Способ получения производных бензиламина или их солей

 

о и и с л н-ии л (»)62k. 836

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К nATEHTV (61) Дополнительный к патенту

201 2364/ (22) Заявлено 30.01. 75 (21) /2101046/04

13.04.73; (23) Приоритет 04.04.74(32) 23.01.74.;

P 2318636.9 05.02.74. (31) Р 2402989.8 (33) ФРГ

P 2405322.3 (43) Опубликовано15.07.76.Бюллетень № 26 (51) М. Кл.

С О7 С 87/28

С О7 С 87/6О

Гасударстоенный намнтет

Совета Мииистроа СССР ао делам изобретений и открытий

3 у ; (53) УДК 547.554..™ „) .07 (088. 8) (45) Дата опубликования описания 14.12.76

Иностранцы

Иоганнес Кекк, Клаус Рейнхольд Ноль, Хельмут Пипер, Герд Крюгер и Зигфрид Пюшманн (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Д-р Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗИЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

СН,— Х

-.FL

К1 ) 10

СН,— М(1

И, Х Y

15 где один из Х или У вЂ” хлор или бром., адругой - незамещенная аминогруппа;

R u R — прямой или разветвленный, н насьпценный или насьпценный ациклический алифатический углеводородный радикал с

1-6 атомами углерода или циклоалкил, аралкил или арил, или вместе с атомом азота образуют 5 — или 6 — членное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено алкином с 1-6 атомами углерода, И

НООС

20 где я, — водород, алифатический или незамещенный или замещенный ароматический ацильный радикал;

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных бензиламина или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

В литературе описаны различные проиэводные бензиламина, обладающие биологической активностью.

В частности, известен способ получения аминогалогенбензиламинов общей формулы или их солей, заключающийся в том, что галогеннитробензиламин обшей формулы где R H 1 имеют вышеуказанные значения, один из Ь или А — нитрогруппа, а другой — хлор, или бром., подвергают восстаHoBJIeHHIo с последующим выцелением целеаого продукта известными методами.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных бензиламина общей формулы I

521836

7 — водород, хлор или бром;

К и R — одинаковые или различные во4. дород, неразветвленный или разветвленный, нэзамешенный или замещенный одной или

31B $ оксигруппами QlIKHJI с 1 -5 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, незамешенный или замешенный одной или двумя оксигруппами циклоалкил с 5-7 атомами углерода, бензил - или морфолинокарбонилме гилгруппФ, или вместе с ато- ц» мом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое, морфолиновое, М вЂ” метилпи или кам.— фидиновое кольцо, или их солей, обладающих высокой биологической активностью. И

Согласно изобретению описывается способ получения производных бензиламина общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том., что соединение обшей формулы П

20 где —, имеют вышеуказанные значения, A — функциональное производное карбоксильной группы, подвергают кислотному или щелочному гидролизу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

В качестве функционального производного карбоксильной группы используют амид, имидоэфир, сложный эфир или нитрил.

Взаимодействие проводят преимущественно в растворителе, таком как метанол, этанол, метанол/вода, этанол/вода, диоксан/во,да или вода, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная, соляная или серная кислота или в присутствии основания, например гидроокиси натрия, и при 50-150 С, предпочтительно при точке кипения примененного растворителя. Во время взаимодействия одновременно может быть отщеплен радикал R, в случае, если он означает ацильный радикал. Если получают соединение общей формулы I, где R< означает атом водорода и R>, 2, R< за исключением содержащего реакционноспособный атом водорода радикала, имеют вышеуказанные значения, то его в случае необходимости можно дополнительно ацилировать.

Это взаимодействие проводят целесообраз» но с реакционноспособным производным. кис- лоты, таким как галогениц кислоты, ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты, или в присутствии обезвоживающего средства, например N, 8 дициклогексилкарбодиимида. 60

Полу -енные соединения общей формулы

I неорганическими или органическими кислотами можно переводить в их соли с одним или двумя или тремя эквивалентами соответствующей кислоты. В качестве кислот используют такие кислоты, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, малеиновая или фумаровая кислоты.

Примененные в качестве исходных веществ соединения общей формулы II получают обычными способами, например взаимодействием соответствующих бензилгалогенидов с соответствующими аминами.

Пр и м е р 1. N -Этил-2-амино-3-бром-5-карбокси- Я -циклогексилбензиламин.

I 3 г N -этил-2-амино-3-бром-5-карбэч окси- М -циклогексилбензиламина в 100 мл

6 н. соляной кислоты кипятят в течение 1ч.

Затем декандируют от образовавшегося маслянистого донного осадка и раствор сгущают досуха. Остаток перекристаллизовывают из метанола.

Получают гидрохлорид hj -этил-2-аминэ-3-бром-5-карбокси- М -циклогексилбензило амина с т. пл. 227-229 С.

Пример 2. 2-Амино-5-карбокси-М-циклогексил-Я -метилбензиламин

2 1 г 2-ацетамино-5-карбэтокси-Й -цик-. логексил-t4-метилбензилаглина с 100 мл этанола, 90 мл воды и 60 мл концентриро ванной соляной кислоты в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником. Охлаждают, выливают на лед, подщелачивают аммиаком, три раза экстрагируют хлороформом, аммиачную фазу сгущают в вакууме досуха, остаток тщательно размешивают этанолом, фильтруют, фильтрат сгущают в вакууме досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 2-амино-5-карбокси-Щ-циклогексил-И -метилбензиламин с т. пл.

200-205 С.

Пример 3. 2-Амино-5-карбокси-N, Я -диэтилбензиламин о

Т. пл. гидрохлорида 194-198 С.

Получают путем омыления 2-амино-5-карбэтокси-p,h3 -диэтилбензиламина в соляной кислоте аналогично примеру 1.

Пример 4. 2-Амино-3-бром-5-карбокси-,hl -диэтилбензиламин о

Т. пл. гидрохлорида 233-234 С (разложение) .

Получают путем омыления 2-амино-3-бром-5-карбэтокси-N, N -диэтилбензиламина в соляной кислоте аналогично примеру 1.

Пример 5. 2-Амино-8-третбутил-5-карбоксибензиламин о

Т. пл. гидрохлорида 220-230 С.

Получают путем омыления 2-ацетамино521836

- N тре бутил-5-кароэтоксибензиламича в соляной кислоте аналогично примеру 1.

Пример 6. 2-Амино-3-бром-и†трет-бутил-Ь- карбоксибензиламин.

Т . пл. гидрохлорида 270-280 С (разложение) .

Получают путем омыления 2-амино-3-бром-g грет-бутил-5-карбэтоксибензиламина в соляной кислоте аналогично примеру 1.

Пример 7. 1-Ацетамино-5-карбокси— N-циклогексил-И -метилбензиламин, T. пл. 228-232 С.

Получают из 2-амино-5-карбокси- N -пик-, погексил- Ц -метилбензиламина и ацетилхлорида.

Пример 8. 2-Амико-3-бром-5-карбокси-й -циклогексил-N -метилбензиламин

Т. пл. гидрохлорида 230-240 С. о

Получают путем омыления 2-амино-3-бром-5-карбэтокси- Й -циклогексил- Я -метилбензиламина в cîëÿíîé к2.слоте аналогично примеру 1.

Пример 9. N -Этил-2-амин 5-карбокси- N-циклогексилбензиламИн . о

Т. пл. дигидрохлорида 176-181 С.

Получают путем омыления )Ч -этил-2-амико-5-ка Жэтокси-й-циклогексипбензиламина в соляной кислоте аналогично примеру 1Пример 10. g -Этил-2-амино-5-карбокси-3-хлор- К-циклогексилбензиламин о

Т. пл. гидрохлорида 228-232 С.

Получают путем омыления Я -этил-2-амино-И-карбэтокси-3-хлор- g -циклогексилбензиламина в соляной кислоте аналогично примеру 1.

Пример 11.N-Этил-2-амино-3-6ром-5-карбоксибензил амин

2,7 г К -этил-2-амино-3-бром-5-карбс метоксибензиламина с 65 мл 6 н. соляной кислоты кипятят в течение 35 мин. о

После охлаждения до -15 С выкристаллизовывается гидрохлорид N -этил-2-амико-3-бром-5-карбоксибензиламина его перекрис2 таллизовывают из этанола/пвостого эфира.

Т. пл. гидрохлорида 261 С (разложение).

Пример 12. И -(2-Амин -5-карбоксибензил)-пирролидин о

Т.пл. гидр охлорида 1 93-1 95 С (разложение) .

Получают из Ч - (2-амино-5-карбэтоксибензил)-пирролидина и 6 н. соляной кислоты аналогично примеру 11.

Пример 13. Р4 -(2-Амико-3-бромб-карбоксибеизил)-пирролидин . 2ч дрохлорида 267 С (разложение), о

Получают из g (2-амино-3-бром-5-карбэтоксибеизил)-пирролидина и 6 н. соляной кислоты аналогично примеру 11.

П р и M е р 14, 2-АМННо-5-карбокси(-,раНс-4-оксициклогексил)-бензиламин о г. пл, гидрохпорида 224 С (разложение).

Получают из 2-амин -5-карбэтокси- N—

†(транс-4-оксициклогексил)-бензилами .на и 6 н. соляной киспоты аналогично примеру 11.

Пример 15. 2-Амийо-3-бром-5-карбокси- Ц вЂ” (транс -4-оксициклогексил)-бензиламин. о

Т. пл. гидрохлорида 279 С (разложение).

Получают из 2-амино-3-бром-5-карбэтокси- N-(транс — 4 - -оксициклогексил) -бензиламина и о н. соляной кислоты аналогично примеру 1 1.

Пример 16, g -(2-Амино-5-карбоксибензил)-морфолин о

T. пл. гидрохлорида 222 С (разложение).

Получают из N — (2-амино-5-карбэтоксибензил)-морфолина и 6 н. соляной киспоты аналогично примеру 11 °

Пример 17,N-(2-Лминс -3-бром-5-карбоксибензил) -морфолин о

25 т- пл. гидрохлорида 286 С (разложение).

Получают из M -(2-амино-3-бром-5-карбэтсксибе: зил)-морфолина и 6 н. соляной кислоты аналогично примеру 11.

П р ь м е р 18, N -(2-Амино-5-карбоксибензип) -гексаметиленамин

ЗО о

Т. пп. дигидрохлорида, начиная с 121 С (разложение) .

Получают из Й -2-амино-5-карбэтоксибензил)-гексаиетиленамина и 6 н, соляной кислоты аналогично примеру 11.

Пример 19. N -(2-Амино-3-бром.—

-5-карбоксибензил )-гексаметиленамин о

Т. пл. гидрохлорида, начиная с 224 С (разложение) .

Получают из N -(2-амино-3-бром-5-кар бэтоксибензил) — гексаметиленамина и 6н. соляной кислоты аналогично примеру 11.

Пример 20. 2-Амино-5-карбокси45 — N - (цис-3 -оксициклогексил)-бензиламин

T.ïë. дигидрохлорида 162о С (разложение) .

Получают из 2-амино-5-карбэтокси- N(цис-3-оксициклогексил) -бензиламина и

6 н. соляной кислоты аналогично примеру 11.

Пример 2 1 . 2-А мннО»3-бром-5-карбокси- 2 -(цис-3 -оксициклогексил)-бензила мин

55 Т. пл. гидрохлорида 119оС (разложение) .

Получают из 2-амино-3-бром-5-карбэтокси- К -(цис-3-оксициклогексил)-бензиламина и 6 н. соляной кислоты аналогично примеру 1 1.

521836

Пример 22. М -этил-2-амина-3- бром-5-карбокси- И -циклогексилбензиламин

0, 6 г И -этил-2амино-3 бром-5-карбамоил- И -циклогексилбензиламина растворяют в 45 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят в течение 40 мин.

При охлаждении выкристаллизовывается остаток, его отсасывают; при перекристаллизации и,зэтанола получают гидрохлорид с 10 т.пл. 227-229 С (разложение).

П р и м. е р 23. N Этил-2-амино-3-бром-5-карбокси- N -циклогексилбензиламин

1 г N -этил-2-aMmo-3-бром- М -цикло- 15 гексил-5-цианобензиламина с 45 мл концентрированной соляной кислоты кипятят в течение

40 мин. Реакционную смесь выливают на лед, нейтрализируют аммиаком фильтрацией освобождают от небольшого количества нераст20 варимого остатка. Фильтрат экстрагируют простым эфиром, эфирный экстракт сгущают досуха, из остатка растворением в этаноле и добавлением соляной кислоты в эфире получао ют гидрохлорид с т. пл. 227-229 С (разложе- 25 пие). Аналогично примерам 1-23 получают следующие соединения: гидрохлорид М -этил- 2-амино-3- карбокси — М вЂ” циклогексилбензиламина, т.пл.

193-197 С; гидрохлор :-.— N — этил -2-амино -5-бром-3-карбоксп- Й вЂ” циклогексилбензиламина, о т.пл. 130-140 С.

Формула изобретения 35

1. Способ получения производных бен,зиламина обшей формулы T

Н00С где Х л — водород, алифатический или неза- 4> мещенный или замещенный ароматический ацильный радикал;

Я вЂ” водород, хлор или бром, 2.

R и М вЂ” одинаковые или различные водо3 4. род, неразветвленный или разветвленный, не,замещенный или,замещенный одной или двумя оксигруппами алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерор,а, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами циклоалкил с 5-7 атомами углерода, бензил — или морфолинокарбонилметилгруппа, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидцновое, гексаметиленаминовое, морфолиновое ф -метилпиперазиновое или камфидиновое 8> кольцо, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем., что соединение обшей формулы Il где Й вЂ” Х4 имеют вышеуказанные значения, А — функциональное производное карбоксильной группы, подвергают кислотному или щелочному гидролизу с последующим. выделением. целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.l, о т л и ч а ю щ и йс я тем., что в качестве функционального производного карбоксильной группы используют амид, имидоэфир, сложный эфир или нитрил.

3.Способ попп.1 и 2, отличающ и " c я тем, что в качестве кислотного реагента используют трифторуксусную, соляную или серную кислоты, а в качестве щелочного реагента — гидроокись натрия.

4. Способ по пп. 1-3. о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в растворителе, таком как метанол, этанол, метанол/вода, этанол/вода, диоксан/вода или вода.

5. Способ по пп. 1-4, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят при 50150 С.

Приоритет по признакам:

13.04.73 при R водород, алифатический или не,замешенный или замещенный ароматический ацильный радикал;

Я вЂ” водород, хлор или бром.; и Я4 - одинаковые или различные

3 водород, неразветвленный или разветвленный, незамещенный или замещенный одной оксигруппой алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной оксигруппой циклоалкил с 5-7 атомами углерода, бензил-или морфолинокарбонилметилгруппа, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое, морфолиновае, N - метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо пп. 2-5 — процесс проводят при о

60-100 С;

23.01 ° 74 при R> и Х - неразветвлен ный или разветвленнйй, замешенный двумя оксигруппами алкил с 15 атомами углерода;

05.02,74 при Х и М - замешенный двумя оксигруппами циклоалкил с 5-7 атомами углерода; п. 5 - процесс проводят при 50-60 С и 100- 150 С.