Способ получения производных бензоциклогептатиофенонов или их солей

Авторы патента:

ЖАН-ПЬЕР БУРКИН

ГУСТАВ ШВАРБ

ЭРВИН ВАЛЬДФОГЕЛЬ

C07D405/08 - связанные углеродной цепью, содержащей алициклические кольца

О и и-С - Ж"н и E

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 520914:

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патентувЂ” (51) М. Кл.

С 07 Э 211/14

С 07 Э 211/70

С 07 2 405/08 (22) Заявлено 23.04.74 (21}1874899/

/2017993/04 (23) Приоритет 23.01.73 (32) 24.01.72

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (31) 986/72 (33) Швейцария (43) Опубликовано 05.07.76.Бюллетень № 25 (45) Дата опубликования описания 18.10.76 (53) УДК547.822.3. .07: 547.836.3.07 (088.8 ) Иностранцы

Жан-Пьер Буркин, Густав Шварб и Эрвин Вальдфогель (Швейцария ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Сандос АГ" (Швейцария ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОЦИКЛОГЕПТАТИОФЕНОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

СК l

Изобретение относится к способу получения новых производных бензоциклогептатиофенонов, которые могут найти примен ние в фармацевтической промышленности.

В органической химии широко известно взаимодействие вторичных аминов с галоидорганическими соединениями.

Использование известного способа применительно к 4 вЂ” пиперидилиден вЂ” бензоциклогде Р1 вЂ” водород или находящийся в положении 6 или 7 галоген;

R< вЂ” водород или галоген;

2 гептатиофен онам позволило получить новые производные 4- (4-пиперидилиден )-4Н-бензо (4,5 циклогепта 11,2-Ятиофеноны, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобретению предлагается способ получения производных бензоциклогептатиофенонов обшей формулы I

Р вЂ” водород, фенил или галогенфенил; оксогруппа находится в положении 9 или 10;

520914

Hn< вЂ” СН

5 где R и R имеют указанные вьпне зна5 30 чения и Наl означает галоген, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Если К вЂ” галоген, то он, в частности, 5 означает хлор или бром. Если К означает галоген, то он, в частности, означает фтор, хлор или бром. В качестве галоидных заместителей для фенильного остатка R > можно использовать, в частности, фтор, хлор или бром.

Взаимодействие соединений формулы Ц с соединениями формулы Ш можно осуществлять, например, в инертном при условиях реакции органическом растворителе и предпочтительно в присутствии основания, например карбоната натрия или калия. Выгодным является применение сильно полярного растворителя, например гексаметилтриамида фос- 50 форной кислоты, диметилсульфоксида, димеметилформамида и т.д.

Из свободных оснований известными способами можно получать соли и, наоборот, из

60 или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы П где R имеет указанные выше значения и оксогруппа находится в положечии 9 или .О, подвергают взаимодействию с соединением общей формулыШ

Температуру процесса желательно поддерживать низкой, например, обычно между 55 о комнатной и 60 С.

20 солей получать свобода :е основания. Обычно получают хлоргидраты или бромгидраты.

Пример 1. 4=-(1 -бензил-4-пиперидилиден)-4Н-бекзо 4,5) циклогепта

)1,2- 5)тиофен-10(9H)-он

11,6 r 4-(4 пиперидилиден)-4Н-бензо 4,5) циклогепта 1,2-Ц тиофен-10 (9Н)-она в виде основания, 12,5 r безводной соды в 120 мл гексаметилтриамида фосфоро ной кислоты при температуре 25 С смешивают с 6 г бензилхлорида. После восемнадцатичасового перемешивания при комнатной температуре перемешивают еще в течение о часа при 50 С. Затем реакционную смесь разбавляют 1 л воды и экстрагируют основание 500 мл бензола. Бензольный раствор концентрируют и остаток перекрисгаллизовыу ) вают из изопропанола. Получают 4-(1-бензил-4-пиперидилиден)-4Н-бензо ?4,51 ьик? логепта ?„1,2-Ятиофен-10(9H)-она с т.пл.

136-138 С.

) )

Пример 2. 4-(1 -Хлорбензил-4вЂ”

-пиперидилиден)-4Н-бензо I4,51 циклогепта

? 1,2-Ятиофен-l О(9H) -он.

5,17 г 4-(4-пиперидилиден)-4Н-бензо

I4,5 циклогепта j1,2- Ь)тиофен-10 (9Н)-она в виде основания, 5,56 г безводной соды в 60 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты при 20-25 С смешивают с

3,38 г и -хлорбензилхлоридом. После восемнадцатичасового размешивания при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют 500 мл воды и основание экстрагируют 350 мл бензола. Бензольный раствор концентрируют и остаток растворяют в 30мл абсолютного этанола. К этому раствору добавляют этанольный раствор хлористого водорода до слабокислой реакции и гидрохлорид после выдерживания в течение ночи при о

0-5 С отфильтровывают и перекрисгаллизовывают из 85 /.ного эганола. Получают 4? )

-(1 -)1-хлорбензил-4 -пиперидилиден)-4Н-бензо ?4, 5» циклогепта ?1,2- Ъ»тиофен-1 О (9H)-он-гидрохлорид с т„пл. 269-273 С о (с разложением).

Пример 3. 4-(1-Дифенилметил-4вЂ”

-пиперидилиден)-4Н-бензо (4,5» циклогепта (1,2- Я тиофен-1 О (9Н )-он.

K смеси 1,8 r безводного карбоната натрия и

3, О г 44 4-пиперидилиден) -4Н-бензо (4, 5) циклогепта (1,2-5)тиофен-10(9H)-она в 15 мл диметилформамида прибавляют по каплям

2,8 мл дифенилхлорметана при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешио вают в течение 4,5 час при 70 С, охлаж520914 дают до комнатной температуры и выливают в 200 мл воды, экстрагируют эфиром.

Экстракт промывают водой и раствором по>варенной соли до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируюг на основном силикагеле, элюенчметиленхлорид. Основная фракция представляет собой 4- (l -дифенилметил:-4-пиперидилиден)-4Н-бензо 4,5) циклогепта

j1,2- Ятиофен-10 (9H) -он, который после перекристаллизации из смеси эфира и гексана имеет т. пл. 205-207 С, cm.,, где R< вЂ” водород или галоген, находящийся в положении 6 или 7;

К вЂ” водород или галоген;

К вЂ” водород, фенил, или галогенофенил;

Пример 4. 7-Хлор-4--(1-дифенил15 метил-4- -пиперидилиден)-4Н-бензо f4,5) циклогепта 1, 2- Ъ)тиофен-1 0 (9Н )-он. оксэгруппа находится в положении 9 или

10, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы Р

Продукт получают аналогично примеру 3 исходя из 7 хлор-4-(4-пиперидилиден)-4H- ®

-бензо (4,5(циклогепта (1,2-Ятиофен-lO (9Н)-она и хлордифенилметана, т. пл. гидо рохлорида =221 С (с разложением} (из смеси этанола и эфира).

Пример 5. 4-(1-Бензил-4-пипери-! t дилиден)-7-хлор-4Н-бензо $4,5 циклогепта (1,2- $) тиофен-10 (9Н)-он.

Продукт получают аналогично примеру 3 исходя из 7-хлор-4-(4-пиперидилиден)-4Н-бензо (4,5) циклогепта (1,2-Ятиофен-10 (9H)-она и бензилхлорида, г. пл. фумарата

224-226 С (с разложением) (из этанола).

1 35

Пример 6. 4-(1 - хлорбензил-4. -пиперидилиден)-4Н-бензо 4,5 циклогепта

t1, 2- Цтиофен-9 (1 ОН )-он. где К имеет значения, указании е выше, 1 и оксогруппа находится в положении 9 или

10, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш

Продукт получают аналогично примеру 3 исходя из 4-(4 -пиперилиден) -4Н-бензо

l 40

t4,5) циклогепта 1,2- Ц тиофен.-9 (10Н )-он и и-хлорбензилхлорида виде масла. Р СО

1660 см (Нуйол); R0,,7 (на нейтральной окиси алюминия; метиленхлорид);

0,77 (на основном силикагеле; бензол: эта45 нол: аммиак 84: 15: 1 ) . где К и R> имеют значения, указанные выше, а На вЂ” галоген, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и и

Формула изобретения с я тем, что процесс ведут в среде полярного апротонного растворителя, например

1. Способ получения производных бензо- гексаметилтриамида фосфорной кислоты, в циклогептатиофенонов общей формулы присутствии основания, например соды.

Составитель В. Ковтун

Редактор Л. Ушакова Техред С. Габовда Корректор М Руснак

Заказ 3266/189 Тираж 576 Подписное

UHMRIIN Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных бензоциклогептатиофенонов или их солей

Изобретение относится к новым циклоалкенам и циклоалканам, пригодным в качестве фармацевтически активных веществ, более конкретно к производным 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана формулы (I) Z-CH2-Y (I) где Z означает группу где где R - арил, 2-, 3- или 4-пиридинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галоидом, 2-, 4- или 5-пиримидинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксидом, гидроксилом или галоидом, 2-пиразинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галоидом, 2- или 3-тиенил, незамещенный иди замещенный низшим алкилом или галоидом, 2- или 3-фуранил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или галоидом, 2-, 4- и 5-тиазолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или галоидом, 3-индолил, 2-, 3- или 4-хинолинил, а m - число 1, 2, или 3, или группы в которых R и m имеют указанные выше значения; Y - группы где R имеет указанное значение, смеси их изомеров или индивидуальным изомерам, их гидратам и солям, в частности к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям

Антагонисты эндотелиновых рецепторов, фармкомпозиция, способ их получения, способ подавления эндотелиновых рецепторов // 2125980

Производные триазола амидного типа, фармацевтическая композиция на их основе и способ профилактики или лечения // 2232761

Производные нор-секо химбацина, фармацевтическая композиция и способ ингибирования на их основе // 2293735

Изобретение относится к соединениям, представляемым структурной формулой или его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет -(СН2)n-; двойной пунктир представляет двойную связь; n означает 0-2; R 1 и R2 независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода; R 3 означает Н, гидрокси-, алкокси-группу с 1-6 атомами углерода, -C(O)OR17 или алкил с 1-6 атомами углерода; Het означает моноциклическую гетероароматическую группу из 6 атомов, включающую 5 углеродных атомов и 1 гетероатом, в качестве которого выбирают N, где Het соединяется с В через кольцевой атом углерода и где Het-группа имеет 1 заместитель W, независимо выбираемый из группы, включающей Br, гетероциклоалкил, представляющий собой группу, состоящую из 4 атомов углерода и 1 гетероатома, выбранного из N; гетероциклоалкил, представляющий собой группу, состоящую из 4 атомов углерода и 1 гетероатома, выбранного из N, замещенный ОН-замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода или=O; R21-арил-NH-; -C(=NOR17 )R18; R21-арил; R 41-гетероарил, представляющий собой группу, состоящую из 5-6 атомов, включающую 3-5 атомов углерода и 1-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы N, S и О; R8 и R10 независимо выбирают из группы, включающей R1; R9 означает Н; R11 выбирают из группы, включающей R 1 и -СН2OBn, где Вп означает бензил; В означает -(CH2)n4 CR12=CR12a(CH 2)n5, n4 и n5 означают независимо 0, а R 12 и R12a независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода; Х означает -O-; Y означает=O; R15 отсутствует; поскольку двойной пунктир представляет простую связь; R 16 означает низший алкил с 1-6 атомами углерода; R 17 и R18 независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода; R 21 означает 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, -CN, -CF3, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода и т.д.; R22 независимо выбирается из группы, включающей водород, R 24-алкил с 1-10 атомами углерода, R25 -арил и т.д.; R23 независимо выбирается из группы, включающей водород, R24-алкил с 1-10 атомами углерода, R25-арил и -СН 2OBn; R24 означает 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, галоген, -ОН, алкокси-группу с 1-6 атомами углерода; R 25 означает водород; R41 означает 1-4 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, алкил с 1-6 атомами углерода и т.д

Производные пиримидинона и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы человека // 2376295

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I), а также их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и/или сольватам, обладающим свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы человека, которые могут найти применение для лечения хронических обструктивных легочных заболеваний, острого коронарного синдрома, острого инфаркта миокарда и прогрессирующей сердечной недостаточности

Способ приготовления нестероидных противовоспалительных средств и их промежуточные соединения // 2480454

Изобретение относится к способу получения соединения общей формулы VIII с энантиомерной чистотой более чем 80% путем взаимодействия соединения в соответствии с общей формулой IV с энантиомерно чистой 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой, с получением соединения общей формулы II и после этого восстанавливают, получая соединение общей формулы I, которое затем окисляют с образованием альдегида, затем подвергают реакции с ароматическим амином формулы H2N-Ar, получая соответствующий имин, который после этого восстанавливают, получая соединение в соответствии с формулой VIII в энантиомерно чистой форме

Амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью и стимулирующим действием // 2534987

Изобретение относится к амидам ламбертиановой кислоты формулы (Iа, б), обладающим выраженной анальгетической активностью и стимулирующим действием, проявляющимся в увеличении двигательной и исследовательской активности животных, отсутствии тревожности и пр. В формуле I ; . 6 табл., 7 пр.

Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение при лечении психотических расстройств // 2586974

Изобретение относится области органической химии, а именно к производным 4-пиридинона формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой водород, В(ОН)2, галоген, C(O)NH(CH2)nC(O)N(R3)2; X представляет собой водород или галоген; Y представляет собой фенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензпиперидинил, хинолил, индолил, индазолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Ra, при условии, что Y представляет собой фенил, то по меньшей мере один из указанного Ra выбирают из OCF3, О(СН2)nC3-6циклоалкила, NR2C(O)R2, C(O)R2, N(R2)2, (СН2)nC(О)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклила, NH(СН2)nгетероциклила, (СН2)nC6-10арила, О(СН2)nC6-10арила или О(СН2)nгетероциклила, где указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; R1 представляет собой водород, NR2R3, Si(CH3)3, (CH2)nC6-10арил, С2алкенил или С1-4алкил, причем указанные алкил и алкенил необязательно замещены 1-3 группами из галогена, ОН, С1-6алкила, O-С1-6алкила, NR2R3, SOR2, NHSO2R2, CF3, С6-10арила, гетероциклила, -С≡С-С6-10арила, C(O)NR2R3, причем указанные арил и гетероциклил необязательно замещены 1-2 группами Ra; R2 и R3 независимо представляют собой Н, С1-6алкил, (СН2)nгетероциклил, (СН2)nC6-10арил, причем указанный арил необязательно замещен группой Ra; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, которое содержит кислород; Ra представляет С1-6алкил, галоген, CF3, OCF3, С3-6циклоалкил, O(СН2)nC3-6циклоалкил, NR2C(O)R2, C(O)R2, CN, N(R2)2, (CH2)nC(O)OR2, OR2, (CH2)nгетероциклил, NH(CH2)nгетероциклил, (CH2)nC6-10арил, О(CH2)nC6-10арил или О(CH2)nгетероциклил, причем указанные гетероциклил и арил необязательно замещены 1-3 группами Rb; Rb представляет С1-6алкил, галоген, CHF2, оксо (=O), N(R2)2, CH2OH, S(O)2NR2R3, (СН2)nC6-10арил, (СН2)nгетероциклил, NH(СН2)nгетероциклил, OR2, С3-6циклоалкил, CF3 или CN; и n равно 0-3; и где гетероцикл представляет собой ароматическое или насыщенное, или частично насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее 5-10 атомов, среди которых 1-4 атома являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, способу лечения и/или предотвращения неврологических и психиатрических заболеваний и способу усиления действия антипсихотического средства, основанных на использовании соединения формулы I. Технический результат: получены новые соединения, полезные при лечении заболеваний, связанных с катехол-О-метилтрансферазой (СОМТ). 6 н. и 46 з.п. ф-лы, 1 табл., 17 пр.