Способ получения гетероциклических спиросоединений или их солей

 

О П И-C A.H И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ 1ц 5I4568

Союз Советскик

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 12.07.74 (21) 1921901/

/2043837/04 (23) Приоритет 03.05.73 (32) 04.05.72 (31) 6613/72 (33) Швейцария

Опубликовано 15.05.76. Бюллетень № 18 (51) М. Кл. С 07Р 221/20

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.829.07 (088.8) Дата опубликования описания 10.12.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл Шаффнер, Алекс Мейзельс (Швейцария) Жан Клод Роже (США) и Клаус Д. Вейс (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СПИРОСОЕДИНЕНИЙ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ г о1к- N

11 ь (c)

CH

С 1

СН, г

С н

2Р

Изобретение относится к области получения новых гетероциклических спиросоединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции восстановления имидов дикарбоновых кислот с помощью комплексных гидридов металлов применительно к спиросоединениям дало возможность получить новые соеди- 1р нения общей формулы 1 в которой Ri означает алкильную группу максимум с 6 углеродными атомами, алкенилгруппу с 3 — 6 углеродными атомами, 2-пропи- 25 нилгруппу, фенил-(низший алкил)-группу, замещенную в соответствующем случае 1 — 3 атомами галогена, низшими алкил- или алкоксигруппами, или основной остаток формулы 1а где alk означает негеминально двухвалентный, насыщенный алифатический углеводородный остаток с 2 — 5 углеродными атомами;

К и Кз — имеют указанные для R значения, за исключением остатка формулы 1а, и каждый отдельно означает водород, или вместе могут означать также замещенный в соответствующем случае низшими алкилгруппами тетра-, пента- или гексаметиленостаток, этиленоксиэтиленостаток или замещенный в свою очередь в положении 2 тетраметилен-, пентаметплен-, 1,4-метанопентаметилен- или 1,4этанопентаметиленостатком тетра- или пентаметиленостаток, причем связанный с атомом азота атом углерода остатка R< или один из атомов углерода, связанных с атомом азота, по меньшей мере одного из остатков alk, R или Кз связан с двумя атомами водорода;

m=0 — 1; и,= l — 2.

В соединениях общей формулы 1 R> в качестве алкилгруппы или алкенилгруппы представляет собой, например метил-, пропил-, бу514568 ф).

?1 C

С 2

НС- ) -С

l (Й) „

Н" С

1 СН, C

Н

С 112

1 (СО)„ я

N- а1и- (С0) -у

3 тил, изобутил-, пентил-, изопентил-, неопентил- или гексилгруппу, и предпочтительно этилгруппу, в качестве алкенилгруппы, например аллил-, 2-метилаллил-, 2-бутенил-, 3-мстил-2-бутенил, 2-пентенил-, 2,3-диметил-2-бутенил- или 2-гексецилгруппу. Замещенные в соответствующем случае фенил- (низший алкил) -группы содержат в их низшей алкилгруппе предпочтительно 1 — 4 углеродных атомов и представляют собой, например фенэтил-, 2-фенилпропил-, 2-фенилбутил-, или 4-фенилбутилгруппу и, предпочтительно, бензил- или

З-фенилпропилгруппу, а также соответствующие, замещенные в фениловом остатке согласно определению группу, например о-, м- или а-фторбензильную группу, о-, м- или и-хлорбензилгруппу, 2,4-, 2,5-, 2,6- или 3,4-дихлорбензилгруппу, о-, л - или п-бромбензилгруппу, о-, л- или п-метиленбензилгруппу, п-этилбензил- или п-изопропилбензилгруппу, о-, л - или п - метоксибензилгруппу, n - этоксибензил-, п - пропоксибензил-, n - -изопропоксибензил-, п-бутоксибензил-, 2,4-диметоксибензил-, 3,4диметоксибензил- или 3,4,5-триметоксибензилгруппу, причем особенно важной является

3,4-дихлорбензилгруппа.

В формуле lа all<, в качестве негеминально двухвалентного насыщенного алифатического углеводородного остатка, представляет собой, например пропилеп-, тетраметилен-, 2-метилтриметилен-, 1- или З-метилтриметилен-, пентаметилен- или 2,2-диметилтриметиленгруппу и предпочтительно триметилен-, в частности этиленгруппу. Rz u Rz могут представлять собой, например указанные выше как примеры в которой т и а означают 0 или 1 и их сумма всегда равна 1; alk" означает двухвалентный насыщенный алифатический углеводородный остаток с числом углеродных атомов (2 — m ) и — (5 — m ) и Г, имеет указанное для К значение, уменьшенное íà п метиленовых групп, а при n =1, может означать низшую алкоксигруппу;

R3, т и п имеют указанные для формулы 1 значения, восстанавливают с помощью комплексного гидрида металла.

Восстановление соединений общих формул

II u III проводят, например, с помощью литийалюминийгидрида или диборана в эфирообразном растворителе, например диэтнловом эфире, тетрагидрофуране, дибутиловом эфире или диэтиленгликольдиэтиловом эфире, или их смесях при 20 — 100 С или при температуре кипения реакционной среды, Диборан

З0

4 для Ri группы, или например, также изойропил-, l-метилаллил, и-метилбензил- или п-метплфенэтилгруппы, и в частности они означают атомы водорода, метил- или бензилгруппы;

NR R3 может представлять собой, например

l-пирролидинил-, пиперидино-, 2-метилпиперидино-, 2,6-диметилпиперидино-, гексагидро-1Назепин-l-ил, 2-азаспиро(4,4)нон-2-ил-, 2-азаспиро(4,5)дец-2-ил-, 7-азаспиро(4,5)дец-7-ил-, 2-азаспиро(5,5) ундец-2-ил-, спиро(норборнан2,3 -пирролидин)-1 -ил-, спиро(норборнан-2,3 пиперидин) -1 -ил-, спиро (бицикло (2.2.2) октан2,3 -пирролидин)-1 -ил- или спиро(бицикло(2.

2.2) октан-2,3 -пирролидин)-1 -ил-группу, причем особенно важной является 2-азаспиро(5,5) ундец-2-ил-группа.

По предлагаемому способу соединения общей формулы 1 получают, если соединений общей формулы II ((, ),„

Н НС СИ, С l

Н:С

It

/ Ж1Ц„И Со И 7

СН, Н, С

Н в которой R< имеет указанное для Rt значение, уменьшенное на одну метиленовую группу, m и п имеют указанные значения, или соединение общей формулы 111 можно готовить и пропускать отдельно или получать из натрийборгидрида и бортрифтордиэфирата.

Полученные гетероциклические спиросоединения общей формулы 1 переводят обычным путем в их аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами. Например, к раствору соединения общей формулы 1 в органическом растворителе, например диэтиловом эфире, ацетоне, диоксане, метаноле или этаноле, прибавляют желаемую в качестве компонента соли кислоту или ее раствор и выделяют соль, выпадающую или выкристаллизовывающуюся сразу или после прибавления органической жидкости, например диэтилового эфира, к метанолу или ацетону.

Пример 1. 8,9 r (0,03362 моля) 1 - (2- (диметиламино) ацетил) спиро - (бицикло (2.2,2) ок514568

5 тан-2,3 -пиперидина) растворяют в 300 мл абсолютного эфира и раствор прибавляют по каплям и при перемешивании в течение 10 мин к смеси 2,6 r (0,0865 моля) литийалюминийгидрида в 100 мл абсолютного эфира. После прибавления кипятят смесь примерно в течение 14 ч в атмосфере азота с обратным холодильником. К охлажденной льдом смеси прибавляют по каплям последовательно 2,6 мл воды, 5,2 мл 2 н. раствора едкого натра и еще

5,2 мл воды. После перемешивания в течение 1 ч смесь отфильтровывают под вакуумом и остаток на фильтре хорошо промывают простым эфиром. Фильтрат сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме при 12 мм рт. ст. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного бензола, раствор снова упаривают. Для удаления остатков влаги этот процесс повторяют еще дважды и получают сырой 1 - (2- (диметиламино) этил) спиро (бицикло (2.2.2) октан2,3 -пиперидин). К нему прибавляют избыточный эфирный раствор хлористого водорода и получают 1 -(2- (диметиламино) - этил)спиро (бицикло (2.2.2.) октан-2,3 - пиперидин) дигидрохлорид с т. пл. 295 С (разложение).

Аналогичным образом получают: 1 - (2-пиперидиноэтил) спиро (бицикло (2.2.2) октан-2,3 -пиперидин) дигидрохлорид с т. пл.

280 С (из метанола — эфира), исходя из 9,4 r (0,0309 моля) 1 - (2-пиперидиноацетил) спиро (бицикло (2.2.2) октан-2.3 -пиперидина) и 2,4 г (0,0632 моля) литийалюминийгидрида;

1 - (2 — (1-пирролидинил) этпл) спиро (бицикло (2.2.2) -октан-2,3 -пиперидин) и его дигидрохлорид с т. пл. 300 — 305 С (из метанола— эфира), исходя из 6,8 r (0,0241 моля) 1 - f 2- (1пирролидинил) ацетил) спиро (бицикло (2.2.2) октан-2,3 -пиперидина) и 1,9 г (0,05 моля) литий алюминийгидрида;

1 - Г2 - (бензилметиламино) этил) спиро (бицикло (2.2.2) октан-2,3 -пиперидин) и его дигидрохлорид с т. пл. 275 — 280 С (из метанола— эфира), исходя из 12 г (0,0357 моля) 1 (2- (бензилметиламино) ацетил) спиро (бицикло (2.2.2) октан-2,3 -пиперидина) и 2,8 r (0,737 моля) литийалюминийгидрпда.

Необходимый в качестве исходного вещества 1 - (2 - (диметиламино) ацетил) спиро (бицикло (2.2.2) октан-2,3 -ппперидин) получают следующим образом. а) Смесь 150 г (1,88 моля) 1,3-циклогексадиена, 203 г (1,88 моля) 2-метиленглутарснцтрила и 1,9 г (0,02 моля) гидрохинона нагревают в автоклаве при перемешивании и при максимальном давлении 5 бар в течение 20 ч до 150 С. Получаемую после охлаждения темно-коричневую смолу промывают метиленхлоридом и упаривают растворитель. Остаток фракционируют в глубоком вакууме и получают смесь стереоизомеров 2-цпано-бицикло (2.2.2) окт-5-ен-2-пропионитрил, т. кип. 124—

127 С при 0 5 мм рт. ст. б) 128,7 г (0,69 моля) 2-цианобицикло (2.2.2) окт-5-ен-2-пропионитрила растворяют в

1,3 л очень чистого метанола, прибавляют 3 г

ЗО

6 палладинированного угля (5 / Pd) и гпдрируют при 15 — 25 при нормальном давлении до поглощения 90 / водорода от теоретического. После фильтрации катализатора упаривают растворитель и остаток фракционируют и получают 2-цианобпцикло(2.2.2) октан2-пропионитрил с т. кип. 114 †1 С при

0,01 мм рт. ст. в) 105,2 г (0,56 моля) 2-цнанобицикло(2.2.2) октан - 2 — пропионптрпла перемешивают с

1600 мл концентрированной соляной кислоты и смесь кипятят в течение 10 мин на предварительно нагретой масляной ванне, перемешивая, с обратным холодильником. Белый осадок, который осаждается еще до окончания кипячения, отфильтровывают после охлаждения смеси и остаток на фильтре промывают водой до нейтральной реакции. После высушивания в эксикаторе над полупятпокпсью фосфора сублимируют белые кристаллы при

170 С при 0,1 мм рт. ст. и получают спиро(бпцикло (2.2.2) октан-2,3 -ппперидпн) -2,6 -дион с т. пл. 183 — 184 С. г) 50 r (0,24 моля) спиро (бпцикло (2.2.2) октан — 2,3 -пиперидин) — 2,6 -диона прибавляют порциями при перемешиванпи в течение 15—

20 мин к смеси 14 г (0,37 моля) литпйалюминийгидрида в 3 л абсолютного простого эфира. Температура во время ее прибавления не должна превышать 25 С. Смесь кипятят в течение 32 ч, в атмосфере азота с обратным холодильником. После охлаждения последовательно прибавляют по каплям 14 мл воды, 28 мл 2 н. раствора едкого натра и еще 28 мл воды. После перемешиванпя в течение 1 ч смесь фильтруют под уменьшенным давлением и остаток хорошо промывают эфиром.

Фильтрат сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток фракцпонпруют в глубоком вакууме и получают спиро (бицпкло (2.2.2) окган-2,3 -ппперпдин) с т. кип. 95 — 130 С при

0,2 мм рт. ст. Из этого основания получают при помощи избыточного эфирного раствора хлороводорода спиро (бип,икло (2.2.2) октан-2,3 пиперидин)-гидрохлорид с т. пл. 207 †2,5 С (из ацетона — эфира). д) 20 г (0,244 молл) ацетата натрия и 18 r (0,10 моля) спиро (бицпкло (2.2.2) октан-2,3 пиперидина) растворяют в 100 мл воды и

300 мл ацетона. Получают двухфазную систему, к которой прибавляют по каплям при

0 — 5 С 10,2 мл (14,4 r, 0,13 моля) хлорацетилхлорида. После этого прибавляют к смеси при

0 — 5 С 700 мл воды. причем продукт реакции осаждается в виде хлопьев. Потом перемешивают еще в течение 1 ч и отфильтровывают реакционный продукт. После промывки и сушки в эксикаторе над полупятиокпсью фосфора получают 1 -хлорацетилспиро (бицикло (2.2.2) октан-2,3 -ппперпдпн) с т. пл. 63 С (с разложением). е) 8,8 r (0,034 моля) 1 -хлорацетил-спиро (бицикло(2.2.2) октан-2,3-пиперпдпна) растворяют в 60 мл 10 /ю-ного раствора диметиламина в бензоле и перемешивают примерно в те514568

7 чение 14 ч при комнатной температуре. Смесь промывают шесть раз водой и водные фазы экстрагируют отдельно по два раза, употребляя по 50 мл простого эфира. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме (-12 мм рт. ст.) ..

Получают сырой 1 -(2-(диметиламино) ацетил) спиро (бицпкло (2.2.2) октан - 2,3 - пиперидин) в виде бесцветного масла.

По способу е) получают следующие исходные вещества.

1 - (2 - пиперидиноацетил) спиро (бицикло (2.2.2) октан-2,3 -пиперидин! в виде прозрачного масла из 5,5 г (0,0216 моля) 1 -хлорацетилспипо (бипикло (2.2.2) октан-2,3 - пиперидина! и 2,9 г (0,034 моля) пиперидина;

1 - f 2- (1 - пир ролидинил) ацетил) спиро (бицикло (2.2.2) октан-2,3 -пиперидин! в виде бесцветного масла из 6,0 г (0.024 моля) 1 -хлорацетилспиро (бицикло (2.2.2) октан-2,3 -пиперидина! и 6,8 г (0,096 моля) пирролидина;

1 - (2 - (бензил метила мино) ацетил) спиро (бицикло (2.2.2) октан-2,3 -пиперидин) в виде бесцветного масла из 9,1 г (0,0357 молл) 1 -хлорацетилспиро (бицикло (2.2.2) октан -2,3 -пиперидина) и 12,1 г (0.10 моля) бензилметиламина.

П р и м е и 2. Аналогично примерч пол чают 1 - (2- (2 - азаспиро (5.5! ундец-2-ил) этил) спиро (бицикло (2.2.2) октан — 2,3-пиперидин) дигидрохлорид с т. пл.260 — 270 С (из метанол— эфира), исходя из 4,9 r (0,0132 моля) 1 - 2- (2азаспиро (5.5) ундец - 2-ил) апетил) спиро (бицикло(2.2.2) октан - 2.3 - пиперидина) и 0,5 г (0,0632 моля) литийал|оминийгидрида.

Исходное вещество получают аналогично ппимеру 1 е) в виде прозрачного масла из 5,9 г (0,023 моля) 1 - (хлорацетил) спиро Гбипикло (2.2.2) октан-2.3 -пипидина) и 3.5 г (0.023 моля) 2-азаспиро(5.5)-чндекана (R. С. Schreyer, J. Am. Chem. Soc. 74, 3194 (1952)) при прибавлении 5 мл триэтиламина в качестве дополнительно связывающего кислоту средства вместо избыточного диметиламина.

Пример 3. Аналогично примеру 1 получают 1 -(3-((IRS, 2RS, 4SR) спиро(нопборнан2.3 -пиперидин! -1 -ил) - пропил) спиро (бицикло (2.2.2) октан-2,3 -пипепидин1 и его дигидрохлорид-гидрат с т. пл. 290 — 292 C (из метанола— эфира), исходя из 7,1 г (0,0!79 моля) 1 -f3((I RS, 2RS. 4SR) спиро (норборнан-2,3 -пиперидин)-1 -ил) -пропионпл) спиро (бицикло (2.2.2) октан-2,3 -пиперидина) и 0,7 r (0,0179 моля) литийалюминийгидрида.

Исходное вещество получают следующим образом. а) 2,0 г (0,0112 моля) спиро(бицикло(2.2.2) октан-2,3 -пиперидина) прибавляют, охлаждая льдом и перемешивая, к суспензии 2,4 г ацетата натрия в 30 мл ацетона и 10 мл воды. и к полученной смеси, при температуре 0 — 5 С прибавляют по каплям 1,8 г (0,014 мо,чя)

3-хлорпроппонилхлорида. После этого к смеси ппибавляют при 0 — 5 С 70 мл воды, причем продукт реакции осаждается в жидком виде. Смесь экстрагируют трижды, применяя

8 по 50 мл метиленхлорида. Экстракты метиленхлорида промывают отдельно один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия и дважды водой; их сушат над сульфатом на5 трия, упаривают в вакууме (примерно 12 мм рт. ст.) и получают 1 -(3-хлорпропионил) спиро fбицикло(2.2.2) октан-2,3 -пиперидин). б) 4,8 г (0,0178 моля) 1 -(3-хлорпропионил) спиро(бицикло(2.2.2) октан -2,3 - пиперидина)

1О растворяют в 50 мл абсолютного бензола, пвибавляют 3,0 г (0,018 моля) f (I RS, 2RS, 4SR) спиро(норборнан - 2.3 - пиперидина) (см. пример от б) до е) и 3.5 r (00267 моля) диизопропилэтила мина и кипятят в течение

15 42 ч в атмосфере азота; при перемешивании, с обратным холодильником. Смесь упаривают в вакууме при 12 мм пт. ст. и остаток растворяют в 50 мл во.чы и 50 мл vëîðoôîðìà. После отделения экстракта хлороформа экстрагиру20 ют водную фазу еще ра3 50 мл хлороформа.

Экстракты хлороформа промывают отдельно дважды, употребляя по 50 мл воды, их сушат над сульфатом натрия и упаривают в вак тме (при 12 мм рт. ст.) . Получают сырой 1 -(325 ((! RS, 2RS, 4SR) спиро(норбопнан - 2.3 -пиперидин! - 1 - ил) - пропионил)спиро(бицикло (2.2.2) октан-2,3 -пиперидин) в виде бесцветного масла.

Применяемый (I RS, 2RS, 4SR) спиро(норборнап-2,3 -пиперидин) получают следующим образом. в) 426 г (4 моля) 2-метиленгл таронитрила.

264 г (4 моля) циклопентадиена, 4 г гидрохинона и 500 мл бензола нагревают в автоклаве, перемешивая при 160 С и максимальном давлении 3 бар, в течение 10 ч. Полученную после охлаждения смесь спаривают в вакууме при — 12 мм рт. ст., остаток экстрагируloT дважды, применяя по 1,5 л петролейного эфира, и

4О после этого дисти,члируют в глубоком вакууме.

Получают сырой ппод кт в виде бесцветного масла с т. кип. 115 — 128 С при 0,03 мм рт. ст., который растворяют в 300 мл этанола. При хранении этого раствора в холодильнике в те45 чение ночи кристаллизуется 2-эксо-циано-5нопборнан-2-эндопропионитрил с т. пл. 40—

42 С. г) 200 г (1,16 моля) 2-эксо-циано-5-норбопнан-2-эндопропионитрила гидрируют аналогично примеру 1 б), причем получают 2-эксоцианонопборнан-2-эндопропионитрил с т. кпп.

120 — 128 С при 0,1 мм рт. ст. д) 52,2 r (0,30 моля) 2-эксо-цианонорбор ан-2-эндопропионитрила кипятят аналогично примеру 1 в) с концентрированной соляной кислотой с обпатным холодильником, и получают (IRS, 2RS, 4SR) спиро(норбопнан-2.3 -пиперидин)-2 .6 -дион с т. пл. 154 †1 С. е) 63,6 г (0.32 моля) I RS. 2RS, 4SR) спипо

5О (норборнан-2,3 -пиперичин) -2,6 -диона восстанавливают аналогично примеру 1 г) при помощи лптпйалюминийгидрида в простом эфире и почучают (IRS. 2RS, 4$Я) спироГнорборнан-2,3 -пиперидин) с т. кип. 50 — 54 С при

0,01 мм рт. ст. При помощи эфирного раство514568

9 ра хлористого водорода это основание переводят при необходимости в (1RS, 2RS, 4SR) спиро (норборнан-2,3 - пиперидин) гидрохлорид с т. пл. 157 — 160 С (пз метанола — эфира).

Пример 4. Аналогично примеру 1 получают 1 - (3- (бензилметиламино) пропил) спиро (бицикло (2.2.2) октан-2,3 -пиперидин) и его дигидрохлоридгидрат с. т. кип. 246 — 248 С (из метанола — эфира), исходя из 13,2 г (0,0372 моля) 1 - (3- (бензилметиламино) пропионил) спиро (бицикло (2.2.2) октан - 2,3 - пиперидина) и

1,4 г (0,036 моля) литийалюминийгидрида. а) Аналогично примеру 3 б) получают исходное вещество 1 - (3- (бензилметиламино)— пропионил) спиро (бицикло (2.2.2) октан-2,3 -пиперидин) в виде прозрачного масла из 1,0 г (0,0372 моля) 1 - (3-хлорпропионил) спиро (бицикло (2.2.2) октан-2,3 -пиперидина) (см. пример 3 a) и 5,9 г (0,0488 моля) N-метилбензиламина.

Пример 5. Аналогично примеру 1 получают, исходя из 16,5 г (0,1 моля) (1RS, 2RS, 4ЯК)спиро(норборнан - 2,3 -пиперидина) (см. пример 3), следующие промежуточные и конечные продукты: с 9,1 г (0,11 моля) ацетилхлорида аналогично примеру 1 д) получают

1 -ацетил - (1RS, 2RS, 4SR) спиро(порборнан2,3 -пиперидин), который аналогично примеру

1 а) переводят 6 r (0,15 моля) гидрида литийалюминия в 1 -ацетил (IRS, 2RS, 4SR) спиро (норборнан-2,3 -пиперидин), т. пл. гидрохлорида 254 †2 С; с 10,0 r (0,11 моля) акроилхлорида аналогично примеру 1 д) получают

1 - акроил(1КЬ, 2SR, 4ЬК)спиро(норборнан2,3 -пиперидин), который аналогично примеру

1 а) переводят с помощью 6 г (0,15 моля) литийалюминийгидрида в 1 - аллил — (1RS, 2RS, 4SR)спиро(норборнан-2,3 -пиперидин), гидрохлорид которого плавится при 246 †2 С (из метанола †эфи); с 15,4 г (0,11 моля) бензоилхлорида аналогично примеру 1 д) получают

1 -бензоил- (1RS, 2RS, 4SR) спиро (норборнан2,3 -пиперидин), который аналогично примеру 1 а) переводят с помощью 6 г (0,15 моля) литийалюминийгидрида в 1 -бензоил (1RS, 2RS, 4SR) спиро (норборнан — 2,3 -пиперидин), гидрохлорид плавится при 201 — 204 С (из метанола — эфира); с 18,5 r(0,,11 моля) 3-фенилпропионилхлорида по примеру 1 д) получают

1 - (3-фенилпропионил) - (1RS, 2RS, 4SR) спиро (норборнан-2,3 -пиперидин), который аналогично примеру 1 а), переводят с помощью 6 г (О;15 моля) литийалюминийгидрида в 1 - (3фенилпропил) - (1RS, 2RS, 4SR) спиро (норборнан-2,3 -пиперидин), гидрохлорид плавится прп 227 — 228 С (из метанола — эфира); с 23,0 г (0,11 моля) 3,4-дихлорбензоилхлорида аналогично примеру l д) получают 1 -(3,4-дихлорбензоил) - (1RS, 2RS, 4SR) спиро(норборнан-

2,3 -пиперидин), который аналогично примеру

l а) переводят с помощью 6 г (0,15 моля) литийалюминийгидрида в 1 - (3,4-дихлорбензоил) - (1RS, 2RS, 4S R) спиро (нор борн ан- 2,3 -пиперидин), гидрохлорид плавится при 240—

245 С (из метанола — эфира).

Формула изобретения

Способ получения гетероциклических спиросоединений или их солей общей формулы 1

15 где R< означает алкилгруппу максимум с 6 углеродными атомами, алкенилгруппу с 3 — 6 углеродными атомами, 2-пропинилгруппу, фенил(низший алкил)-группу, замешенную в со20 ответствующем случае 1 — 3 атомами галогена, низшими алкил- или алкоксигруппами, или основной остаток формулы I a Н2

ala- Х.

25

60 где R"i означает остаток, соответствующий указанному в формуле 1 определению для R>, уменьшенный на одну метиленовую группу, а т и и имеют i казанные значения, или соединение общей формулы III где allc означает негеминально двухвалент30 ный, насыщенный алифатический углеводородный остаток с 2 — 5 углеродными атомами;

Rz и 14 имеют указанные для R> значения, за исключением остатка формулы 1а, и каждый в отдельности — водород, или вместе мо35 гут означать также замещенный в соответствующем случае низшими алкилгруппами тетра-, пента- или гексаметиленостаток, этиленоксиэтиленостаток или замещенный в свою очередь в положении 2 тетраметилен-, пентаме40 тилен-, 1,4-метанопентаметилен- или 1,4-этанопентаметиленостатком тетра- или пентаметиленостаток, причем связанный с атомом азота атом углерода остатка К1 или один из атомов углерода, связанных с атомом азота

45 по меньшей мере одного из остатков а1К, R2 или Rq, связан с двумя атомами водорода; т=0 — 1, и=l — 2 и их солей, отличаюшийся тем, что соединение общей формулы 11

514568

12 с 4

Н,6 m Cll н,с (СО)п Я г

N- а)ь - (С0) „-Я 11 г з

C г

Составитель С. Дашкевич

Техред Т. Курилко Корректор И. Позняковская

Редактор Л. Емельянова

Заказ 2266/4 Изд. № 1628 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по.делам изобретений и открытий

113035, Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2 где m и и означают О или 1 и их сумма всегда равна 1;

allc — двухвалентный насыщенный алифатический углеводородный остаток с (2 — m )- и (5 — m ) -углеродными атомами;

R""2 — уменьшенный на (СНг) „остаток, соответствующий указанному в формуле 1 определению для Кг или, если и =1 — может означать низшую алкоксигруппу;

Кз, т, и и имеют указанные в формуле 1 значения, восстана вливают комплексным гидри5 дом металла, с,последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известными приемами.