Способ получения 3-замещенных алкениленаминов или их солей, или их алканоилпроизводных, или их арилтиокарбамоилпроизводных

 

С А Н И Е (1««

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Со«оа Советских

Социалистических

Республик (61) Допопнигепьный к патенту— (22) ЗаявлЕно 06.02,74 (21) 1853807/1992759/23-4 (51) М. Кл С 07 О 295/02

С 07 0207/04

С 07 0 223/02 (23) Приоритет 29.11,72 (32) 30.11,71

07.07.72 (31) 203479, 269901 (33) США

Государственный комитет

Соввтв Министров СССР оо делам изобретений и открытий (43) 0««убликовано 25.05.76. Бюллетень №19 (45) Дата опубликования описания 24,07.77 (53) УДК 547.822,! .07:

: 5 47.743.1.07:

: 547.891.2.07

088.8 « (72) Автор изобретения

И нос«ранец

Харрис Ьзрг Ренфроу (Clll А) Иностранная фирма

"Цнба- Гей«т«АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЗАМЕЩЕННЫХ АЛКЕНИЛЕНАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ АЛКАНОИЛПРОИЗВОДНЫХ, ИЛИ ИХ АРИЛТИОКАРБАМОИЛПРОИЗВОДНЫХ

А — Z -с -CÈН?„

Я -С вЂ” ЧН

А«"-СО-С- С Н ,И 2и

R-С вЂ” кН

Изобретение относится к способу получения новых соединений — 3 - замешенных алкениленаминов, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции гидролиза «м««носоединений до кетонов применительно к иминопроизводным алкениленаминов позволило получить новые 3 - замешенные алкениленамины, а также их соли, или их алканоилпроизвод««ь«е, или их арилтиокарбамоилпроизводные, обладающие высокой биологической ак тив ность ю.

Предлагается способ получения 3-замешенных алкениленаминов обшей форлтуль« где Ar — моноциклический ароматическим радикал нли гетероциклический радикал ароматического характера, алкиленовая группа отделяет атом углерода ol атома азота ««осредством 2-4 атомов у«лерода; п равно от 2 до 7;

R — водород или низший алкил, или их солей, или их алканоилпроизводных, или их арилтиокарбамоилпроизводных заключается в том, что соединение общей формулы где Ar, n u R имеют указанные значения, 10 Z — иминометилен, или его соль подвергают г««тпэолизу, предпочтительно минеральной кислотой, напрнмер соляной кислотой, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или

15 в виде алкана««лпро««звод««ого, или в виде арилтиокарбамоилпроизводного известными приемами.

Полученные соединения можно подвергать взаимодействию с реакционноспособными функциональныл«и производными соответствующих

2р спиртов или кисло«, на««р««мер, с нмзкоалкильными галогенидами, сульфатами или сульфонатами или с реакционноспособнылш производными кислот, например с их гелогенангидридами или ангидридами, как метил-, эт««л-, н- или изопропилбромид-, -йодид

>5 или n - толуо««супьфо««ат, ацетил-, пропионил-, 51545 б зтоксикарбонил-, карбамоил-, фенилацетил- или б.нзои,! поряд и:ш -бромид, агпидрид уксусной илп;:.ро:шоповой кислоты с образованием произБО» из1х.

Згп реакции проводят известными способами в присутствии или отсутствии разбавителей, предпс 1тителыго в присутствии разбавителей,. являюшпхл нперт: чми в отношении реагентов и растворяющих;iх, катализаторов, средств KO:ùåíñàöèè или друг ..i с едств и/или в инертной атмосфере, при охлаждепии,комнатной или повышенных темперагурах, при нормальном или повышенном давлении. Срепства конденсации применяют в особенпасти в реакциях с реакционноспособными сложпымп эфирами илп производными кислот для удаления образовавшихся кислот, Подобными сред- ствами конденсации являются основные реагенты, например карбонаты или алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов, или органические основания азота, предпочтительно алифатические или ароматические третичные амины, например тринизкоалкильпые амины или пиридины, например триэтиламин, пиридин или коллидин.

Полученное свободное основание может образовать соли с органическими или неорганическими кислотами. Для получения кислотноадцитивных солей применяют, в частности кислоты, дающие терапевтически пригодные соли. Подобными кислотами являются, например, такие неорганические кислоты, как галогенводородные кислоты, например хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная или хлорная кислота; такие органические кислоты, как карбоновые кислоты или сульфокислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая или пировиноградная кислота; фенилукс г я, бензойная, п-аминобензойная, ангра .. оная, п-оксибензойная, салициловая или fl-ам. яоч..щиловая кислота, эмбоновая кислота, ш1катиновая кислота, метансульфоновая, этанс; льфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая кислота; галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая,наф талинсульфоновая кислоты или сульфаниловая,или циклогексилсульфаминовая кислота, метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Пример 1. Раствор 10,8 г нитрила 1,4, 5,6тетрагидроникотиновой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота прибавляют к смеси

100 мл 2,2 н. фениллития в бензоле/диэтиловом эфире (7:3) и 50 мл диэтилового эфира с перемешиванием при -78 . Смесь (содержащую литиевую соль соответствуюшего гмина) перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре, потом ее охлаждают льдом, рН доводят до 1 при помощи 10%-ной соляной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.

Реакционную смесь разбавляют потом водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат, упаривают и остаток перекристаллизовывают иэ этилацетата. Получают 3 -бензоил-1,4,5,6- тетрагидропирилин, который плавится при 140- }43 .

Пример 2. Следуюпше соединения получают

5 согласно описанным в примере 1 методам, исходя иэ эквивалентных количеств соответствующих исходных продуктов:

3 - (2,3 - диметилбензоил) - 1,4, 5,6 - тетрагидропиридин, т.пл.176,5 - 178,5 после перекристл лизации из ацетона;

3 - (3,4 - диметилбензоил) - 1)4, 5,6- тетрагидропиридин, тпл.168 - 169 (из ацетона);

3 ° (3 - зтилбензоил) - 1.,4, 5,6 - тетрагидропиридин, т.пл,108 - 110 (из ацетона);

3 - (2 - оксибензоил) - 1,4, 5,6 - тетрагидропиридин, тлл.150 - 152 (из дизтилового эфира);

3 - (2- метоксибензоил) - 1,4, 5,6- тетрагидропиридин, т.пл.175 - 178 (из ацетона);

3 - (3,4 - диметоксибенэоил) - 1,4, 5,6

-тетрагидропиридин, т,пл.156 - 158 (из ацетона);

3 - (3 - фторбензоил) - 1,4, 5,6 - тетрагидропиридин, тлл.129-131 (из ацетона);

3 - (4 - фторбензоил) - 1,4, 5,6 - тетрагидропиридин, т,пл. 156 - 158 (из ацетона);

3 --(3 - хлорбензоил) - 1,4, 5,6 ° тетрагидропиридин, т.пл.129,5 - 131,5 (из ацетона);

3 - (2,6 - дихлорбеизоил) - 1,4, 5,6 - тетрагидропиридин, т. пл.232 - 234 (из ацетона);

3 - (4 - трифторметилбензоил) - 1,4, 5,6-тетрагидропиридин, т,пл.184 - 186 (из ацетона);

3 - (3,5 - ди-трифторметилбензоил) ° 1,4, 5,6-тетрагидропиридин, т.пл.150 - 152 (из диэтилового эфира);

3-(4 - диметиламино - бензоил) - 1,4, 5,6-тетрагидропиридин, т.пл.201 - 203 (из ацетона); 3 - (3 - хлор - 4 - метилбензоил) - 1,4, 5,6-тетрагидропиридин, т.пл.157 - 159 (из ацетона);

3 - (2 - хлор - 5 - трифторметилбензоил) - 1,4, 5,6 — тетрагидропиридин, т.пл.172 -. 174 (из ацето40 на)

1 - фенилкарбамоил - 3 - бензоил - 1,4, 5,6-тетрагидропиридин, т,пл 164 - 166 (из уксусного эфира);

1 - фенилтиокарбамоил - 3 - бензоил - 1,4, 5,645 -тетрагидропиридин, т.пл.163,5 - 165,5 (из ацетона);

3 - бензоил - 1,4,5,6 - тетрагидропиридин, т.пл,140 - 142,5 (из ацетона);

3 - (4 - хлорбензоил) - 1,4 5,6 - тетрагидропиридин, т.пл.172 - 174 (из ацетона);

3 - (4 - метилбензоил) - 1,4, 5,6 - тетрагидропиридин, т.пл.138 - 141 (из ацетона);

3 - (2 - метилбензоил) - 1,4, 5,6 - тетрагидропиридин, т.пл.155 - 157

55 3 - (3 - метилбензоил - 1,4,5,6 - тетрагидропиридин, т.пл.141 - 143;

cB - (2,5 - диметилбензоил) - 1,4,5,6- тетрагидропиридин, т,пл.192 - 194 ;

3 - (3 - трифторметилбензоил) - 1,4,5,6.6о +тетрагидропиридин, т.пл.130 - 132;

5 l S4 S6

Формула изобретения

At -СО-С -СиНги

R -С-Кн

Аи-2 -С вЂ” Синги и !

R-С-КН

Составитель С. Дашкевич

ТехРед И. Дндредчук

Редактор Н. Джара етти

Корректор И. Гоксич

Заказ 920/67 Тираж 576 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров ССf Р по д<пам изобретения и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Фия ял ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 - (4 - метоксибензоип) - 1.4,5,6- тетрагидропиридин, т.пп. 1 35 - 137 ; .3- (2 - хлорбензоип) - 1,4,5,6- тетрагидропиридин, т.пп.186 - l 88 ;

3 - (4 - бромбенэоип) - 1,4,5,6 - тетрагидропи- 5 ридин, т.пп.181 - 185 (из уксусного эфира и ацетона);

3 - никотиноип - 1,4,5,6 - тетрагидрониридин, тлп.141 - 143 (из ацетона);

2 - метил - 3 - бензоип - 1,4,5,6 - тетрагидропиридин, т.лл.135 - 138 (из ацетона);

2-метил-3-бензоип-4,5 - дигидропиррол и 2- метил-3 ° бензоил - 4,5,6,7 - тетрагидроазепин, которые дают в масс-спектре цравипьный молекулярный ион;

3 - бензоил - 5 - метил - 1,4,5,6 ° тетрагидропиридин, т.пл,128 - 129 (из уксусного эфира) .

g р и м е р 4. Смесь из 9,4 г 3 - бензоил - 1,4,5,6тетрагидропиридина, 6,2 r ангидрида уксусной кислоты и 20мл пиридина в течение трех дней перемешивают при комнатной температуре, Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в бензоле, смесь вновь упаривают и остаток обрабатывают 25 мл диэтипо.вого эфира. Смесь фильтруют и перекристалпизовывают из диэтилового эфира. Получают 1 - ацетил- 25

- 3 бензоил - 1,4,5,6 - тетрммдропиридин с т.пл.8889,5 .

Пример 5. К смеси из 9,4 r 3 ° бензоил-1,4,5,6 - тетрагидропиридина, 50 мл бензола и 6,07 г триэтиламина по каплям добавляют раствор из 5,4 г 30 этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мп бенэола, причем перемешивают при 10-15 . Реакционную смесь в течение ночи перемешивают при комнатной темпер ат уре, добав ляют 1 г триэтиламина .и 1 гэтилового эфира хлормуравьиной кислоты ив течение ночи кипятят с обратным холодильником. Смесь охлаждают, добавляют 50 мл воды и экстрагируют

100 мл уксусного эфира. Экстракт два раза промывают 50 мл 1 н. соляной кислоты и насьпценным водным раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют и 4О упаривают. Остаток перегоняют и улавливают кипящую при 151-154 /0,1 мм рт.ст. фракцию Получают

1 - этоксикарбонил ° 3 - бензоил - 1,4,5,6

-тетрагидропиридин.

Пример 6. 1 r 3 - бенэоил - 1,4,5,6 - 45

-тетрагидропиридина растворяют в минимальном количестве диэтилового эфира/уксусного эфира и подкисляют раствор насыщенным эфирным раствором хлористоводородной кислоты. Полученный осадок отфильтровывают и сушат. Получают 3 - 50

-бензоип - 1,4,5,6 - тетрагидропирипин гидрохпорид с т.лл.165-167 (разложение) .

Пример 7. К расэвору из 20мг 3

-никотиноип - 1,4,5,6 - теграгидропиридина в 0,5 мп безводного этанопа добавляют 2 мп насыщеиногn эфирного раствора хпористоводородной кислоты.

Полученный после трения внутренней стенки сосуда осадок отфипьтровывают и сушат. Получают 3-никотиноип - 1,4,5,6 - тетрагидропиридин дигидрохлориц с т.пп.205-207 (разложение).

1. Способ получения 3-зал1егценных апкенипенаминов обгцей формулы где Аг — моноцикпический ароматический ипи гетероцикпический радикал ароматического характера, алкипеновая группа отделяет атом углерода, от атома азота посредством 2-4 атомов углерода, и равно от 2 до 7;

R - водород ипи низший алкип, или их солей, или их апканоилпроизводных, или их ариптиокарбамоиппроизводных, о т л ич а юшийся тем, что соединение общей формулы где Ar,n u R имеют указанные значения, 2- иминометипен, или его соль, подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, ипи апканоиппроизводного, или арилтиокарбамоиппроизводного.

2. Способ по и, 1, о т и и ч а ю шийся тем, что гидролиз осуществляют минеральной кислотой, например соляной кислотой.

Приоритет по признакам:

30.11.71

Аг — моноцикличе ский ароматический или гетероциклический радикал ароматического характера, алкиленовая группа отделяет атом углерода от атома азота посредством 2-4 атомов углерода;

n - равно от 2 до 7;

R — водород или 1в1зший алкил, соли,алканоилпроизводные;

07.07.72 — арилтиокарбамоилпроизводные.