Способ получения производных бензиламина или их солей

 

В;=., .;;:;. " .

Вйтбнтно- i ".;: бнбякотена РК.

G iiiii A C А Н И Е (и)521838

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

СОюз ОБ&тскнх

Соцналнстннескнх

Республнк (61) Дополнительный к патенту (22) Заявленозо.01 75 (21) 210 p63/p4

21О1О63/О 1 (23) Приоритет 04.04 74. (32) О5.02,74. (31) P 2405322,3 (33) ФРГ (43) Опубликовано15.07.76.Бюллетень № 26 (45) Дата опубликования описания 14.12.76

j (51) М. Кл.

С 07 С 87/28

С О7 С 87/60//

//A 61 К 31/13

Государственный намнтет

Саавта Министров СССР по делам нэверетвнтй н втнрытай (53) УДК 547 554

07(088 8) Иностранцы

Иоганнес Кекк, Клаус-Рейнхольд Ноль, Хельмут Пипер, Герд Крюгер и Зигфрид Пюшманн (ФРГ)

Иностранная фирма

"Д-р Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИЛАМИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

CH — 1

1) г

Х сн — ж

14

Н в.

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производнь-х бензиламина или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

В литературе описаны различные производьые бензпламина, облацаюшие биологической активностью.

В частности, известен способ получения аминогалогенбензиламинов общей формулы где один из Х или У вЂ” хлор или бром, а другой - незамещенная аминогруппа;

R u R - прямой или разветвленный, че1 насыщенный или насышенный ациклическии алифатический углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода или циклоалкил, аралкил, или арил, или вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть замешено алкилом с 1-6 атомами углерода, или их солей, заключающийся в том, что галогеннитробензиламин общей формулы где В и Й - имеют вышеуказанные зна I чения, один из а или А-нитрогруппа, а другой — хлор или бром, подвергают восста1О новлению с последующим выделением целевого продукта известными методами.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных бензиламина обшей формулы 1:

И где к — водород или алифатический или

1 незамещенный или замещенный ароматический ацильный радикал, - водород, хлор или бром, - фтор, неразветвленный или развет521838 вленный алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, пиано-, карбамоил-, карбокси-, карбалкокси-, алкокси-, ацетил-, 1-оксиэтилгруппа или аминометилгруппа формулы I а: 5

-сн,-н..„

Рн6 где "би Я.г — одинаковые или различньге алкил,циклоалкил, или оксициклоалкил, или вместе с атомом азота образуют пиррож диновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, R и R> — одинаковы;е или различные водород, неразветвленный или разветвленный, незамешенный или замещенный одной или двумя оксигруппами алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами циклоалкил с 5-7 атомами

ЯО углер ода, бензил- или м орф олин ок арбонилметилгруппа, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое, морфолиновое, N - метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо, или их солей, обладающих высокой биологической активностью.

Согласно изобретению описывается способ получения производных бензиламина обшей формулы I или их солей, заключающий30 ся в том, что соединение общей формулыП

СЯ вЂ” 4

3 К

Rg, NOR где R — R — имеют вышеуказанные зна) чения, подвергают востановлению известными методами с последующим выделением це левого продукта в свободном виде или в ви де соли. 40

Восстановление проводят преимущественно в растворителе, таком, как вода, метанол, этан ол, вода/метанол или уксусный эфир, предпочтительно водородом в момент выделения, например, цинком/ледяной уксусной кислотой или железом/соляной кислотой, водородом в присутствии катализатора, такого, как никель Ренея, платина или палладий на угле, комплексным гидридом металла, таким, как алюмогидрид я1 лития, или дихлорцдом олова/соляной кислотой, преимущественно при температурах о между 0 и 100 С.

Для получения соединения общейформулы

I, где к означает ацетильную группу и/или 4< 55 .и/или к — алкенильные радикалы, взаимо5 действие проводят предпочтительно дихлоридом олова/соляной кислотой.

Если восстановление проводят каталитически возбужденнь|м водородом в присутст- ОО вии соответствующего ангидрида карбоновой кислоты, то получают соединения общей формулы Т, где „означает ацильную группу.

Если получают соединение обшей формулы Х, где Я означает цианогруппу, то это соединение путем частичного гидролиза, например с помощью водно-спиртового растВора едкого натра, можно переводить в соответствующее карбамоильное соединение обшей формульг Т, и/или если получают соединение общей формулы I, где Я означает атом водорода и Я, R, R, и R - за исключением содержащего реакционноспособный атом водорода радикала, имеют вышеукаэанные значения, то его в случае необходимости можно дополнительно ацилировать.

Это взаимодействие проводят преимущественно с реакционноспособным производным кислоты, таким,, как галогенид кислоты, ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты, или в присутствии обезвоживающего средства, такого как М,Й вЂ” дициклогексилка рбодиимид.

Полученные соединения обшей формулы I неорганическими или органическими кислотами можно переводить в их соли с одним или двумя или тремя эквивалентами соответствующей кислоты. В качестве кислот используют такие, как, например, соляная,бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, малеиновая или фумаровая кислоты.

Примененные в качестве исходных веществ соединения обп;ей формулы II получают обычными способами, например, взаимодействием соответствующего бензилгалогенида с соответствующим амином., Пример 1, 2-Амино-3-бром-5— карбэтокси- Й, N -диэтилбензиламин.

2 г 3-бром-5-карбэтокси- N,- N -диэтил-2- нитробензиламина растворяют в 20мл этанола и после добавления 0,2 r никеля

Ренея гидрируют при комнатной температуре и при давлении водорода в 5 ати. Отфильтровывают от катализатора, в вакууме сгущают досуха и остаток хроматографически очищают хлорформом /уксусным эфиром (6: 1 ) на силикагеле и основание переводят в гидрохлорнд с точкой плавления

165 — 168 С.

Пример 2. 2-Ацетамино-3-бром-5 -карбэтокси - N, N — диэтилбензиламин.

2 г 3 -бром -5 -карбэтокси - N, N -диэтил — 2 — нитробензиламина растворяют в 25 мл ледяной уксусной кислоты и 1 0 мл ацетангидрида и гидрируют в присутствии

0,2 r никеля Ренея при комнатной темпе-. ратуре и незначительном давлении водорода. Отфильтровывают от катализатора, сгу521838 шают в вакууме досуха, остаток разделяют на холодный разбавленный аммиак и хлороформ, хлороформный раствор упаривают, продукт очищают хроматографией на силикагеле (растворитель: уксусный эфир), остаток от упаривания элюата растворяют в изопропаноле и добавлением соляной кислоты в изопропаноле и простого эфира гидрохлорид

2 -ацетамино-3-бром †— карбэтокси- К

N -диэтилбензиламина доводят до кристаллизации. о

Т. пл. 190-194 С.

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения:

1 (-(2-амино-5-метоксибензил )-пиперидин масл о, гидр охл орид 5-ацетил-2-амин о-3-бр ом- Я -цикл огексил- Я -метилбензиламина, о т. пл. 229-231 С;

2-амино-3-бром- l4,N -диметил-5-(1-оксиатил)-бензиламин, о т. пл. 69-72 С; дигидрохлорид 2-амино-5-бром-3-диметиламинометил-й,Я-одиметилбенэиламина, т. пл. 284-287 С (разл.); гидрохлорид 2-амино-5-бром-g-циклогексил— И, З-диметилбензиламина, т. пл. 206,5-207,5 С (разл );

2-амино-5-бром-И 3-диметил-К-(транс-41

-оксициклогексил)-бензиламин, о т. пл. 122-123,5 С; дигидрохлорид Я -(2-амино-5-бром-3-метилбензил)-пипе)зидина, т. пл. 176-179 С (разл.); дигидрохлорид 4-амино-5-бром-3-трет.—

-бутил-4К -диэтилбензиламина, 1 о т. пл. 201-204 С (разл); гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-трет. -бутил-Я- циклогексил-ф - метилбензиламина, т. пл. 214-215 С (разл); гидрохлорид 2-амино-5-бром-4-трек- бутил-ф- циклогексил-ф -метилбензиламина, т. пл. 202-202,5 С (разл.); диги дрохлори д N -(2-амин о-5-бром-4-трет.—

-бутипбензил) -морфолина, т.пл. 1 94-1 98 С (разл. );

2-амико-5-бром- g -(транс-4 оксициклогексил)- )Ц -метил-3- (Я -метил-(транс-4 оксициклогексиламино) -метил)- К -бензиламин, т.пл. 179-180 С; о

2амино-Збром- Й, N -диметил-5-метоксибензил амин, 2 ьмино- N,Я -диметил-5-метоксибензиламин, гидрохлорид N --(5-ацетил-2-аминобензил)о

-гексаметиламина, т.пл. 205-207 С (разл.);

5-ацетил-2-амино-3-бром- К,N -диметилбензиламин, т. пл. 92-95оС; гидрохлорид 5-ацетил-2-амино- (Ч, N диметилбензиламина т. пл. 209-215 С (разл.);

g -этил-2-амино-3-бром- М -циклогексил-5-(1-оксиэтил -бенэиламин, т.пл. 117-121 С; гидрохлорид 1ч -этил-2-амино-3-бром-М -циклогексил-5- фторбензиламина, о т. пл. 176-178 С; гидрохлорид N-этил-2-амино-5-бром- M -циклогексил-З-фторбензиламина, о т. пл. 193-195 С; и, гидрохлорид 2-амино-5-бром- N -циклогексил-3-фтор- Я -метилбензиламина, т. пл. 226-228 С (раэл.); гидрохлорид 2-амино-5-бром-3-фтор- N—

-(транс-4-оксициклогексил) -бензиламина, 15 т. пл. 231-233 С (пазл): гидрохлориди -(2-амино-3-бром-5-фторбензил ) -морфолина, т. пл. 320-232 С; о гидрохлорид 2-амино-3-бром-, Я -диметил-5-фторбензиламина, о т. пл. 241-243 С; гидрохлорид 2-амино-5-бром-N,N-циметил-З-ф тор бенэиламина, т. пл. 263-265 С (разл.); о гидрохлорид 2-амино-5-бром- N, g-диэтил-З-метилбензиламина, т. пл. 177-179 С (разл); о дигидрохлорид N, -этил-2-амино-5-бром- К-циклогексил-З-метилбензиламина, о т. пл. 183-187 С(разл.);

ЗО дигидрохлорид N-(2-амино-5-бром-3-метил)—

-гексаметиленамина, о т. пл. 159-164 С (раэл.); гидрохлорид lg-этил-2 амико-3-бром-5-карбокси- Ц- циклогексилбензиламина, SS o т. пл. 227-229 С (разл.);

2-амино-5-карбокси- )ч-циклогексил- N-метилбензиламин, о т, пл. 200-205 С; дигидрохлорид 1(-(2-амино-5-карбоксибензил)-гексаметиленамина о т. пл. от 121 С (раэл.); гидрохлорид 2-амино-5-карбокси-N, N --диэтилбензиламинао т. пл, 194-198 С;

45 гидрохлорид N --(2-амино-3-бром-5-карбатоксибензил)-пирролидина, о т.пл. 204-205 С; гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-карбэтокси— N -(транс-4 оксициклогексил)-бензиламина

Э о т.пл. 137 С (раэл.); гидрохлорид l4 -(2-амино-3-бром-5-карбэтоксибензил)-гексаметиленамина, о т.пл. 219-221 С;

55 гидрохлорид N -этил-2-амико- N -циклогексил-5-метилбензиламина, т.пл. 189-191 С (разл.); о гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-диан- N

-циклогексил- N -метилбензиламина, т.пл. 236-240 С;

521838

Составитель Т. Власова

Редактор Н. Белявская Техред М. Левицкая Корректор М. Руснак

Заказ 3889/520 Тираж 576 Подписное

ЦНИИПИ Государственно-о комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-карбэтокси— М -циклогексил- K --метилбензиламина, т.пл. 212-215 С; о гидрохлорид К -(2-амико-5-бром-4-трет-бутилбензил)-пирролидина, 5 о т.пл. î- 190 С (разл.); гидрохлорид 2-амино-5-бром- Я,g -диэтил-З-трифторметилбензиламина, т,пл. 198-200 С; гидрохлорид 2-амино-3-бром- N, Q -диэтил-Я

-5-фторбензиламина, т.пл. 182-184 С; гидрохлорид Я -этил-2-амине-3-карбокси— Я -циклогексилбензиламина о *

9 т.пл. 193-197 С; l5 гидрохлориц Й -этил-2-амино-5-бром-.3— карбокси — Й вЂ” циклогексилбензиламина, т. пл. 1 30 — 1 4-0 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензиламина обшей формуль Х

0.2 — Х-. . К,ф

В.5

Н

Р. N R

1 где ߄— водород или алифатический, или незамешенный, или замешенный ароматичес 3р кий ацильный радикал", R< — водород, хлор или бром;

Я» — фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, данно-, карбамоил-, карбокси-, карбалкокси-, алкокси-, ацетил-, 1-оксиэтилгруппа илп аминогруцпа формулы I а: — н — х:

В, --.Б

7 где и Я -одинаковые или разлччные ал- кил, циклоалкил пли Оксициклоалкпл, пли вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, R и Я вЂ” одинаковые или различные водород, неразветвленный или разветвленный, незамешенный или замешенный одной или двумя оксигруппами алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, незамешенный или замещенный оцной или двумя окспгруппами циклоалкил с 5-7 атомами углерода, бензил- или морфолинокарбонилметилгруппа, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое,морфолиновое, N—

-метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо, илиих солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, ч то с оедин ение обшей формулы П сн — ы КФ

Z ц, Ь

1 12 p2 где R „= R > — имеют вышеуказанные значения, подвергают восстановлению водородом в момент выделения, водороцом в присутствии катализатора, комплексным гидрицом металла или дихлоридом олова /соляной кислотой и в случае получения соединений об(цей формулы. Х, где R< имеет вышеуказанные значения, за исключением водорода, восстановление ведут водородом в присутствии катализатора и соответствуюшего ангидрида карбоновой кислоты, с последующим выделением целевого продукта в свободном вице или в виде соли.

2. Способпоп. l,отличаюшийс я тем, что процесс проводят в растворителе, таком, как вода, метанол, этанол, вода/метанол или уксусный эфир.

3. Способ попп. 1-2, отличаю— ш и и с я тем, что процесс проводят при о температу-ре 0-100 С,