником. Реакционную смесь после этого испаряют досуха, растворяют в воде, подшелачивают концентрированным раствооом едкого натра и взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу обесцвечивают актив« ным углем, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Остаток кристаллиэуют из эфира/петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил1 1-(4-метил-1-пипераэянил } дибенз (,Ь, ) f (1, 4) оксазепин с т,пл. 119-120оС.

Пример 4. 2-Трифторметилсульфонил-11-(4- К -гидроксипропйл-1-пиперазинил)-дибенэ (}» f ) (l, 4) оксазепин.

К 3,4 г трифторметилсульфонил-ll-(1пиаеразинил)-дибенз j > f ) ((11, 4) оксазепина прибавляют 4 г карбоната калия и

0,8 г 3-хлорпропанола в 80 мл ацетона и нагревают в течение 4 час с обратным холодильником до кипения. Реакционную смесь испаряют в вакууме досуха и к остатку прибавляют воду и концентрированный раствор едкого патра и исчерпываюше экстрагируют эфиром, Эфирные фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия, обесцвечивают активным углем и сгушают. После прибавления петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекрнсталлиэовывают из ацетона/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфо45 нил-1 1-(4- ) -гидроксипропил-1-пиперази-! нил)-дибенз (Ь,i j (1, 4} оксазепин с т,пл.

147-149 С;

Пример 5. 2-Трифторметилсульфо« нил-l 1-(4- Р -гидроксиэтил-l-пиперази9» нил)-дибенэ(Ь, f ) (1, 4) оксазепин, 8,23 г 2-трифторметилсульфонил-1 1-(1пипераэинил}-дибенз (b > ) (1, 4). оксазепина нагревают до 100оС с 0,9 г жидкого этиленоксида и 15 мл толуола в течение

И 5 час в трубке для проведения реакции.под давлением. После этого. вымывают находяшуюся в трубке смесь ацетоном, затем испаряют в вакууме досуха, Остаток растворяют в разбавленной уксусной кислоте, 60 обесцвечивают активным углем и фильтру508202

И ИР1

С A- СГ

Э»

9 ют. Фильтрат доводят до щелочной реакции

2 н. водным раствором гидроокиси натрия, затем его взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и испаряют досуха.

Кристаллизацией остатка из эфира/пет,ролейного эфира получают 2-трифторметилсульфонил-1 1-(4- Р -гидроксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз(b,I ) (1, 4) оксазепин

c z пл 120-122оС

Пример 6. 2-Трифторметилсульфонил-1 1-(4- Р -метоксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз (Ь f 3 (1, 4) оксазепин.

: 6 r 2-трифторметилсульфонил-11-(1пиперазинил)-дибенз1 ь J ) (1, 4)-окса1 зепина растворяют в 100 мл изопропанола и прибавляют 1,6 г безводного карбоната калия, после чего прибавляют по каплям при перемешивании и нагревании 3 г сложного эфира Р -метоксиэтил- н-толуолсульфоновой кислоты в 10 мл изопропа иола. После окончательного прибавления нагревают до кипения в течение 1 1/2 час с обратным холодильником, После этого испаряют реакционную смесь в вакууме.

Остаток распределяют между 2 н. водным раствором гидроокиси натрия и эфиром и эфирные вытяжки доводят до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра, затем их взбалтывают с эфиром, Промытые водой эфирные вытяжки сушат над сульфатом натрия, потом сгущают в вакууме. После прибавления нетролейного эфира получают кристаллы, которые от-. фильтровывают и перекристаллизовывают из эфира/петролейного эфира. Получают

2-трифторметилсульфонил-1 1-(4- »» -метоксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз(Ь > ) (1, 4) оксазепин с т,пл. 80-82оС.

Пример 7. 2-Трифторметилсульфонил-1 l-(4- Р-ацетоксиэтил-1-пиперази.нил)-дибенз (b j j (1, 4) оксазепин.

2 г 2-трифторметилсульфонил-1 1-(4 P оксиэтил-1-пиперазинил) -дибенз (Ь, j ) (1, 4) оксазепина растворяют в 20 мл абсолютного пиридина, к раствору прибавляют 5 мл ацетатгидрида и оставляют стоять в течение 24 час. После этого силь-. но испаряют реакционную смесь в вакууме и остаток отгоняют с абсолютным ксилолом. После прибавления воды доводят до щелочной реакции 2 н.водным раствором гидроокиси натрия и взбалтывают эфиром, Эфирную фазу промывают водой и водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Получают

2-трифторметилсульфонил-1 1-(4- I» -аиетоксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз (Ь, j ) (1, 4) оксазепин в виде вязкого желтого масла.

lO

Формула изобретения

Способ получения дибенз ) Ь, j ) (1, 4) оксазепинов обшей формулы 1 где А - сера или сульфонилгруппа; — водород, алкил с 1-3 атомами углерода, оксиалкил с 1-3 атомами угле20 рода, в котором оксигруппа может быть в соответствующем случае ацетилирована, или алкоксиалкил, имеющий не более 6 атомов углерода, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что со25 единение обшей формулы 2 где А и 11 имеют указанное значение, » а .у означает кислород или серу, подвергают циклизации и полученные соединения формулы 1, где — водород, в соответствующем случае алкилируют, оксиалкилируют или алкоксиалкилируют, полученные соединения формулы 1, где 21 оксиалкильная группа, в соответствующем случае ацетилируют и полученные целевые соединения выделяют известными приемац» ми в свободном виде или в виде их кислотно-аддитивных солей.

Приоритет по признакам:

06.08.69 - соединение формулы 2 подвергают циклизации;

1 1,06. 70 - соединение, где ) - водород, алкилируют, оксналкилируют, или алкоксиалкилируют нли соединение формулы 1, где к — оксиалкильная группа, ацетилнруют,