Способ получения производных бензиламина или их солей
Союз Советских
Социалистических
Республик (ц) 523634
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (2.) 3«»e o30.01.75 (21) / 101058/04
201 2364/
/21 01 058/04
2 (51) М. Кл. (23) Приоритет04.0 1.74(32) 05.02.74 (31) Р 2405322.3 (ЗЗ) ФРГ (43) Опубликовано30.07.76. Бюллетень № 28 (45) Дата опубликования описания 28.01.77
С 07 С 87/28
С 07 С 87/60
Гасударственный комитет
Саввта Министрав СССР па делам изобретений и аткрытий (53) УДК 547 554.07 (088.8) Иностранцы
Иоганнес Кекк, Клаус-Рейнхольд Ноль, Хельмут Пипер, Герд Крюгер и Зигфрид Пюшманн (ФРГ) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Др. Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИЛАМИНА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
1Н -.ит
Z А
СН МГ х! 2
Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных бензиламина или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине. 5
В литературе описаны различные производные бензиламина, обладающие биологической активностью. В частности известен способ получения аминогалогенбензиламинов общей формулы 10 где один из Х или У вЂ” хлор или бром, а другой — незамещенная аминогруппа, и R — прямой или разветвленный, ненасыщенный или насыщенный ациклический алифатический углеводородный ради- gp кал с 1-6 атомами углерода или циклоалкил, аралкил или арил, или вместе с атомом азота образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено алкилом с 1-6 атомами углерода; 25 или их солей, заключающийся в том, что галогеннитробензиламин общей формулы где R u R < — имеют вышеуказанные значения; один из 7, или А -нитрогруппа, а другой— хлор или бром; подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта известными методами.
Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных бензиламина общей формулы Е
Я сн -м В гн R, где 12 < — водород, алифатический или незамещенный или замещенный ароматический ацильный радикал;
R — водород, хлор или бром;
R> — фтор, неразветвленный или раз ветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил-, циано-, карбамоил-, карбокси-, алкокси-, 1-оксиэтилгруппа или аминометилгруппа формулы (1а)
10 где R и R7 — одинаковые или различные алкил, циклоалкил или оксициклоалкил или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо
R u R — одинаковые или различ4 ные водород, неразветвленный или разветвленный, незамешенный или замещенный одной или двумя оксигруппами алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, незамешенный или замещенный одной или двумя оксигруппами циклоалкил с 5-7 атомами углерода, бензил- или морфолинокарбонилметилгруппа, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое, морфолиновое, N -метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо; или их солей, обладающих высокой биологической активностью.
Согласно изобретению описывается способ получения производных бензиламина общей формулы (Z) или их солей, заключаюшийся в том, что альдегид общей формулы сна
R M к
46 где R R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы (Ш) где R è R имеют вышеуказанные значения, или с соответствующим формамидом в 0 присутствии муравьиной кислоты, с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, Восстановительное аминирование проводят, предпочтительно, при температурах о между 50 и 250 С, в случае необходимости, в растворителе и при одновременной отгонке образовавшейся воды; предпочтительно при взаимодействии амина общей форму4 4 лы <1П) и/или муравьиной кислоты, последнюю одновременно используют как растворитель. Если Я, и/или R . в соединении обшей юрмулы (И) означает атом водорода, то полученную реакционную смесь после взаимодействия с разбавленной кислотой, например 2 н. соляной,нагревают с обратным холодильником.
Если получают соединение обшей формулы (Х), где R - — цианогруппа, то это соединение частичным гидролизом, например водно-спиртовым раствором едкого натра, можно переводить в соответствующее карбамоильное соединение обшей формулы (Х) и/или, если получают соединение общей формулы (Т), где R — атом водорода и R - Р (за исключением содержашего реакционносйособный атом водорода радикала), имеют вышеуказанные значения, то его в случае необходимости можно дополнительно ацилировать. Зто взаимодействие целесообразно проводить с реакционноспособным производным кислоты, таким как галогенид кислоты, ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты, или в присутствии обезвоживаюшего средства, такого как И, N -дициклогексилкарбодиимид.
Полученные соединения обшей формулы (I) неорганическими или органическими кислотами можно переводить в их соли с одним или двумя или тремя эквивалентами соответствующей кислоты. В качестве кислот используют такие как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, малеиновая или фумаровая кислоты.
Примененные в качестве исходных вешеств соединения общей формулы (П) получают обычными способами, например, окислением соответствующего бензилового спирта, целесообразно, с окисью марганца, или гидролизом соответствующего нитрила.
Пример 1. И -этил-2-амино-3-бром-5-карбокси- И -циклогексилбензиламин.
2,5 г 2-амино-3-бром-5-карбоксибензальдегида с 8,5 r К -этил-циклогексиламина и 3, 2 г муравьиной кислоты в течео ние восьми часов нагревают до 100 С; в вакууме сгущают досуха и остаток хрома--ографически очищают метанолом на силикагеле. Из растворителя обработкой соляной кислотой получают гидрохлорид с точкой плавления 227-229 С (разложение).
Пример 2. 2-амино-3-бром-5-карбэтокси- Й, N --диэтилбензиламин.
2,7 г 2-амино-3-бром-5- карбоэтоксибензальдегида., 5 г диэтиламина и 3 г муравьиной кислоты в течение шести часов наго ревают до 120 С. Реакционную смесь разделяют на разбавленный аммиак и хлоро23634
Пример 4. 2-ацетамино-3-бром- 20
5-карбэтокси- N,И -диэтилбензиламин.
1 г 2-амино — 3-бром †-карбэтокси-N,N -диэтилбензиламина растворяют в 2 мл хлористого ацетила и в течение одного часа нагревают до температуры 50 С. Хлорис- М о тый ацетил упаривают в вакууме, остаток разделяют на холодный разбавленный аммиак и хлороформ, хлороформный раствор упаривают, продукт очищают хроматографией на силикагеле (растворитель уксусный эфир), 39 остаток от упаривания элюата растворяют в изопропаноле, и добавлением соляной кислоты в изопропаноле и простого эфира гидрохлорид 2-ацетамино-3-бром-5- карбэтокси—
-N,N --диэтилбензиламина доводят до кристаллизации. Точка плавления 190-194С. о
Пример 5. 2-ацетамино — 3-бромК, Й -д иэтил-5-метилбензиламин.
1,53 r гидрохлорида 2-амино — З-бром-Н, N -диэтил-5-метилбензиламина при темпе- р о ратуре 75 С растворяют в 50 мл ацетангидрида. В вакууме сгущают досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола. Полученный гидрохлорид 2-ацетамино-3-бром—
К, N -диэтил-5-метчлбензиламина д п.давится при 170-172 С, о
Пример 6. 2-ацетамино-3-бром— И, 5-диметил- И - (транс-4-оксициклогексил) -бензиламин. 66
2,2 r 2-амино — 3-бром- М,5-диметил"N — (транс-4--оксициклогексил)-бензиламина растворяют в 100 мл метанола и нагревают до кипения. В течение двух часов добавляют 75 мл ацетангидрида и отгоняют образовавшийся метиловый эфир уксусной кислоты, В вакууме сгущают досуха и после добавления метанола снова упаривают, Полученный остаток растворяют в этаноле, и соляной кислотой в этаноле переводят в
5 5 форм, хлороформн„ю фазу сушат, сгущают досуха и остаток хроматографически очищают толуолом/ацетоном (4:1) на силикагеле.
Из растворителя обработкой хлористым воцородом в этаноле получают гидрохлорид с точкой плавления 165-168 С, Пример 3. 2-амино-3-бром-5-карбамоил- Й, N -диэтилбензиламин.
11 г 2-амино-3-бром-5-циано — N, М
-диэтилбензиламина в 70 мл этанола и
100 мл 5 н. раствора едкого натра кипятят с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют 100 мл воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт сушат над сульфатом натрия, сгущают и остаток перекристаллизовывают из изопропано— ла. Получают 2-амино- 3- бром-5-карбамоил- N, N -диэтилбензиламин с точкой плавления 140-142 С. о
6 гидрохлорид 2-ацетамино-3-бром- Я . 5-диметил- И вЂ” (транс-4-оксициклогексил) -бензиламина. Точка плавления 246-248оС.
Пример 7. 3-бром-2-бутириламиб но-5- карбэтокси- N, N -диэтилбензиламин.
3 г 2-амино-3-бром-5 — карбэтокси-Я, И -диэтилбензиламина растворяют в 30 мл бензола и 3 мл хлорида масляной кислоты в течение 30 мин нагревают до темперао туры 50 С. В вакууме сгущают досуха и !
Е остаток хроматографически очищают бензолом/уксусным эфиром (6:1) на силикагеле; получают 3-бром-2-бутириламино-5-карбэтокси- N И -диэтилбензиламин, который обработкой соляной кислотой в этаноле пеВ реводят в гидрохлорид с точкой плавления 134 С.
Пример 8. 2-ацетамино-3-бром—
-5-карбэтокси- Х -циклогексил- К -метилбензиламин.
Точка плавления гидрохлорида 220-223 С. о
Получают из 2-амино-3-бром-5-карбэтокси- М вЂ” циклогексил- Я вЂ” метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 7.
Аналогично примерам 1-8 получают следующие соединения: дигидрохлорид 4-бром-2,6-бис-(пи ролицинометил)-ацетанилида, т.плавл. 31 9 С (разл.); дигидрохлорид 4-бром-2,6-бис-(морфолинометил)-анилина, т. плавл. 251-257 С (разлож.); дигидрохлорид 4-бром-2,6-бис-(пиперидинометил)-ацетанилида т.плавл. 308о
312 С (разл.);
N — (2-амино-5-метоксибензил ) -пиперидин;
2-амино-3-бром- г(, Й -диметил-5-(1-око
=иэтил)-бензиламин, т.плавл. 69-72 С; дигидрохлорид 2-амино — 5-бром — 3-димегиламинометил — Я, К вЂ” диметилбензилами— ца, т.плавл. 284-287 С (разл.); гидрохлорид 2-ацетиламино-5-бромК,К-диэтил-3-метилбензиламина, т.плавл.
192,5-194. С; гидрохлорид 2-амино-5-бром- Я-цикло— гексил- Й, З-диметилбензиламина, т. плавл
206,5-207, 5 С (разл. );
К вЂ” (2-ацетиламино-5-бром-3-метилбензил)-морфолин, т. плавл. 105-110 С;
2-амико-5-брэм- М, 3-диметил- Я -(транс-4-оксициклогексиа)-бензиламин, т. плавл.
122 123 5сС
2-ацетиламино-5-бром- Я, 3-диметилМ вЂ” (транс-4-оксициклогексил ) -бе нзил амин. т.плавл. 136,5-138 С; о гидрохлорид 2-ацетиламино- Я, N
3-триметилбензиламина, т.плавл. 162—
164. С; дигидрохлорид Й -(2-амино-5-бром-3метилбензил)-пиперидина, т, плавл. 176179 С (разл.):
23634 8 этил-3-метилбензиламина, т.плавл. 177179 С (разл.); дигидрохлорид N -этил-2-амино-5-бром-К-циклогексил-3-метилбензиламина, т.плавл.
183-187 С (разл.); б 2-ацетиламино-5-бром-Й-циклогексил-М,З-диметилбензиламин, т.плавл. 102-104оС;
Д -(2-ацетиламино-5-бром-3-метилбензил)-пирролидин, т.плавл. 123-127 С; дигидрохлорид Й -(2-амино-5-бром-3метил)-гексаметиленамина, т.плавл. 159164 С (разл.);
N — (2-ацетиламино-5-бром-3-метилбено зил)-пиперидин, т.плавл. 119-124 С;
2-амино-5-к арбокси- N-циклогексилЫ -К -метилбензиламин, т.плавл. 200-205оС; дигидрохлорид N -(2-амино-5-карбоксибензил)-гексаметиленамина, т. плавл. от
121 С (разл.); гидрохлорид 2-амино-5-карбокси- М, Nо
_#_ -диэтилбензиламина, т. плавл. 194-198 С; гидрохлорид К -(2-амино-3-бром-5-карбэтоксибензил)-пирролидина, т. плавл.
204-205 С; гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-карбщ этокси- Й-(транс-4-оксициклогексил)-бензиламина, т.плавл. 137 С (разл.); гидрохлорид И вЂ” (2-амино-3-бром-5-карбэтоксибензил) — гексаметиленамина, т. плавл.
219-221 С;
ЗО гидрохлорид К -этил-2-амино- Я-циклогексил-5-метил бензил амина т.плавл. 189о
191 С (разл); гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-циан- Я—
-IIIIKIIoIeKQHII- и -метилбензиламина, т.плавл.
)ц 236-240 С; гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-карбэтокси- N-циклогексил-Я метилбензиламина, т. плавл. 212-215 С; гидрохлорид 2-амико-5-бром — К, Й -дифр этил-3-трифторметилбензиламина, т.плавл.
198-200 С; гидрохлорид 2-амино-3-бром- И, g -диэтил-5-фторбензиламина, т.плавл. 182184 С; гидрохлорид Я -этил-2- амико-3-карбокси- К-циклогексилбензиламина, т.плавл.
193-197 С; гидрохлорид Й -этил-2-амино-5-бром-3-карбокси- N -циклогексилбензиламина, д т.плавл. 130-140оС.
7 5 дигидрохлорид 4-амино-5-бром-3-трет.—
-бутил- Ь И -диэтилбензиламина т.плавл.
Ь
201-204 С (разл,); гидрохлорид 2-ацетиламино-5-бром-3-Tpe7. — áóòèë-N -циклогексил-Я -метилбензиламина, т. плавл. 231-234 С; о гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-трет.-бутил-М -циклогексил-К-метилбензиламина, т.плавл. 214-215 С (разл.); гидрохлорид М -(2-амино-5-бром 4-трет.-бутилбензил)-пирролидина, т.плавл. от 190 С (разл.);
N -(2-ацетиламино-5-бром-4-трет.-бутилбензил)-пиперидин, т.плавл. 132-134 С; о
2-ацетиламино-5-бром- М-циклогексил"М-метил-3-(N-метилциклогексиламинометил)-бензиламин, т. плавл. 194-199 С; о
2-ацетиламино-5-бром-4-трет.-бутил-N, N -диэтилбензиламин, т.плавл. 88-91 С; гидрохлорид 2-амино-5-бром 4-трет— .-
-бутил- N -цикпогексил- К -метилбензил амина т. плавл. 202-202,5 С (разл.); гидрохлорид N -(2 -амино-5-бром-4-трет.-бутилбензил )-морфолина, т.плавл.
194-198 С (разл.); дигидрохлорид К -(2-ацетиламино-5-бром 4-трет.-бутилбензил)- Я -метилпиперазина, т.плавл. от 250 С (разл.); о
2-амино-5-бром- N -(транс-4 — оксициклогексил) — Я -метил-3- (N-метил- (транс-4-оксициклогексиламино) -метил) -бензиламин о
t т.плавл. 179-180 С;
2-амино-3-бром- hl, N -диметил-5-метокси бензиламин;
2-амино- N, N -диметил-5-метоксибензиламин;
N -этил-2-амино-3-бром- N-циклогексил-5-(l-оксиэтил)-бензиламин, т. плавл. 117121 С; гидрохлорид N -этил-2-амино-3-бром — и -циклогексил-5-фторбензиламина, т.плавл.
176-178 С; гидрохлорид Й -этил 2-амино-5-бромЯ -циклогексил-3-фторбензиламина, т.плавл
193-195 С; гидрохлорид 2-амино-5-бром- Й-циклогексил-3-фтор- Й-метилбензиламина, г.плавл.
226-228 С (разлож.); гидр охлорид 2- амино-5-бром- 3-фтор- Д-(транс 4-оксициклогексил)-бензиламина о з т.плавл. 231-233 С (разл,); гидрохлорид H — (2-амино-3-бром-5фторбензил)-морфолина, т.плавл. 230—
232оС гидрохлорид 2-амино-3-бром- М, N -диметил-5-фторбензиламина, т.плавл. 241243 С; гидрохлорид 2-аминс 5-бром- К, N -диметил-3-фторбензиламина, т.плавл. 263265 С (разл.); гидрохлорид 2-амино-5-бром- М, К -диФормула изобретения
1. Способ получения производных бенбб зиламина общей формулы (Х)
2 сн -м л+ х н. в, р где Rg — водород, алифатический или не— CHú — М ,пе R т
Составитель Т. Власова
РедакторН, СпиридоноваТехред Н. Андрейчук Корректор В. Микита
Заказ 5127 Изд. М 598 Тираж 575 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, 113035, Раушская наб., 4
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
9 5 замещенный или замещенный ароматический ацильный радикал; — водород, хлор или бром;
R — фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил —, циано-, карбамоил-, карбокси-, карбалкокси-, алкокси-, 1-оксиэтилгруппа или аминометилгруппа формулы (Ха): где Re и К вЂ” одинаковые или различт ные алкил, циклоалкил или оксициклоалкил или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо;
R и R -одинаковые или различ5 ные водород, неразветвленный или разветвленный, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами циклоалкил с 5-7 атомами углерода, бензил- или мор23634 10 фолинокарбонилметилгруппа, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое, морфолиновое, К -метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо; или их солей, отличающийся тем, что альдегид общей формулы I( з
СНО
Ю г
В
1 где R<-К имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы (!!!)
15 -Р
H -V в
5 где R+ и R имеют вышеуказанные значения, илй с соответствующим формамидом р в присутствии муравьиной кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят при температуре 50-250 С.
