Способ получения 5-замещенных 5н-дибензо ( , )-азепинов

 

1 йАТЕю 1 . *ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 514829

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61)Дополнительное к авт. свид-ву(51) М. Кл. С 07D 223/20 (22) Заявлено 22.02.73(21) 1887236/23 4 с присоединением заявки М (23) Приоритет22. 02. 72(32) Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений н открытий (31) Ч/ РС07 с(/161046(33) ГДР (43) Опубликовано 25.05.76,Бюллетень № 19 (53) УДК 547.891.2 (088.8) (45) Дата опубликования описания09.09.76

Иностранцы

Хельмут Ренерт и Эрнст Карстенс (ГДР) (72) Авторы изобретения

Иностранное предпоиятие фЕБ Арцнайми(° ельверк Дрезден (ГДР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАМЕ1ЦЕННЫХ 5Н-ДИБЕНЗО (, т" )-АЗЕПИНОВ

Изобретение относится к новому способу получения 5 замешенных 5Н дибензо-(q,/ )азепинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известно, чтэ 5»карбамил 5Н дибензэ5

-(, g )-азепин и М алкилированные

5-карбамип-5Н-дибензэ-(p, t )-азепины могут быть получены следующим образом.

Соответствуюшие 5Н-дибензо-($, 8 )азепины, такие, как иминобензил или имп ностильбен, обрабатывают фосгеном для получения соэтветствуюших 5-хлоркарб онил»5Н-дибензо (h, y )-aaemzoa, которые затем обрабатывают аммиаком, или первичны (5 ми, или вторичными аминами, ипи же иминостипьбен обрабатывают алкилизоциана тами.

Проведение реакции взаимодействия

5Н дибензо-(b, f )-азепинов с алкил-, 20 арил- и циклоалкипизоцианатами не привело к желаемым результатам, так как второй атом азота в дибензо(, f )-азепинах не взаимодействовал с этими изоцианатами, так как не обладал реакционноспосэбностью, 25 свойственной первичным и вторичным аминам.

Цель изобретения — пэпучение 5-заме шенных 5Н-дибензэ--(,, 3 )-азепинов в чистом виде и с хэрэшими выходами.

Предлагается новый способ получения

5 замешенных 5Н-дибензэ-(Ь, P )-азепинэь обшей фэрмуль(У,,Фу" -

Y 1

Л

CO - NH-R где X предст впяет собой этипеновую ипи виниленоьую группу, У и У могут бь(гь одинаковыми или различными, представляют собой каждый атом водэрэда ипи гапоида; представляет собой атом водорода ипи алифатический ипи ароматический ацильный остаток, который может быть замешенным одним илн несколькими атомами галоида.

В качестве примера аципьного остатка можно упомянуть о фэрмипьнэм, ацетипьном, пропионильном, бутирильном, хлорацепильнэм, хлорпропиэнильном и бензэиль ном остатках.

Способ заключается в том, чтэ 5llдибензь-($, f )-азепины об пей формулы

y П

Н где Х, У и У имеют указанные значения, И» обрабатывают ацетилизоцианатом обшей формулы 0 = C — N — R III где имеет указанное значение, и целевой продукт либо выделяют в

15 свободном виде, либо соединение формулы

Х, где R „ - ацильный остаток, подвер гают гидролизу известными приемами.

Реакцию взаимодействия соединений формулы l? с соединениями формулы Ш у» протекает предпочтительно в среде органи ческого инертного раствори ели.

Реакция может быть выполнена при комнатной температуре, при бэлее низкой температуре или при нагревании. В связи со 5 еравнительно сильным выделением тепла целесообразно производить охлаждение реак-, ционной смеси, в особенности при работе с большими партиями. При температурах, пре=" о вышающих примерно 70 С, возникают реак 30 ции разложения, ведушие, в частности,: к образованию исходного продукта формулы П.

Гидролиз ацильного остатка R может быть проведен как в кислой, так и в щелоч ной среде. Гидролиз проводится в слабошелочной среде,. например в присутствии карбэнатов или бикарбонатов щелочных металлов и при низких температурах или при нагревании. Однако целесообразно, чтрбы температура гидролиза сушественно не 1О превышала 70 С. о

Выход является почти количественным и. полученные продукты обладают высокой степенью чистоты, в связи с чем пэследук щей очистки в большинстве случаев не тре 4э буется.

П р им ер 1. 19г (0,1 моля) иминостильбена помещают в 100 мл бензола и медленно при перемешивании и защите эт влаги прибавляют по каплям 8,5 r (0,1 @» моля) ацетилизоцианата. Реакция протекаетт спонтанно и является экзэтермическэй.

; Перемешивание продолжают вести еще в течение 4 час при комнатной температуре.

После охлаждения отфильтрэвывают с отсасыванием 5=ацетилкарбамил-5Н дибензэ:(5, f )-азепин, который промывают бензином. Выход составляет 26 г (свыше 93% от теории). Температура плавления 144146 С. бО

2 8 г (О 01 моля) 5»чцетилкарбамил-5Н-дибензо ($ / )-азепина нагревают в среде 50 мл 96% ного метанола с 0,8 г (0,015 моля) метилата натрия в течение

4 час с эбратным холодильником. Прибав ляют 200 мл воды и . эсадившийся 5-карбамил 5Н-дибензо-(p, p )-азепин отсасывают, промывают водой и сушат. Выход составляет 2,3 г (свыше 97% от теории).

Т. пл. 189 192 С.

2,8 г (0,01 моля) 5 ацетилкарбамил5Н-дибензо-(g, p )-азепина нагревают с

0,5 r (0,005 моля) карбаната натрия в

50 мл 90 / ного метанола в течение 4час с обратным холодильником, после чего прибавляют 100 мл воды. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой и сушат.

Выход 5-карбамил-5Н-дибензо-(, / )

-азепина составляет 2,2 г (свыше 93% от теории); т. пл. 190 192оС, 2,8 г (0,01 мойя) 5 ацетилкарбамил»

5Н-дибензэ(, ) азепина нагревают .с

0,7 r бикарбоната натрия в 50 мл 90 / ного метанола в течение 4 час с обратным холо» дильником. Выпавший осадок 5-карбамил

5Н-дибензо-($, j )-азепина отфильтровыВВЕоТ с этсасыванием и промывают водой.

Выход составляет 2,3 г свыше 97% от теории); т. пл. 188191 С.

2,8 г (0,01 моля) 5-ацетилкарбамил-5Н-дибензэ-(h, t ) азепина нагревают в среде 50 мл метанола с 1,0 мл концентрированного водного . аммиака в течение

4 час с обратным холодильником. Затем прибавляют 200 мл воды, выпавший ocago»E

5 карбамил 5Н-дибензо-(g, t )»азепина отфильтровывают с отсасыванием и промы

ВЕЕЕоТ водой. Выход составляет 2,2 г (свы ше 93% эт теории); 186-192 С.

2,8 г (0,01 моля) 5-ацетилкарбамил5Н-дибензо-(b, j )-азепина нагревают в среде 50 мл 90%-ного метанола с

1,0 мл ко щентрирэваннэй соляной кислоты в течение . 4 час с обратным холодильником. Затем прибавляют 100 мл воды и выпавший осадок 5-карбамил-5Н дибензо-(,./ )-азепина отфильтровывают с отсасыванием и промывают, Выход составляет

2,2 г (свыше 93% эт теории); т. пл, 180»

184 С, а после церекристаллизации из бутилацетата 192-194 С.

2,8 r (0,01 моля) 5-ацетилкарбамил5Н-дибензэ-(h, f ) - азепина в среде

50 мл 90 /<ного метанола подвергают . нагреванию при слабом кипении с обратным холодильником, вместе с 0,2 мл концентрированной серной кислоты в течение 4 час.

Затем прибавляют 150 мл воды, выпавший т. осадок 5-карбамил-5Н-дибензо (h, $ )-азепи на отфильтровывают с отс а сыва нием, промывают и сушат. Выход составляет

2,2 r (свыше 93% от теории); т. пл. 180188 С, а после перекристаллизации из о

5 бутилацетата 188-190 С. о

Пример 2. 12,7 г (0,15 моля) ацетилизоцианата вносят в 200 мл толуола и прибавляют 27,9 r (0,15 моля) иминвдибензила. После 4 -час перемешивания 10 при комнатной температуре образовавший ся 5-ацетнлкарб ам ил-10, 1 1-дигидро-дибе нзо (, f ) азепин отфильтровывают с от» сасыванием и осадок промывают: TDJIYD» лом и бензином. Выход составляет 38,2 г (свыше 91% от теории); т. mr. 177180оС, а после перекристаллизации 178182 оС„

2,8 г (0,1 моля) 5-ацетилкарбамил.-10, 1 1-дигидро-5Н-дибензэ-(, P )-азепп20 на в среде 100 мл 90%-ного метанола нагревают с 7 г (0,084 моля) бпкарбоната

; натрия, в течение 4 час прп перелтешпванпи и слабом кипении с сбратным холодильником, Затем прибавляют 2000 мл воды, выпавший 5-карбамил-10, 11 дигидро-5 -gr16ettзо (b, / )-азепин отфильтровывают с DTcB сыванием и промывают водой. Выход составляет 18 r (свыше 76% от теории); т. пл. 206-208 С.

Прим ер 3. 4г(002моля) иминостильбена обрабатывают в среде 50 мл бензола при помоши 2,4 г (0,04 моля) хлорацетилизоцианата и перемешпвание âeдут в течение 4 час при комнатной тем= пературе. Смесь упаривают досуха и остаТоК растворятот в 160 мл изэпрэпапэла.

Полученный 5-хлэрацетилкарбамил-5(-1

-дибензо-(b, j )-азепин отфильтрэвьтатот с отсасыванием и промывают бензином.

Выход составляет 5,2 г (свыше 83% эт теории); т. пл. 165 167 С. с

6,2 г (0,02 моля) 5-хлорацетилкарба мил-.5Н-дибензо-($, P ) -азепина нагревают с 1,68 г (0,02 моля) бикарбоната натрия в среде 100 мл 90%-ного метанола в те чение:. 4 час с обратнььм холодильником.

Затем; прибавляют 200 мл воды, выпавший 5»карбам ил-5Н-дпбензо-($, p ) -азепип д отфильтровывают с отсасыванием и промывают водой. Выход составляет 4,3 г (свыше 91% от теории); т. пл. 188

193 С.

11,5 г (0,06 моля) иминэдпбензила обрабатывают в среде 300 мл бензола при перемешивании 9,5 г (0,08 мэля) хлорацетилизоцианата. Смесь сама собой нагревается при выдержке дэ температуры, составляюшей примернэ 30-50 С. 60

Через 4 час бензол отгоняют, остаток растворяют при нагревчнпи в 130 мл изопропанола;; выпавший после охлаждения

5-хлор ацетил-ка рб а м ил-1 О, 1 1-ди гидр о-5Н-дибензо-(b, rt )-азепин эгфильтровывают с от сасыва нпем и промывают изодрэпанолом. Выход составляет 16,5 r (свыше 91,2% от теории); т. пл. 178181 С.

6,3 г (0,02 моля) 5»хлэрацетилкарбамил 10,11-дигидрэ-5Н-дибензо-(b,/ )»

-азепин нагревают с 14 r (0,0168 моля) бикарбоната натрия в среде 100 мл

96%-ного этанола в течение 4 час при температуре кипения с обратным холодиль» ником. Затем прибавляют 200 мл воды и выпавший 5»карбамил-10,1 1«дигидро° -5Ц.--дттбсн=-;,, (тт, т ) аЗСс1iit! ЭТ11171ЛЬТрЭВЫи.-1...от с этоас1 .. :и::.е и. Выход составляет

4,5 г (свет.i;e 9, ",:: эт теэ1 . и); т. пл, t-j -, и -,, с: 11, >, 51>.!,> г (0,35 лтэля)

;...-з-,;и,-,,-,-;,;,, —,— а и1эс., 200 мл тэлуола

;,,т-чют:18 8 r (0„;-:., IDIIEI) илтиностпльбеп -, Реатсц11>1 протек: —. =т с спонтанным эбесць .:;;: Шт= .; Ie,,; o-D;;-.iнж; .1э1 э плптнэ сти:ттсьбеп-, Пас." ?;2 iтас ир . Го «аиття реакции вы и а и и и -, -;1 5> т >:;. и з; и т;1; -а р б . i i, т 5 Н . дпб с пз о .- (1> " ) -а.-;.: т п1 -;, „.,". зь",, о-, с. >тс,тсы ванисти 1! npo. ":-:-- "..ñ--:.::.. è:.. л-. Выход состав ляе еГ 8 l i ((. L-. 1". :о е Г т BDpl1111; т. Пл.

130-133эС.

3- 1 г 1 0 т 1 л: эсти> 5-..лен —: эттлтсаРбал111т1.--5Н-дпбопоэ=(!, -а>то".!It!o в среде

1000 л .ë 90 .:,-!!Dro л —.Та1 эп 1тагпевспот

Ilp1I слао эл1 -,-1:пе .:!lll с эб та Гньтм хэлэдп,т т,пичэл1 I — e i- 11 c - . I:. ; а 7 l (0 084

М:Ля1 ОИ1Санбоti" Tа Натрпя, 11оо:e ЭХтта>11дЕi

П11ст К С .:Е:.:! i:. ЧО:l.::: iт от > 0 1 1 Л1 11 D тн т

Выттавтп „" !>! . Ill >сидо;; 5-. ", -".1лмпл- 511

-дпбе11зэ"-(,, 5 ) --азеь !., эт.. :11>-тр->III.ID-"ttîò

C DÒCitCI«! i: tII1e. .: 11 ill> Ae tll . te r EID,:toii. В >ID составляег 22 г (свыше 93". от теоршт); т. ETTI 1 88-1 «2 С.

1i р и м е р 6. 29,4 сг (0.2 мэ>тя) бепзэпл11зэпттаи.та:з среде 140 мл тэлуола перемешпватот и в с. Iecl впэсяг 23,4 r (0,12 Лто>тя) i ... Itt:iiдт.бОНЗ1па Прн ПЕрЕМЕ»шпваптп. Doc;Ie 2;-;с реакции выпавппьй

5@etIao"„л-ь= оо ".,:..;.;...--..— —О, 1 1-дпгпдрэ-5Н-дпбонзэ-(5, i D; еп>тн эттит льтр эиыиатот

I с этсаст=твапттслт ll прэмывапот бепзипэлт.

Выход состав>нет 38,2 г (свыше 93% DT э теории; т, пл, 125--128 С,.

3,42 г (0.01 моля) 5-бонз:илкарбампл-10, 11-дттгидрэ-511-,äèáeнзэ:-(I;, )-азеппна в среде 50, л 90i"!;.— 11oro;,Ii . апэла на гревают с 0,7 r (0,084 л:э>тя) бикарбэната натрия в течение 4 час cD сл бьи; ки>

15482g

Составитель

С.,цашкевич

Редактор Н Джарагетти ТехРед гл gzp gz КорректоР арандашэва Л. Брахнина

Изд. № 7 ) Заказ б172

Тираж 575 Подннсное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 113035, Раушская наб., 4

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4

7 пением с обратным холодильником. Нэсле этого реакционную смесь обрабатывают

200 мл воды. Выпавший белый осадок

5-карбамил-10,11-дигидро-5Н дибензо-(h, P ) азепина отфильтровывают с отса 5 сываыием и промывают водой. Выход составляет 2,0 г (свыше 84% от теории); т. пл. 206208 С. фэрмула изобретения 10

Способ получения 5 замешенных 5Н-дибензо»(h, $ )«азепинов общей формулы у 1 Y I 15!

CP — NQ — R, где Х представляет собой этиленовую или виниленэвую группу;

B и У мэгут быть одинаковыми или различными, представляют собой каждый атом водорода или галоида;

- атом водорэда или алифатический или ароматический ацильньN остаток, который может быть замешенным эдним или несколькими атэмами галоида, 8 тличэющийся тем,чтэ

5Н дибензэ-($, t )-азепин эбщей формулы где Х, У и У имеют указанные значения, обрабатывают ацетилизэцианатом общей формулы где R имеет указанное значение, подученный целевой продукт либо выделяют известными приемами, либо соединение формулы I, где P - ацильная группа, подвергают гидролизу в кислой или щелочной среде при 0»100 С.

2, Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс обработки ацетилизоцианатэм ведут в среде инертного органического растворителя, например бенз ола.

3. Способ по п. 1, > т л и ч а юш и и с я тем, что гидролиз ведут в сла бощелочной среде при 0-70 С,

Способ получения 5-замещенных 5н-дибензо ( , )-азепинов Способ получения 5-замещенных 5н-дибензо ( , )-азепинов Способ получения 5-замещенных 5н-дибензо ( , )-азепинов Способ получения 5-замещенных 5н-дибензо ( , )-азепинов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области химии, химико-фамацевтической промышленности и медицины и касается соединений формулы (1), которые могут быть полезны в качестве антипсихотических средств

Группа изобретений относится к медицине, а именно к фармакологии, психиатрии, и может быть использовано для изготовления лекарственных средств для лечения терапевтически резистентных форм шизофрении. Для этого предложено использовать соединения 11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[b,е][1,4]-диазепин, 11-(пиперазин-1-ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[b,е][1,4]-диазепин, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты. Также предложена фармацевтическая композиция. Группа изобретений позволяет создать эффективное лекарственное средство, применение которого при лечении терапевтически резистентных форм шизофрении позволяет устранить как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении, а также когнитивные нарушения, и применение которого не вызывает серьезных побочных эффектов у пациентов, ограничивающих его применение, в том числе, таких как седация, тахикардия, ортостатизм, агранулоцитоз и сиалорея. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 5 ил., 1 табл., 7 пр.
Наверх