Способ получения 1,4-дигидро-пиридинов или их солей

 

Союз Советских

Социвлистимеских

Республик (11) 509221

k, 1 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23.07.74 (2})1926944/2050563/23-4 (23) Приоритет 31.05.73 (32) .10.06.72 (3 1 ) Р 2228363.2 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.03.?7. Бюллетень Ме12 (45) Дата опубликования описания (51) М, Кл С 07 0 211/80

Гооударотвеииый комитет

Воввта Миииотров СССР оо делам изооретений в открытий (53) УДп 547.823.07 (088.8) (72) Авторы

Иностранцы изобретения ФРидРих БоссеРт, ХОРст МейеР и ВУльф ФатеР (ФРГ) Иностранная фирма

"Байер АГ" (ФРГ) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1 4 -ДИГИДРОПИРИДИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

А- (СН- В }„В

СОВ, RI

К В

1

Изобретение относится к области получения . новых производных 1,4 - дигидропиридинов, которые могут найти применение в фармацевтической промыпшенности.

Известен способ получения 1,4 - дигидропиридииов общей формулы где Я - водород, илн алкил с 1-3 атомами углерода..

Я - алкил с 1-4 атомами углерода, (- водород, галоид, низший алкил, низшая алкокси-, нитро-, ацила мино-, алкиламино- или аминогруппа, взаимодействием бензальдегида, который может быть замешен остатком офира жирной кислоты с аммиаком.

Предлагают способ получения 1,4 - дигндропиридинов общей формулы

Нь

В где R - водород, нер.-.зветвленный или разветвленный, насьпценный или ненасьпценный алнфатический радикал;

l5 Rr И R4 - одинакОвы Или разли п1ы И Озна чают водород, неразветвленный или разветвленный алкильный рад1псал;

Яи и Яз ОдннакОВы или Различны и означают неразветвленный или разветвлениьпЬ углеводо2О родный радикал или неразветвленный или разветв. ленный или циклический алкокси- или алкеноксирадикал, который может быть замешен одной или двумя гидроксильными группами и/или в цепи прерван одним или двумя атомами кислорода; АI

25 кислород, сера или NH, В - радикал СООТГ где Я

509221 означает иеразвствленный или разветвленный ад ля! se кильный радикал или радикал N „„,, где R и R - водород или неразветвленная или разветвленная алкильная группа или и и R вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, которое может быль прервано еще одним гетероатомом, таким как О, S или группой NH или N - алкил; и - водород, гидроксил или алкил, Й - водород или один или два одинаковых или различных заместителя, взятого из группы алкил,, алкокаи, нитро, ациламино, алкиламино, амино, иитуил или галоген, n - 1-4, обладающих высокой биологической активностью.

По предлагаемому способу 1,4 - дигидроЙиридины <формулы I получают взаимодействием дигидропиридинов формулы

Вь 4 $ 1

В где й, й1, йз, Вз, и, Ва и А имеют указанные значения, с галоидпроизводнымн соединениями формулы

Hat-(СН" И ) В где Вт, п и В имеют указанные„значения, а На1 означает гагогеи, в среде инертного органического растворителя, в случае необходимости, в присут . ствии акцептор» кислоты, такого как, например, . алкоголят щелочного металла, карбонат щелочного или щелочноземельного металла или бикарбонат, у пиридин !)!ли триалкиламин.

Если Rl означает гидроксильную группу, то оста. ток а(г1.1 Rl)„можно ступенчато получать

w за cmt взаимодействия зпоксидов с аминами И. восстановления, а также аминокетонов. 40

В формуле 1! ) R предпочтительно означает водород или нераэветвленный или разветвленный алкильный или алкенильньп1 радикал с числом атомов углерода до 4, в частности до 3 атомов углерода.

Rl предпочтительно означает водород нли неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода от lдо 4,,в частности алкильный радикал с 1 ° 2 атомами углерода, à Язв иеразветвленный или разветвленный алкильный ра дикал с числом атомов углерода до 4, BecbmleHHbIA или ненасыщенный, неразветвленный или poserленный алкоксирадикал с числом атомов углерода до 8, который в цепи может быть прерван одной или двумя гидроксильными группами, предпочтительно одним атомом кислорода. 55

Rl u Q имеют указанные для радикалов R, и

R предпочтительные значения. и означает водород или один или два одииако. вых или различных заместителя, взятого иэ группь.: алкил &лкокси, HHlpo апиламино, нитрил, диал ео

4 киламино, амико или галоген (ф1ор, бром или хлор), причем алкильные или алкоксирадикаль содержат 1-5 атомов углерода.

А предпочтительно означает кислород, серу или

NH„

В качестве примеров для 1,4 - дигидропиридинов формулы I I можно назвать следующие соединения: диметиловый эфир 2,6 - диметил - 4 - (3t

-оксифенил) ° 1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты; ди - (P - метокси) - этиловый эфир

1,2,6 - триметил - 4 - (4 (2,3 - эпокси - прои - 1 -, 1 окси) фенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дикарбо-. новой кислоты; метилиэойропиловый эфир 1 °

«изопропил - 2,6 - диэтил - 4 -(3- нитро - 4г S

-бромфенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5 дикарбоновой кислоты, дифурфуриловый эфир 2 ° метил

6 - этил ° 4- (3 - амино - 6 - хлорфенил) - 1,4:

t )

-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоту, дипропаргиловый эфир 2,6 - диметил 4 - (2-нитро - 5 - оксифеннл) - 1,4- дигидропиридин - 3,5

- дикарбоновой кислоты; дибутиловый эфир 1,2 6-триметил - 4 - (4 - меркаптофенил) - 1,4I .дигидропирндин - 3,5 - дикарбоновой кислоты; диэтиловый эфир 2,6 - дипропил - 4 - t4 - (у-диэтиламнно - tI - оксо - н - прон - 1 - окси) фенил)-1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты; динзопропиловый эфир 2,6 - диметил - (3 - нитро6 - метоксифенил) - 1,4 - дигндропиридин ° 3,54 дикарбоновой кислоты, диметиловый эфир 2,6Ф

=диметнл - 4 - (3 - нитро - 4 - (1,2 - эпокси - проп - 1I

- окси)) - фенил - 1,4 - дигидропиридин - 3,5дикарбоновой кислоты.

В качестве разбавителя применяют воду и все инертные органические растворители. Предпочти тельно применяют спирты, например этанол, метанол, изопропанол, простые эфиры, например диоксан, диэтиловый эфир или ледяную уксусную кислоту, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил нли пиридин.

Температура реакции может колебаться в широком диапазоне. Обычно процесс проводят при температуре от 20 до 150 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя.

Реакции можно проводить как под нормальным, так и под повышенным давлением.

Обычно процесс проводят под нормальным давлениемм.

ll р и м е р 1. Диэтиловый эфир 2,6 - диметил-4- 13- (p- диэтиламиноэтиламино) - фенил) - 1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновои кислоты.

34 г диэтилового эфира 2,6 - диметил - 4 - (3 -вминофенил) ° 1,4 - дигидропиридин - 3.5 - дикарбоновой кислоты и 15 см $ - диэтиламино1гил хлорида нагревают до 180 C в гечеиие 5 мин, затем поглощают в горячей воде и после добявки льда и щелочи обрабатывают нрость1м эфиром. I! ðèì няя

Г эфирную соляную кислоту, получают сонь с t.íë.

140-142 С.

Выход@0, оТ теорегичел гио.

509221

Пример 2, Диэтиловьй эфир 2,6- диметил-4 - (3 - (P ° диэтиламиноэтиламино) - 6 - хлорфенил) - 1,4 - дипщропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты

30 r пиэтилового эфира 2,6 - диметил - 4 - (3-амино - 6 - хлорфенил) - 1,4- дигидропиридин - 3,5 о з

- дикзрбоновой кислоты (т.пл. 210 С) и 15 см )3-диэтиламиноэтилхлорида нагревают приб п зительно до 200 С в течение 15 мин, поглощают в горячей воде, добавляют лед и обрабатывают щелочью и простым эфиром. Обрабатывая эфирной соляной о кислотой, получают соль с т.пл, 169 — 171 С (розовые кристаллы) .

Выход 85% от теоретического.

Пример 3. Диэтиловьй эфир 2,6- диметил-4 - (4 - зтоксикарбонил - прон - 2 - оксифенил)-1 4- дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты

Р " з

В раствор 2,3 г натрия в 120 см спирта подают

34,5 r диэтилового эфира 2,6 - диметил - 4 ° (4 °

-оксифенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дикарбоиовой кислоты и из капельной воронки 21,5 r этилового эфира а - бромизомасляной кислоты, кипятят в течение ночи, подают в воду, поглощают простым эфиром и упаривают.

Получают белые кристаллы с т.пл. 215 С (бензол).

Выход 60% от теоретического.

Пример 4. Яиэтиловьй эфир 2,6 - диметил4 - (3 - метокси - 4- (P - диметиламинопропокси)фенил) - 1,4 ° дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты.

К 37,5.r диэтилового эфира 2,6 - диметил - 4-(3 - метокси - 4 - оксифенил) - 1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты т.пл. 172 С в

300смз этанола добавляют раствор 2,3 r натрия в

100 см этанола, нагревают до кипения, каплями аобавляют 15 г у - диметиламинопропилхлорида, осле чего смесь поддерживают кипящей еще в учение нескольких часов. Затем в горячем состоянии отсасывают, промывают спиртом и фильтрат упаривают под вакуумом. Из лигроина и петролейного эфира получают желтые кристаллы с т.пл.

62 С.

Выход 75% от теоретического.

Аналогично получают следующие соединения.

Диметиловьй эфир 2,6 - диметил - 4 - (3.нитро- 4 - (у- изопропиламино- Р- окси- прон- 1 окси) фенил) - 1,4 - дигидропиридин 3,5 дикарбоновой кислоты. 4

Метилпропиловый эфир 2,6 - диэтил - 4 - (3,5° диметокси - 4 - (у - трет - бутиламино - P - оксипроп - 1 - окси) - фенил) - 1,4 - дигидропиридин3,5 - дикарбоновой кислоты;

Дифурфуриловый эфир 1 - бутил - 2,6 - диметил - 4- .3 - нитро - 6 - (P - диэтиламиноэтил - 1° меркапто) - фенил) - 1,4 - дигипропирилин - 3,5дикарбоновой кислоты

Дипропаргиловьй эфир 1,2,6- приметил - 4- (2

- бром - 5 - (7 - проипиламино - буз - 1 - окси)6 фенил) - 1 4 - дигидропиридин - 3,5 - днкарбоновои кислоты.

26 - Диметил - 4 - (3 - метил - 4 - (crop

+бутоксикарбонилметокси) - феиил) - 3,5 - диацето5

° 1,4 - дигидропиридин.

Зтилметиловый эфир 1,2 - диметил - 6 - этил - 4

° (3 - хлор - 6- ()3- изопропиламино - а - окси - эт1 - окси) ° фенил) - 1,4 - дигидропиридин ° 3,5дикарбоновой кислоты.

1О

Дибутиловьй эфир 2,6 - диметил - 4 (3 -изопропокси - 4 - (7 - зтиламино - p - окси - проп1 - окси) - фенил) 1,4 - дигидропиридин 3,5дикарбоновой кислоты.

Формула изобретения

Способ получения 1,4 - дигидропиридинов об2п щей формулы

25 где 8 - водород, неразветвленный или раэветв. ленный, насыщенный или ненасьпценньй алифати35 ческий радикал или ненасыщенный алифатический

7 радикал;

8 и R — одинаковы или различны и означают

4 водород, неразветвленньй или разветвленный алкильныи радикал, 40 R u R - одинаковы или различны и означают з 3 неразветвленный или разветвленный углеводород ный радикал или неразветвленный или раэветвленньй или циклический алкокси- или алкеноксирадикал, который может быть замещен одной или

45 двумя гидроксильными группами и/или в цепи прерван одним или двумя атомами кислорода;

А - кислород, сера или NH; я

В- радикал COOR, где 8 означает неразветвленный или разветвлен5р ньм алкильньй радикал или радикал 8 реп ю где R u R — водород или неразветвленная или разветвленная алкилвная группа или 8 и 8 вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано еще одним гетероатомом, таким как О, $ или группой NH или Nалкил, R" - водород, пцц оксил или алкил;

R - водород или один или два одинаковых или различных заместителя, взятого иэ группы алкил, алкокси, нитро, ациламино, алкиламино, амико»

509221

Ha8 -(CH-R )д8

Составитель С. Дашкевич т иактор Т йииолйскаи Тахрая Н. АилрефФтк KoppeK p Q. Я Вдова

Эакаа! 129540

Тирам 57б Подписное

ЦНИИПИ Госуяарстисияогэ компета Совета Министров СССР ио валам изобретения ° открытия

l I 3035, Москва, %-35, Раушскаи наб„я. 4/5

° ияюаи ППП "Патеат", г. Умгород, уи. Проектная, 4

7 нитрил или галоген п-1-4, или их солей, о т л и ч аю шийся теь что дитвдропиридииы формултя Ц

5 где й, и,йт,й,,йа,йа и А имеют указанные значе. ния, подвергают взаимодействию с галоидпроизводиыми соединениями формулы Щ где R>, n и В имеют указанные значения, а Нв означает галоген, с последующим вьщелением целе вого продукта в свободном виде в виде соли известными приемами ..

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ н и с я тем, что реакцию проводят в среде инертного органического растворителя, в случае необходимости, в прнсутст.

0 иин акцептора кислоты, такого как, например, алкоголят щелочного металла, карбонат щелочного или щелочноземельного металла или бикарбонат, виридин или триалкила мин,