Способ получения 17 , 20,20,21-бисметилендиоксипроизводного- 6-метиленгидрокортизона

 

О П И С А Н И Е щ 523!08

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 21.02.75 (21) 2106916/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Опубликовано 30.07.76. Бюллетень ¹ 28

Дата опубликования описания 04.08.76 (51) М. Кл. С 07J 51/00

А 61К 31/57

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) ло делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Г. С. Гриненко, T. Н. Бокова и О. Б. Романова (71) Заявитель

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17а,20,20,21БИС-МЕТИЛ ЕНДИОКСИ ПРОИЗВОДНОГО

6-METHËÅÍÃÈÄÐÎÊÎÐÒÈÇOÍÀ

Изобретение отпосится к усовершенствованию способа получения 17к,20,20,21-бис-метилендиоксипроизводного 6-метиленгидрокортизона, являющегося промежуточным вешеством в синтезе урбазона — важного противовоспалительного препарата.

Известен способ получения 17я,20,20,216uc - метилендиоксипроизводного 6-метиленгидрокортизона из 17и,20,20,21-бис-метилендиокси-3-этоксипрегнадиен - 3,5-она-11 путем последовательного восстановления 11-кетогруппы боргидридом натрия, формилирования с помощью реактива Вильсмейера, повторного восстановления боргидридом натрия

6-формильной группы, дегидратации и гидролиза полученного при этом карбинола в целевой продукт (1).

Однако при известном способе процесс протекает с большим числом стадий, боргидрид натрия используется для восстановления на двух стадиях и формилирование с помощью реактива Вильсмейера проводится на соединении, содержащем свободную 11-оксигруппу, согласно же литературным данным (2) реакция Вильсмейера осложняется рядом побочных процессов — дегидратацией и формилированием 11-оксигруппы, что обычно приводит к снижению выхода формильного производного. С целью упрощения процесса за счет сокращения числа химических стадий и уменьшения побочных процессов по предлагаемому способу формилированию подвергают непосредственно 17п,20,20,21-бис-метилендиокси-3-метоксипрегнадиен -3,5 - она - 11, а

5 гидрирование образующегося дикарбонильного соединения осуществляют на второй стадии. Известны и другие аналогичные способы получения целевого продукта (3, 4).

Описывается способ получения 17а,20,20, 10 21-бис - метилендиоксипроизводного 6-метиленгидрокортизона путем формилирования

17ст„20,20,21 - бис - метилендиокси-3-метоксипрегнадиен-3,5-она-11 с помощью реактива

Вильсмейера, с последующим гидрированием

15 боргидридом натрия образующегося дикарбонильного соединения.

Из 17п,20,20,21-бис - метилендиокси-3-метоксипрегнадиен-3,5-она-11 реакцией Вильсмейера получают 6-формильное производное, 20 при восстановлении которого борогидридом натрия образуется 11-окси- и 6-оксиметпльное, которое без выделения подвергается дегидратации и гидролизу с выделением целевого продукта.

25 Использование в качестве исходного соединения 17я,20,20,21-бис — метилендиокси-3-метоксипрегнадиен-3,5-она-11 позволяет избежать образование побочных веществ на стадии введения формильной группы по реакции

30 Вильсмейера.

523108

Формула изобретения

Составитель В. Пастухова

Редактор T. Никольская Техред М. Семенов Корректор A. Дзесова

3аказ 1698/9 Изд. Ко 1509 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 3(-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Применение диметилформамида в качестве компонента реактива Вильсмейера и как высополярной среды облегчает диссоциацию реактива и способствует более полному прохождению реакции.

Одновременно восстановление двух функциональных групп (11-кето и 6-формильной) позволяет сократить число химических стадий и использовать боргидрид натрия только на одной стадии в отличие от известного способа.

Процесс восстановления проходит количественно, поэтому б-оксиметильное производное подвергают без выделения дегидратации и гидролизу и целевой продукт выделяют с выходом 80 — 81% в расчете на формильное производное.

Синтез 17a,,20,20,21 — бис — метилендиоксипроизводного б-метиленгидрокортизона осуществлен в две стадии с высоким выходом.

Константы целевого продукта соответствуют литературным данным.

Пример 1. 3-Метильный эфир 17а,20,20, 21- бис - метилендиокси - 6 - формилпрегнадиен-3,5-ол-3-она- l l.

К 250 мл сухого диметилформамида прибавляют 9,2 мл (0,1 моль) свежеперегнанной хлорокиси фосфора с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 20 С. Смесь дополнительно перемешивают 30 мин и загружают 20,8 г (0,05 моль) 3-метилового эфира 17а,20,20,21бис — метилендиоксипрегнадиен - 3,5-ол-З-она11. Смесь перемешивают в течение 2 — 3 час при 20 С до завершения реакции формилирования, которая контролируется данными тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь при перемешивании выливают в раствор 25 r поташа в 500 мл воды. Температура смеси при этом не должна подниматься выше

20 — 25 С. Суспензию перемешивают 30 мин (рН 8 — 8,5), фильтруют, осадок промывают водой и сушат.

Получают 21 г (95%) 3-метилового эфира

17я,20,20,21-бис - метилендиокси — б — формилпрегнадиен-3,5-ол-3-она-11. Осадок кипятят с трехкратным количеством метанола.

Получают 19,6 г (88,5%); т. пл. 212 — 215 С; (а) — 153,5 (с 1%, хлороформ) .

Пример 2. 17сс,20,20,21 — Бис — метилендиокси-б-метиленпрегнен-4-ол- l l -он-3.

К смеси 22,2 r(0,,05 моль) 3-метилового эфира 17а,20,20,21 - бис- - метилендиокси-бформилпрегнадиен - 3,5 - ол-3-она-11, 140 мл

2,5o -ного водного раствора едкого натра в

1000 мл метанола при кипячении порциями добавляют 28,5 г (0,75 моль) 100%-ного боргидриданатрия в течение 3 — 4 час. Конец реакции контролируется данными ИК-спектроскопии и тонкослойной хроматографией. Реакционную cMecb охлаждают до 50 С и медленно прибавляют 125 мл концентрированной соляной кислоты и дополнительно перемешивают смесь 1 — 1,5 час. Образовавшийся осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой до отсутствия хлор-иона и сушат. Технический продукт растворяют в 450 мл хлористого метилена и полученный раствор фильтруют через 90 r окиси алюминия, последнюю промывают хлористым метиленом.

Объединенные элюаты упаривают до на.ала кристаллизации, добавляют 100 мл метанола, кипятят 30 мин, охлаждат, осадок отфильтровывают, промывают метанолом и сушат.

Получают 16,82 г (81:%) 17а,20,20,21-бисметилендиокси - 6 - метиленгидрокортизона, т. пл. 221 — 224 С; (а) о + 169,2 .

Способ получения 17а,20,20,21-бис-метилендиоксипроизводного 6-метиленгидрокортизона из 17а,20,20,21-бис-метилендиокси-З-алкоксипрегнадиен-3,5-она- l l путем использования реакции формилирования с помощью реактива Вильсмейера и гидрирования боргидридом натрия с последующей дегидратацией и гидролизом в целевой продукт, о т л и ч а ю щ и йся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве 17а,20,20,21 — бис-метилендиокси-3алкоксипрегнадиен - 3,5 - она-11 используют

17а,20,20,21-бис-метилендиокси - 3 - метоксипрегнадиен-3,5-он-11, который подвергают формилированию и последующему восстановлению образующегося дикарбонильного соединения.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: (1) Патент Великобритании № 929985, кл.

2 (3), опуб. 26.06.63 r. (2) D. Burn, 1. P. Vardley, V. Petrow, Tetrahedron, 25, 1155 (1969). (3) Патент Великобритании № 944050, кл.

С2и, опуб. 11.12.63 r. (4) Патент США № 3112305, кл. 260—

239.55, опуб. 26.11.63 г.