Способ получения производных бензаламина или их солей

 

Оп ИС

ИЗОБРЕТ

Н ИЯ

Ьжи советекии

Социалистическими

Республик (") 520035

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) M. Кл.

С 07 С 87/28

С 07 С 87/60 (22) Заявлено 30.01.75 (21) 2012364/

21 01 049/04 (23) Приоритет 04.04.74 (32) 05.02.74

Государственный иомитет

Совете Министров СССР оо делом изаоретений и открытий (31) Р 24 05 322.3 (33) ФРГ (43) Опубликовано30.06.76.Бюллетень № 24 (45) Дата опубликования описания 12.11.76 (53) УДК 547.554.07 (088.8) Иностранцы

Иоганнес Кекк, Клаус-Рейнхольд Ноль, Хельмут Пипер, Герд Крюгер и Зигфрид Пюшманн (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"leap. Карл Томе ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИЛАМИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ сн;и"

z 1А2 В1 .Н;1 1

Х (1

Изобретение относится к способу получе.ния новых, не описанных в литературе про» изводных бензиламина или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине, 5

В литературе описаны различные производные бензиламина, обпадаюшие биологической активностью.

В частности, известен способ получения аминогапогенбензиламинов общей формулы Io ц> где один из Х или — хлор или бром, 15 а другой» незамешенная аминогруппа;

R и 1? — прямой или разветвленный, ненасыщейный или насыщенный ациклический алифатический углеводородный радикал с 3,-6 атомами углерода или циклоалкил, 20 аралкил или арил, или вместе с атомами азота образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть также замещено алкилом с 1-6 атомами углерода, Яб или их солей, заключающийся в том, что гапогеннитробензиламин общей формулы 1 б г де R и R< имеют вышеуказанные значения; один из =, или А — нитрогруппа, а другой — хлор или бром, подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта известными методами.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных бенsHJIQMBHB обшей формулы!

СН, Х

5

) " R где Rg — водород, алифатический или незамещенный или замещенный ароматический ацильный радикал;

1? — водород, хпор или бром;

Ra — карбалкоксигруппа;

R< и R> — одинаковые или различные водород

520035 неразветвленный или разветвленный замещенный одной или двумя оксигруппами алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный

Одной HJIH двумя оксигруппами цикл оалкил 5 с 5-7 атомами углерода, бекзил- или морфолинокарбонилгруппа или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое, морфопиновое, Jl -метилпиперазиновое или камфидиновое 10 кспьцо, или их сопей, обладающих высокой биологической активностью.

Согласно изобретению описывается способ получения производных бензиламина 15 общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы lI

2

R5 н

В где 1 ., К, R и ? имеют вышеуказан25 ные значения, А — карбоксильная группа или ее функциональное производное, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы1П

Я вЂ” В

30 где Ыб - низший алкил; В - гидроксильная группа или галоген, с последующим выделением целевого продукта известными методами.

В качестве функциональных производных карбоксильной группы применяют предпочтительно ангидриды, гапогениды кислоты, амидь.-, амидины, сложные эфиры или нитрилы.

Взаимодействие проводят преимущественно в растворителе, таком как этанол, тетра-4О гидрофуран, диоксан, или в избытке исходна го соединения общей формулый1, в случае необходимости в присутствии алкоголята, такого как этилат натрия, или в кислоте, такой как соляная кислота в этаноле, при темо пературах О - 5.00 С, предпочтительно при точке кипения примененного растворителя.

Последующий, в случае необходимости, гидрсьлиэ промежуточно образованного иминоэфира проводят водой и rîñëåäóþùåå, в случае 50 необходимости, отщепление ацильной группы проводят предпочтительно соответствующим спиртом и кислотой.

Если получают соединение общей формулы, где 2 означает атом водорода и 55

2, R5 Ы и R», — за исключением содержащего реакционноспособный атом водс рода радикала, имеют вышеуказанные значения, то его в случае необходимости можно дополнительно ацилировать. Это взаимодействие проводят преимущественно с реакциями носпособным производным кислоты, жоаким как галогенид кислоты, ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты, или в присутствии обезвоживающего средства, такого какМ ф -дициклогексилкарбодиимид.

Полученные соединения общей формулы неорганическими или органическими кислотами можно переводить в их соли с одним, двумя или тремя эквивалентами соответствующей кислоты. Б качестве кислот используют такие, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная мапеиновая или фумаровая.

Примененные в качестве исходных веществ соединения общей формулы И папучают обычными способами, например, взаимодействием соответствующего бензилгалогенида с соответствующим амином.

Пример 1. 2-Амино-3-бром 5«карбэтокси- g>g -диэтилбензиламин.

1 г 2-амина 3-бром-5-циан-ф ф -ди3 этилбензиламина растворяют в 50 мл абсапютного этанола; раствор насыщают хло ристым водородом, кипятят в течение 10 час и после добавления 5 мл воды кипятят еще в течение 5 час. Затем в вакууме сгущают досуха. Сырой продукт переводят в основание и с помошью хромотографии на силикагеле очищают уксусным эфиром.

После сгущения растворителя полученный остаток соляной кислотой в изопропаноле переводят в гидрохлорид с точкой ппавлення 165-168 С.

Пример 2. 2-Амино-3-бром-5-карбэтокси- Ф,N -диэтилбензиламин.

5 г 2-амико 3-бром-5-карбокси К Ф—

-диэтилбензиламина растворяют в 150 мл абсолютного этанола; этот раствор насыщают хлористым водородом в течение 1 час нагревают до кипения и затем в вакууме сгущают досуха. Кристаллизацией остатка из этанола получают гидрохлорид с точкой плавления 165-168 С.

Пример 3. 2 Амико 3-бром-5-карбэтокси- IV > IV -диэтилбензиламин.

О, 7 г 2 амино-3«бром«5-карбометокси— Q,N -диэтилбензиламина растворяют в 75 мл абсолютного этанола, добавляют 0,02 г гидроокиси натрия, кипятят в течение 15 мини затем в вакууме сгущают досуха. Or;.саток разделяют на воду и хлороформ: хлороформный раствор сушат и сгущают досуха. Остаток обработкой соляной кислоты в эфире перевоцят в гидрохлорид с точкой плавления 165 - 168 С.

Пример 4. 2-Амино-3-бром-5-карбэтокси-14, К -диэтилбензиламин.

3 r 2амино-3-бром-5-карбс кси-)Ч,Ц-диэтилбензиламин, с 9 MJI тионилхлорида в 30 мл

520035

СН;Я

Вф

R> 5 г . Н р, 5 толуола в течение 1 час нагревают примерно до о

00 С и затем в вакууме сгущают досуха. Полученный таким образом гидрохлорид 4амино-3-бром-5-И, Й -диэтиламинометилбензилхлоридаразмешиваютвтечение Зчасвраствореиз 1 г g натрия в 20 мл абсолютного этанола. В вакууме сгущают досуха и остаток разделяют на хлороформ и воду, хлороформный раствор сушат и упаривают досуха. Из остатка путем растворения в этаноле и добавления р соляной кислоты в эфире получают гидрохпорид с точкой .плавления 165«168 С.

Пример 5, 2-Амина-3-бром-5-карбэтокси- N, К -диэтилбензиламин, 1,1 r 2-амино-3-бром 5-карбамоил- 15 — +pT диэтилбензиламина растворяют в

30 мл абсолютного этанола. Раствор насыщают хлористым водородом и в течение

6 час кипятят, В вакууме сгущают досуха и остаток разделяют на хлороформ и раз- 20 бавленный аммиак. Хлороформный раствор сгущают и остаток хроматографически очищают толуолом - ацетоном (4:1) Hà силикагеле. Из остатка от упаривания раствьрителя получают из этанола и соляной 25 кислотой в эфире гидрохлорид с точкой плавления 165-168 С, Пример 6. 2-Ацетамино-3-бром-5-карбэтокси-ф ф -диэтилбензиламин.

1 г 2-аминь-З-.бром-карбэтокси- И Я- ЗО

-диэтилбензиламина растворяют в 2 мл хл ристаго ацетила и в течение 1 час нагревают о до 50 С. Хпористый ацетил упаривают в вакууме, остаток разделяют на холодный разбавленный аммиак и хлороформ, хлороформный раствор упаривают, продукт очищ ют хроматографией на силикагеле (растворитель уксусный эфир), остаток от упаривания элюата растворяют в изопропаноле и добав= лением соляной кислоты в изопропаноле и простого эфира гидрохлорид 2-ацетаминь-3-бром-5-карбэтокси-ф, Я -этилбензиламина доводят до кристаллизации, точка плавления

190-194 С, Пример 7. 3-Бром-2-бутириламино 5-карбэтокси- ф g -диэтилбензиламин, 3 г 2-аминь-3-бром-5-карбэтокси- 6 Й

-диэтилбензиламина растворяют в 30 мл бензола и 3 мл хлорида масляной кислоты

) в течение 30 мин нагревают до температуо ры 50 С, В вакууме сгущают досуха и остаток хроматографически очищают бензоломуксусным эфиром 6:1 на силикагеле полу чают З-бром-2бутиламинь.5-карбэтокси-Q N -диэтилбензиламин, который соляной кислотой в эфире переводят в гидрохлорид с точкой плавлении 134 С, Пример 8. 2-Ацетамино 3-GpoM

-5-карбэтокси- Я -цикпогексил- Я -метилбензиламин.

Получают из 2-амино 3-бром-5-кар этокси- N -циклогексил- К -метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 7. Точка плавления гидрохлорида 220223оС.

Аналогично примерам 1-8 получают следующие соединения:

Я вЂ” (2-ацетиламинь-5-бром-3-метилбензил)-морфалин; т. пл. 105-110 С; о

2-амино 5-бром-Я, 3-диметил-Ю—

-(т р а н с-4-оксициклогексил ) бензиламин; т.пл. 122 123,5 С;

2-ацетиламино-5-бром- И, 3-диметил-Й -(т р а н с-4-оксициклогексил) -бензиламин; т.пл. 136,5-138 С; гидрохлорид 2-ацетиламино- l4 Я -3о

-триметилбензиламина; т.mr. 162-164 С; дигидрохлорид Я»(2-амино-5-бром-3-метилбензил)«пиперидина; т. пп. 176о — 179 С (разложение); дигидрохлорид-4амино-5-бром-Зг р е т-бутил- Ф ф -диэтилбензиламина; т.пл.

201-204 С (разложение); гидрохлорид 2-ацетиламино-5-бром-3г р е т-бутил- Й -цикл огексил- Я -метилбензиламина; т.пл, 231-234 С; о гидрохлорид 2-амино-Збром-5г р е т-бутил-g -циклогексил-Я -метилбензиламина о Э т.пл. 214-215 С (разложение); гидрохлорид -Л вЂ” (2 амино-5-бром-4-тр ет-бутилбензил)-rrnpI:anagHHa: т.пл. от

190 С (разложение);

Я -(2-ацетиламино 3- 5ром -.т р ет-бу-. тнлбекзил)-пиперидин; т. пл. 132-134 С;

2-ацетиламино-5-брсь N -циклогексил— N -метил-3- (Ф -метилциклогексиламин о метил)-бензиламин; т,пл. 194-199 С; гидрохлорид Я - (2-амико-3-бром-5карбоэтоксибензил)-пирролидина; т.пл, 204-205 С; гидрохлорид 2-аминь-3-бром-5-карбэтокси- Я -(т р а н с-4-оксициклогексил) -бензнламина; т,цл, 137 С (разложение); гидрохлорид N -(2-амико-3-бром-5-карбэтоксибензил)-гексаметиленамина о т.пл. 219-221 С; гидр охл орид 2-амин о-3-бр ом-5-кар бэтокси»Ю -циклогексил- Я -метилбензиламина о

Э т пл. 212«215 С.

Ф ормула изобретения

1. Способ получения производных бензиламина общей формулы

Ф

520035

Составитель Т Власова

Редактор Л. Герасимова ТехредО. Луговая Корректор H. ВабУРка

Заказ 4901/550 Тираж 575 Подписное, ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д. 4/5

Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 где R, — водород, алифатический или незамещенный, или замещенный ароматический ацильный радикал;

Ы вЂ” водород, хпор или бром;

Rg — карбалкоксигруппа;

8> и Rg - одинаковые или различные водород, неразветвленный или разветвленный, замещенный одной или двумя оксигруппами алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами циклоалкил с 5-7 атомами углерода, бензил- или морфолинокарбонилметилгруппа или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое, морфолиновое, hf—

-метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо или их солей, о т л и ч а ю щ и йс а тем, что соединение общей формулыН

8 где R< К Ä R и Я имеют вышеуказанные значения;

А - карбоксильная группа или ее функциональное производное, подвергают взаимодействию с соединением общей формулыж Eg- В, где R - низший алкил;  — гидроксильная группа или галоген, с последующим выделением целевого про10 дукта в свободном виде или в виде соли.

2, Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве функционального производного карбоксильной группы использу

15 ют ангидрид или галогенид кислоты, амид, амидин, сложный эфир или нитрил.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч аю шийся тем, что процесс проводят в растворителе, таком как этанол, тетрагидрофуран, диоксан или в избытке исходного с единения общей формулы и1 .

25 4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят при

0-100 С.