Способ получения производных бензиламина или их солей
= 4САНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ (») 52 1 837 (61) Дополнительный к патенту
2012364/ (22) Заявлено30.01.75 (21)!2101059/04 (51) М. Кл.
С 07 С 87/28
С 07 С 87/60 (23 Приоритет04.04.74. (32) 13.04.73;
Р 23 18 636-9 23.01.74
I ) Р 24 02 989.8 (») ФРГ
,43) Опубликовано15.07.76.Бюллетень № 2 ((45) Дата опубликования описания 20.12.76
Государстоеииый иоии;чт ьсоета Иииистроо ИЮ оо делам изобретеии и открытий (53) УДК 547,554..07 (088.8) Иностранцы
Иоганнес Кекк, Клаус-Рейнхольц Ноль, Хельмут Пипер, Герц Крюгер и Зигфрид Пюшманн (ФРГ) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"11-р Карл Т-;мэ ГмбХ (ЬРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВ
БЕНЗИЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
СН вЂ”
1 где R u R имеют вьпиеуказанные зна4
1О чения, один из z. или А — нитрогруппа, а другой — хлор или бром., подвергают восстановлению с последующим выделением. целевого продукта известными методами.
Однако в литературе отсутствуют сведеg ния о способе получения производных бензиламина общей формулы I
К
Сна Х
rae один из Х или У вЂ” хлор или бром., а другой — незамееценная аминогруппа;
R, и 9. — прямой или разветвленный, ненасъпценный или насыщенный ациклический али- go фатический углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода или циклоалкил, аралкил или арал, или вместе с атомом. азота образутот 5 — или 6 — членное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено 25 сн — м 4
Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных бензиламина или солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.
В литературе описаны различные производные бензиламина, обладающие биолоуияеской активностью.
В частности, известен способ получения аминогалогенбензиламино B общей формулы алкином с 1-6 атомами углерода, или их солей, заключающийся в том., что галогеннитробензиламин общей формулы где Я вЂ” водород, хлор или бром.; R -фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, àþ»521 837 кокси — или 1 — оксиэтилгруппа или аминометилгруппа формулы I a — сн-ы=" — --к,, где и R< — одинаковые или различные алкил, циклоалкил или оксициклоалкил, или вместе с атомом. азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо;
К и К вЂ” одинаковые или различные водород, неразветвленный или разветвленный, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами уг15 лерода, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами циклоалкил с
5-7 атомами углерода или бензилгруппа, или вместе с атомом азота образуют пирроли20 диновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое, морфолиновое, h(— метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо, или их солей, обладающих высокой биологической активностью.
Согласно изобретению описывается способ получения производных бензиламина общей формуль| Х или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы, II
I, g — ) - З 4 жн где R — R< имеют вышеуказанные зна1 35 чения, подвергают восстановлению известными методами с последующим. выделениемцелевого продукта в свободном. виде или в вице соли. Восстановление проводят преимущественно в растворителе воцородом в момент
40 выделения, например с натрием в этаноле каталитически возбужденным водородом или с комплексными гидридами металла, например боргидридом натрия в пиридине или предпочтительно алюмогидридом лития в простом 45 эфире или тетрагицрофуране, предпочтительно при умеренно повышенных температурах о г например при 30 — 70 С, или при точке кипения примененного растворителя. Если получают соединение общей формулы 1 где Я„, Я, R и К, за исключением содержащего реакционноспособный атом водорода радикала имеют вышеуказанные значения, то его в случае необходимости можно дополнительно ацилировать, Это взаимодействие проводят преимущественно с реакционноспособным. производным кислоты, таким как галогенид кислоты, ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты, или в присутствии обезвоживающего средства, например 6в
N — дициклогексилкарбодиимида. Полученные соединения общей формулы Т неорганическими или органическими кислотами можно переводить в их соли с одним или двумя или тремя эквивалентами соответствующей кислоты. В качестве кислот используют такие кислоты, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, малеиновая или фумаро вая кислоты, Примененные в качестве исходных веществ соединения общей формулы П получают обычными способами, например взаимодействием. соответствующих ангидридов изатовой кислоты с соответствующими аминами.
П р и м, е р 1. 2-Амино-3-хлор- Й-циклогексил - 5 - фтор - Й - метилбензиламин. В суспензию из 3, 8 г алюмогидрида в 200 мл абсолютного эфира, размешивая, вкапываюг раствор из 9,1 г 2-амино-3-хлор- М -циклогексил-5-фтор- N -метилбензамида в 300 мл абсолютного простого эфира. По окончании добавления в течение 1 ч нагревают до температуры кипения,,затем охлаждают в ледяной ванне и к избыточному алюмогидриду лития с азотом в качестве защитного газа осторожно добавляют воду. Органический раствор отделяют от осажденного осадка и сушат над сульфатом. натрия. Подкислением соляной кислотой в эфире 2-амино-3-хлор- М -циклогексил- 5 -фтор- Й -метилбензиламин осаждают как гидрохлорид; его перекристаллизовывают из абсолютного этанола/ простого эфира. Т, пл. 190-192 С.
П р и м. е р 2. Я -ф-Амино-5-фторбензил)- гексаметиленамин. T. кип. (0,03 мм о рт.ст. ) 96 — 100 С. Получают из 2-амино-5-фтор- Й вЂ” гексаметиленаминобензиламида и алюмогидрида лития аналогично примеру 1. Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения: дигидрохлорид 4-бром-2,6 -бис- (морлинометил) -анилина, т. пл. 251-257 С о (разложение ); и — (2-амино-5-метоксибензил)-пиперидин, 2.-амино-3-бром- И, М -диметил -5о
-(1-оксиэтил)-бензиламин, т. пл. 69-72 С; дигидрохлорид 2 - амино -5 -бром -3-диметиламинометил — Й, Й -диметилбензиламина, о т- пл. 284-287 С (разложение); гидрохлорид 2- амино-5- бром- К вЂ” цикло» гексил- Ц, 3- циметилбензиламина, т. пл.
206,5 - 207,5оС (разложение); дигидрохлорид Й вЂ” этил-2- амино -5-бромЙ вЂ” пиклогексил-3-метилбензиламина о
t т. пл. 183-187 С (разложение);
2-амино-5-бром- Й, 3 - диметил—
521837
-(транс-4-оксициклогексил) ензиламин, г пл 122-123 5оС дигидрохлорид и -2-амико-5-бром-3-метилбензил)-пиперидина, т, пл. 176-179 С о (разложение); 5 дигидрохлорид 4- амино-5-бром-3-трет-бутил- Я, И -диэтилбензиламина, т.пл.
2О1-2О4 С (разложение); гидрохлорид 2-амино - 3 -бром- 5 — трет-бутил- N -циклогексил- М вЂ” .метилбензиламина, т,пл. 214-215 С; гидрохлорид Й -(2-амино-5-бром-4-трет-бутилбензил) -пирр олидина, т.пл. от 19О С (разложение); гидрохлорид 2 — амино-5 -бром -4-трет-бутил- Й -циклогексил- И -метилбензио ламина, т.пл. 202-202,5 С (разложение); д гидрохлорид N — (2 -амино - 5- бром-4грет-бутилбензил) -морфолина т.пл. 1 94198 С (разложение);
2-амино-5-бром- Й - (транс — 4 — оксициклогексил) - Й вЂ” метил - 3 — ((N -метил ) — транс — 4 — оксициклогексиламино)— метил 1 — бензиламин, т. пл. 1 7 9- 1 80 С
2 — амино- 5 - бром. — N, Й - диметил-5- метоксибензиламин, Й - этил - 2 - амино-3-бром- Й -циклогексил-5 -(1-оксиэтил)-бензиламин, т.пл. 117-121 С; о
2 — амино- N, N — диметил-5-метоксибензиламин; гидрохлорид Й -этил-2-амино-3-бромЙ -циклогексил-5 -фторбензиламина о
t т,пл. 176 — 178 С; гид рохлорид Й вЂ” этил — 2 — амино- 5- бромИ -циклогексил- 3-фторбензиламина о
1 т. пл. 193 — 195 С; гидрохлорид 2 -амино-5-бром- М -циклогексил — 3 — фгор — Й вЂ” метилбензиламина, о т. пл. 226 - 228 С (разложение); щ гицрохлориц 2-амино-5-бром-3-фторЙ вЂ” (транс — 4 — оксициклогексил)
-бензиламина, т. пл. 231- 233 С (разложение); гидрохлорид М вЂ” (2 -амино-3-бром-5- 45
-фторбензил)-морфслина, т.пл. 230-232 С; гидрохлорид 2 — амино — 3 — бром — g g7
-диметил-5-фторбе нзиламина, т.пл. 241-243 С; о гидрохлорид 2- амино -5- бром- Ц, Я50 — диметил-3-фторбензиламина, т. пл. 263-265оС (разложение) . гидрохлорид 2-амино-5-бром-диэтил-3- метилбензиламина, т.пл. 177— 179 С (разложение); о дигигдрохлориц Й - (2-амино-5-бром-3— метил) — гексаметиленамина, т.пл. 159- 164 С (разложение); о гидрохлорид Й -этил — 2-амино- Й -цикло- яо гексил-5-метилбензиламина, т. пл. 1 89-1 91 С о (разложение); гидрохлорид 2-амино-5-бром- Й, Й -диэтил -З-трифторметилбензиламина, т.пл. 1 89о
-200 С; гидрохлорид 2 - амино-3-бром- Й, Й—
-диэтил- 5 — фторбензиламина, т. пл. 1 82о — 184 С.
Формула изобретения
1. Способ получения производных бензиламина общей формулы Х 2
СН, Йг
Rg
Ri МНЕ где 2„— водород, хлор или бром; — фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 — 4 атомами углерода, трифторметил, алкокси — или 1 — оксиэтилгруппа или аминометилгруппа формулы la
-р;)
6 где R u R — одинаковые или различнь.е ь алкил, циклоалкил или оксициклоалкил, или вместе с атомом азота образуют пирролипиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, и R — одинаковые или различные
5 водород, неразветвленный или разветвленный, незамещенный или,замещенный одной или двумя оксигруппами алкил с 1 — 5 атомами углерода, алкенил с 2 — 4 атомами углерода, не,замещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами циклоалкил с 5 — 7 атомами углерода или бензилгруппа, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое,гексаметиленаминовое,морфолиновэе, g -метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что, соединение общей формулы II
C0 — Иг
2 1
ЙН где R< — R < имеют вышеуказанные,значения, подвергают восстановлению водородом в момент вЫделения, каталитически или комплексным гидридом металла с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
2. Способ по п,1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят в растворителе, таком как простой эфир или тетрагидрофуран.
3, Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят при 30 — 70 С, о
521837
Составитель Т. Власова
Редактор Т. Девятко Техред М. Левицкая Корректор М Руснак
Заказ 3888/520 Тираж 576 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035. Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5 филиал ППП Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4
Приоритет по пунктам и признакам: 1 3. 04. 73 по пп. 2 и 3 при Р -фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил и 1 - оксиэтилгруппа и аминометилгруппа формулы I а, где к и
g — одинаковые или различньге алкил,цик6 лоапкил и оксициклоалкил; R> и И, — одинаковые или различные водород, неразветвленный или разветвленный, незамеп:енный или замещенный одной оксигруппой алкил с 1 — 5 атомами углерода, алкенил с 2 — 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной оксигруппой циклоалкил с 5 — 7 атомами углерода илн бензилгруппа, или вместе с ато8 мом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое, морфоли« новое, и - метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо.
23.01.74 при R — водород, хлор или бром;
Я - алкоксигруппа или аминометилгруппа формулы Ia, где
И и Я6 вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо;
К и М, — неразветвленный или разветвленный, замещенный двумя оксигруппами алкил с 1 - 5 атомами углерода или замещенный двумя оксигруппами циклоалкил с 5 — 7 атомами углерода.
