Способ получения производных 3,4-дигидро-2н-пиран-2,4-диона
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советскщ Яациалистически1т» Республик. (61) Дополнительный к патенту (51) М Кл 2 С 07D 309/22// А 61К 31/35 (22) Заявлено 19.10.73 (21) 1969552/23-4 (23) Приоритет (32) 20.10.72; 25.12.72 (31) 104962/72; (33) Япония 2526/72 Опубликовано 15.06.76, Бюллетень № 22 Государственный комитет Совета Министров СССР ко делам изооретений и открытий (53) УДК 547.812.5 (088.8) Дата опубликования описания 17.12.7 6 (72) Авторы изобретения Иностранцы Микио Саваки, Исао Иватаки, Хисао Исикава, Есихико Хироко, Созо Ямада, Ясуси Ясуда и Мицуо Асада (Япония) Иностранная фирма «Ниппон Сода Компани Лимитед» (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,4-ДИГИДРО-2Н-П ИРАН-2,4-ДИОНА 0 NH- p-jt 2 ® он X н, р ) 15 Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-диона формулы где Х вЂ” атом водорода или галогена, R> — алкил с 6 или меньше углеродными атомами, R2 — алкил с 1 — 20 углеродными атомами, или галоидалкил с 6 или меньше углеродными атомами, или фенил, Heçàìåùåííûé или замещенный атомом галогена или нитрогруппой, бензил, или феноксиметильная группа, или 2-фенилвинильная группа, Ra — атом водорода или алкил с 1 — 10 углеродными атомами, или алкенил с 6 или меньше углеродными атомами, или алкинил с 6 или меньше углеродными атомами, или бензил, при условии что R; и Rq не представляют собой одновременно метил. Эти соединения обладают биологически активными свойствами, улучшенными по сравнению с ближайшими аналогами. Способ основан на известном в органичес5 кой химии способе получения кетооксима или его производных взаимодействием кетонов с гидроксиламином или его производными. Предлагаемый способ заключается в том, что соединения формулы где Х, R> и Rz имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы где Rq имеет указанные значения, 25 в среде инертного растворителя и выделяют целевой продукт известными приемами. В качестве инертного растворителя исполь518134 3 зуют ацетон, диэтиловый эфир, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, бензол, диметилформамид, хлороформ, ацетонитрил, дихлорэтан, дихлорметан, этилацетат, диоксан, толуол, ксилол или диметилсульфоксид, предпочтительны метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, ацетонитрил, диметилформамид, диоксан, диэтиловый эфир или хлороформ. Температура реакции находится в интервале между — 10 С и точкой кипения применяемого растворителя, предпочтительно в пределах между 10 и 30 С; продолжительность реакции составляет от 0,5 ч до нескольких часов, Реакцию в случае необходимости проводят в присутствии катализатора, например толуолсульфокислоты, газообразного хлористого водорода или кислот Льюиса, таких как трехфтористый бор или хлористый алюминий. По окончании реакции растворитель, если это необходимо, заменяют другим и после этого реакционную смесь экстрагируют щелочным раствором, после чего щелочной слой подкисляют соляной кислотой; при этом выделяется сырой продукт, который извлекают из реакционной смеси путем экстракции или фильтрования. Кристаллический сырой продукт можно очищать перекристаллизацией, масло — дистилляцией или колоночной хроматографией, Химическая структура полученного очищенного соединения идентифицирована при помощи данных элементного анализа, спектров ядерного магнитного резонанса и спектра поглощения в инфракрасной области. Пример 1. Получение 3-(1 - (N-аллилоксиамино) - пропилиден) - б-метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-диона. 1,8 г (0,01 моля) 4-окси-6-метил-3-пропионил-а-пирона растворяют в 10 мл этанола и к полученному раствору прибаьляют 0,8 г (0,011 моля) аллилоксиамина. Потом смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем 30 мин при 70 — 80 С, после чего этанол отгоняют при пониженном давлении, а остаток растворяют в хлороформе. Полученный хлороформенный раствор экстрагируют двумя порциями раствора едкого натра 5 -ной концентрации в количестве 7 — 8 мм и образовавшийся щелочный слой подвергают обработке соляной кислотой, после чего происходит осаждение маслянистого слоя. Масло экстрагируют двумя порциями хлороформа по 10 мл и полученный хлороформенный слой промывают водой и сушат над сульфатом магния. Полученный хлороформ отгоняют при пониженном давлении и получают при этом 2 г 3-(1(N-аллилоксиамино) пропилиден) - 6-метил3,4-дигидро-2Н-пиран - 2,4-диона, представляющего собой бесцветное масло, выход 84 /о, „ s . 1,5311. Найдено, /,: С 60,70; Н 6,35; N 5,96. СдНд,Х04. Вычислено, о/о. С 60,75; Н 6,37; N 5,90. Пример 2. Получение (1 - (К-аллилоксиамино) - бутилиден) — 6-метил-3,4-дигидро-2Нпиран-2,4-диона. 3,0 г (0,015 моля) 3-бутирил-4-окси-6-метила-пирона растворяют в 20 мл этанола и к полученному раствору, прибавляют 1,2 r (0,017 моля) аллилоксиамина; смесь перемешивают сначала при комнатной температуре 2 ч, а затем при 70 — 80 С 30 мин. После охлаждения этанол отгоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в хлороформе; полученный хлороформенный раствор экстрагируют двумя порциями раствора едкого натра 5 /о -ной концентрации по 15 мл. Щелочной слой обрабатывают соляной кислотой и полученный осадок промывают водой и затем сушат над сульфатом магния. Хлороформ отгоняют и остаток перекристаллизовывают из н-гексана для получения 2,8 г 3- (1 (N-аллилоксиамино) - бутилиден) -6-метил-3,4 - дигидро - 2Н-пиран - 2,4-диона, представляющего собой бесцветные кристаллы, полученные с 74О/о-ным выходом, т. пл. 52 — 54 С. Найдено, /О. .С 62,10; Н 6,83; N 5,61. СiзН iтИ04. Вычислено, /,: С 62,14; Н 6,82; N 5,57. Пример 3. Получение 3 - (1- (N-этоксиамино) — пропилиден) - б-этил-3,4- дигидро2Н-пиран-2,4-диона. 2,0 r (0,01 моля) 6-этил-4-окси-3-пропионитрил-а-пирона и 0,66 r (0,011 моля) этоксиамина используют для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в примере 2, при этом с 83 /о-ным выходом получают 2,0 r 3-(1 - (N-этоксиамино) - пропилиден)-6-этил3,4-дигидро - 2Н-пирандиона в форме бесцветных кристаллов, т. пл. 54 — 55 С. Найдено, /о. .С 60,19; Н 7,10; N 5,90. C)gH)gNO4, Вычислено, /о. С 60,25; Н 7,11; N 5,86. Пример 4. Получение 3 - (1- (N-этоксиамино) -бутилиден) - 6-пропил-3,4 - дигидро2Н-пиран-2,4-диона. 2,2 г (0,01 моля) 3-бутирил-4-окси-6-пропил-а-пирона и 0,66 г (0,011 моля) этоксиамина используют для проведения реакции по способу, описанному в примере 1, при этом получают с 94О/о-ным выходом 2,5 r 3-(1-(Nэтоксиамино)-бутилиден) - 6 - пропил-3,4-дигидро-2Н-пиран - 2,4-диона в форме желтоватого масла а2О4,5 =1,5168. Найдено, /о: С 62,87; Н 7,90; N 5,31. Сi4НрiNO4. Вычислено, /о. С 62,90; Н 7,92; N 5,24. Пример 5. Получение 5-бром-3- (1- (N-этоксиамино)-пропилиден) - 6 - этил-3,4-дигидро2Н-пиран-2,4-диона. 1,4 г 5-бром - 6-этил-4-окси-3-пропионил-апирона (т..пл. 76,5 — 77,5 С) растворяют в 10 мл этанола и затем к смеси прибавляют 0,5 г этоксиамина и полученный раствор пе ремешивают 4 ч при комнатной температуре, 518134 затем 30 мин при 40 — 50 С. После этого этанол отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и получают сырые белые кристаллы, которые перекр исталлизовывают из и-гексана и получают белые игольчатые кристаллы, представляющие собой целевой продукт, т. пл. 46 — 47 С, выход 1,3 г (81%). Пример 6. Получение 5-бром-3 - (1-(Nаллилоксиамино) - бутилиден) - б-пропил-3,4дигидро-2Н - пиран-2,4-диона. 1,5 г 5 - бром - 3-бутил-4-окси-6-пропил-апирона (т. пл. 50 — 51 С) растворяют в 10 мл этанола и прибавляют 0,6 г аллилоксиамина, после чего полученный раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре, а затем непрерывно перемешивают при 40 — 50 С 30 мин. Затем этанол отгоняют из полученного раствора при пониженном давлении получают бесцветную вязкую жидкость, которую растворяют в 10 мл диэтилового эфира и раствор экстрагируют двумя порциями 5%-ного водного раствора едкого патра, по 20 мл каждая. Образовавшийся раствор едкого натра подкисляют концентрированной соляной кислотой при охлаждении, при этом происходит осаждение маслянистого материала, который отделяют от раствора и экстрагируют двумя порциями диэтилового эфира по 10 мл и полученные эфирные вытяжки промывают водой. Указанный эфирный слой сушат над сульфатом магния и затем эфир отгоняют при пониженном давлении для получения целевого материала в виде желтоватого масла, ад 24 =1,5535, выход 1,6 г (93%). Ниже приведены другие соединения формулы I, полученные предлагаемым способом. 3 — (1- (N-этоксиамино) - пропилиден) -6-метил - 3,4-дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 56 — 57 С; 3 - (1-(N - аллилоксиамино)-пропилиден)-6метил - 3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, пр = 28— = 1,5720; 3 - (1-(N - этоксиамино)-бутилиден)-6-метил-3,4 - дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 38 — 40 С; 3 (1- (N — аллилоксиамино) -бутилиден) -6метил - 3,4-дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 52 — 54 С; 3 - (1- (N — этоксиамино) -пентилиден) -6-метил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 36 — 38 С; 3 - (1-(N - аллилоксиамино)-пентилиден1-6метил - 3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, п2д88 = = 1,5299; 3 - (1- (N - этоксиамино) -2,2-диметилпропилиден) — 6 - метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4дион, т, пл. 177 — 178 С; 3 - (1-(N - аллилоксиамино)-2,2-диметилпропилиден) - 6 - метил-3,4-дигидро-2Н-пиран2,4-дион, т. пл. 127 — 129 С; 3 - (1-(N - этоксиамино)-гексилиден)-6-метил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 55 — 56 С; 6 3 - (1-(N - аллилоксиамино)-гексилиден)-6метил - 3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, пр —— 28 = 1,5236; 3 - (1- (N - этоксиамино) -децилиден) - 6 - метил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, пд 28 = 1,5053; 3 - (1-(N - аллилоксиамино)-гексилиден)-6метил - 3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, пр 28 = 1,5135; 3 - (1- (N - аллилоксиамино) -додецилиден)6-метил - 3,4 — дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 36 — 38 С; 3 - (1- (N - аллилоксиамино) -гексадецилиден)-6-метил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 48 — 49 С; 3 - (1- (N-аллилоксиамино) -октадецилиден)6-метил — 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 54 — 56 С; 3 — (1- (N - этоксиамино) -4-хлорбутилиден)6-метил - 3,4 - дигидро — 2Н-пиран-2,4-дион, n28 8 = 1,5342; 3 - (1- (N - аллилоксиамино) -4-хлорбутилиден) - 6- — метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, и 2р8 — 1,5377; 3 - (1-(N - этоксиамино)-бензилиден)-6-метил-3,4 - дигидро - 2Н-пиран -2,4-дион, т, пл. 184 — 185 С (с разложением); 3 - (1-(N - аллилоксиамино)-бензилиден)-6метил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 142 †1 С; 3 - (1-(N - аллилоксиамино)-и-хлорбензилиден)-6 - метил - 3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4дион, т. пл. 139 — 141 С; 3 - (1-(N - аллилоксиамино)-п-нитробензилиден)-6 - метил-3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4дион, т. пл. 142 — 143 С; 3 - (1-(N - этоксиамино) -2-фенилэтилиден)6-метил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4 - дион, п28 8 —. 1,5754; 3 - (1-(N - этоксиамино) - 2-феноксиэтилиден)-6 - метил - 3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 93 — 94 С; 3 - (1- (N - этоксиамино) -циана милиден) -6метил-3,4 - дигидро — 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 65 — 66 С (с разложением); 3 - (1-(N -аллилоксиамино)-цианамилиден)6-метил - 3,4-дигидро - 2Н-пиран-2,4 - дион, nP) — — 1,5839; 3 - (1- (N - аллилоксиамино) -этилиден) -6этил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 39,5 — 40 С; 3 - (1- (N - оксиамино) -пропилиден) -6-этил3,4 - дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 161— 162 С (с разложением); 3 - (1- (N — метоксиамино) -пропилиден) -6этил-3,4 - дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 43 — 44 С; 3 - (1-(N - этоксиамино)-пропилиден) - 6этил- - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 54 — 55 С; 3 - (1-(N - пропоксиамино)-пропилиден)-6этил - 3,4-дигидро-2Н-пиран - 2,4-дион, n2ð2 —— = 1,5315; 518134 ХН-О-B. Х ei б ! В, (I) Д, Î 0 3 - (1 - (N-изопропоксиамино)-пропилиден)6-этил - 3,4-дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 44 — 46 С; 3 - (1 (N-аллилоксиамино) -пропилиден)6-этил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран - 2,4 - дион, п" =1,5389; в 3 - (1 - (N-пропаргилоксиамино) -пропилиден) -6-этил - 3,4-дигидро 2Н-пиран-2,4-дион, т, пл. 84 — 86 С; 3 - (1 (N-и-бутоксиамино) -пропилиден -6этил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, а = 1,5169; 3 (1 - (N-гексилоксиамино) -пропилиден)6-этил - 3,4- дигидро-2Н-пиран-2,4 — дион, n" =1,5170; 3- (1 - (N - бензилоксиамино) - пропилиден)— 6-этил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 63 — 65 С; 3 - (1 - (N-этоксиамино) -бутилиден)-6-этил3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, п =1,5199; 3 - (1 - (N-аллилоксиамино) -бутилиден1-6этил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, п = = 1,5310; 3 - (1 (N-этоксиамино) -бензилиден) -6-этил3,4 — дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 133— 135 С (с разложением); 3 (1 - (N-аллилооксиамино) -бензилиден) -6этил — 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 118 †1 С; 3 - (1 - (N-этоксиамино)-этилиден)-6-я-пропил — 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл, 57 — 58 С; 3 - (1 — (N-этоксиа мино) -пропилиден) -6-нпропил — 3,4 - дигидро-2Н-пиран - 2,4 - дион, n = 1,5265; 3 — (1 — (N-аллилоксиамино) -пропилиден)6 - н-пропил - 3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, n = 1,5330; 3 - (1 — (N-этоксиамино) -бутилиден) - 6-ипропил — 3,4 - дигидро-2Н-лиран - 2,4 — дион, nD4 5 1 5168 3 (1 - (N-аллилоксиамино) -бутилиден) -6н-пропил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4 - дион, n 4 = 1,5300; 3 - (1 - (N-этоксиамино)-бензилиден)-6-нпропил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 153 — 154 С; 3 - (1 - (N-аллилоксиамино)-бензилиден)-6и-пропил — 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4 - дион, т. пл. 125 — 126 С; 3 - (1 (N-аллилоксиамино) -пропилиден) -6изопропил - 3,4 - дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, и,4 = 1 5360; 3 - (1 - (N-этоксиамино) -пентилиден)-6-нбутил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран - 2,4 - дион, п р — 1,5148; 3 - (1 - (N-этоксиамино) -пропилиден)-6-изобутил - 3,4 - дигидро - 2Н - пиран-2,4-дион, п" = 1,5259; 3 - (1 (N-аллилоксиамино) -пропилиден) -6изобутил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4 - дион, n > = 1,5328; Зо 3 - (1 - (N-этоксиамино) -3-метилбутилиден)6-изобутил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, п 9 = 1,5173; 3 - (1 - (N-этоксиамино) -этилиден)-6-фенил3,4 - дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 111— 113 С; 3 - (1 (N-этоксиамино)-пропилиден)-6-фенил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 80 — 81 С; 3 - (1 - (N-аллилоксиамино) -пропилиден)6-фенил — 3,4-дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 101 — 102 С; 3 - (1 - (N-этоксиамино) -бутилиден) -6-фенил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т, пл. 77 79 С; 3 - (1 - (N-аллилоксиамино)-бутилиден)-6фенил - 3,4-дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 64 — 66 С; 3 - (1 - (N-этоксиамино)-бензилиден)-6-фенил — 3,4 — дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 172 — 174 С (с разложением); 3 - (1-(N-аллилоксиамино) - бенз илиден)6-фенил - 3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 175 — 176 С (с разложением); 3 - (1 - (N-аллилоксиамино)-пропилиден)-5бром - 6 - метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 47,0 — 47,5 С; 3 - (1 - (N-этоксиамино) -бутилиден) -5-бром6-метил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4 - дион, п 4 — 1,5439; 3 — (1 - (N-аллилоксиамино) -бутилиден) -5бром - 6 — метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, п р4 = 1,5512; 3 - (1- (N-этоксиамино) -пропилиден)-5-бром6 - этил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 46 — 47 С; 3 - (1 - (N-аллилоксиамино)-пропилиден)-5бром - 6 - этил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, n D = 1,5690; 3 (1 - (N-этоксиамино) -бутилиден) -5-бром6-и-пропил — 3,4 - дигидро-2Н-пир ан-2,4-дион, п 4 1 5488 3 - (1 - (N-аллилоксиамино)-бутилиден)-5бром - 6 - н-пропил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4дион, и 4 = 1,5535; Формула изобретения Способ получения производных 3,4-дигидра2Н-пиран-2,4-диона формулы где Х вЂ” атом водорода или галогена, R> — алкил с 6 или меньше углеродными атомами, К вЂ” алкил с 1 — 20 углеродными атомами, или галоидалкил с 6 или меньше углеродными атомами, или фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена или нитрогруппой, бензил, или феноксиметильная группа, или 2518134 Он О 1 г Составитель И. Дьяченко Техред Е. Подурушина Корректор И. Позняковская Редактор Е. Хорина Заказ 2068/12 Изд. № 1533 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 фенилвинильная группа, Кз — атом водорода или алкил с 1 — 10 углеродными атомами, или алкенил с 6 или меньше углеродными атомами, или алкинил с 6 ил и меньше углеродными атомами, или бензил, при условии, что RI и R не представляют собой одновременно метил, отл ич а ющи йся тем, что соединение формулы где Х, RI и Кз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы NH,OR, (III) где R3 имеет указанные значения, в среде инертного растворителя и выделяют целевой продукт известными приемами. Приоритет по признакам: 20.10.72 при Х вЂ” атом водорода; R> и R — одинаковые или различные, низший алкил; Кз — низший алкил или низший алкенил, при 5 условии, что RI и 14 не представляют собой одновременно метил. 25.12.72 при Х вЂ” атом брома; Ri u Язв одинаковые или различные, низший алкил; R3 — низший алкил или низший алкенил, при 10 условии, что RI и R2 не представляют собой одновременно метил. 19.10.73 при Х вЂ” атом водорода или галогена; RI — алкил с 6 или меньше углеродными атомами; Кз — алкил с 1 — 20 атомами yr15 лерода или галоидалкил с 6 или меньше углеродными атомами, или фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена или нитрогруппой, бензил, или феноксиметильная группа, или 2-фенилвинильная группа; R3 — атом 20 водорода или алкил с 1 — 10 атомами углерода, алкинил с 6 или меньше углеродными атомами или бензил, при условии, что RI u Кз не представляют собой одновременно метил.
