Способ получения производных имидазола или их солей
союз соаетсию< I Q е е ф Д Н Д g
Социалистимески (11) 52363&3
Республик
ИЗОБРЕТЕНИЯ
:; и б И T У!
61) Дополц .:т"..." -,ный к патенту.—
2. (51) М..Кл!
22) Заявл-.-.чо04.04.74 (21) 203.2612/04 (23) Пр;-.е"„,нтет,32i 05 04. 3
Гааудератванный вамнтет
Сава в Мнннатрав СССР па дел:- нзааретеней и атнрытий (31) 0049 1 9/73 (33} щвейцария (43) Опубликовано30.07.76. Бю ""=- тен
: УДК 547-781. ° .!85.07 (08 .З, ) (45) Дата опубликования описання14.04.77 (72} Авторы изобретения
Иностранцы
Ханс Брудерер и Рудольф Рюэгг (Швейцария ) Иностранная фирма
"Ф. Гоффманн Ля Рош и Ко, АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) С!1ОСОБ ЛОЛУ-1БНИ:! ИРОИЗВОДНЫХ И" .ИДАЗОЛ/
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, Л 2 г 1 — 011
1Ч с" %
Настоящее изооретение относится к способу получения производных имидазола общей формуN где Р. — низший анкил;
R — фтор, хлор или бром;
1 гХ вЂ” Rg — С
1, — группа Н,, .Ъ где Я -окси-, низшая алкокси-; низшая алканоилокси-, низшая алкоксикарбонилокси-, фенилкарбонилокси- или пиридилкарбонилоксигруппа, причем фенильный остаток и пиридил.-ные остатки в соответствующем случае могут быть замешены низшим алкилом,. низшей алкоксигруппой или галоидом, или их солей.
Ccединения формулы 7. обладают ценными физиологическими свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности „
Описан способ получения б,—. .—.:.ого го структуре соединения 1-метил- -.иитро-5-карбоксамидоксима, но свойства его не изучены. Способ получения производных имидазола обшей формулы J заклю=ается в ".nM, что соединение обшей фон.лупы i- нли П1
Я 1 1 ) s т 1 где К и R имеют вышеприведенные зна-.",-1 2 ния;
К -низший алкил подвергают взяв;.:: одейст-5
15. вию с гидроксилам.:ном с полу .е-:.=:.ием амп-. ксима обшей формулы 1 Ч с выделечием продукта илн амидокси,v:;.òðóê-турной фо мулы И подвергают "-=-аимог йст-= вик <= алт илируюши агнтом „со . тветствуто523638 смеси осуществляется обычным способом пу- тем удаления растворителя и перекристаллизации остатка.
Амидоксим структурной формулы Иобрабатывают низшим алкипирующим среде твом.
В зависимости от применения этого средсч ва получают соединения структурной формулы 1, где R -низшая алкоксигруппа.
Если, например, применять в качестве алкипирующего агента йодистый метил, то из амидоксима образуется соединение формулы Т, где Я -метоксигруппа. Для дальнейшего erо превращения это соединение формулы
Я растворяют в низшем алканопе, предпочтительно метаноле или этаноле, послечегов смесь добавляют алкоголят щелочного ипи щелочноземельного металла, предпочтитель-. но метилата или этилата натрия. Это соле- образование можно проводить, предпочтительно, и в диметилформамиде с добавлением гидрида щелочного или щелочноземельнеге е металла.
Полученную таким образом соль подвергают взаимодействию с алкилирующим средством в инертном органическом растворителе, предпочтительно в том, в котором проводилась реакция солеобразования. Применяютобычныеалкилирующие средства, например галогениды, за исключением фторидов, алкипсульфонилоксисоединения, предпочтительно производные мезилоксисоединений, или арилсульфонилоксисоединения, предпочтительно производные тозилоксисоединений. о
Реакцию проводят при 0 С. В случае исполу зования особых алкипирующих средств, например низшего алкоксинизшего алкилгалогенида, такого как метоксиметилхлорида, реакцию проводят при температуре от -30 до о
-50 С. Давление не является критическим; реакцию можно осуществлять в открытом сосуде.
К особенно предпочтительным соединениям структурной формулы I относятся:
4-хлор-1-метилимидазоп-5-карбоксамидоксим, 4-бром-1-метилимидаз оп-5-к арбокс амидокс, ЗО
О-ацетил-4-хлор-1-метипидазоп-5-карбоксамидоксим, 4-хлор-0-(этоксикар бонил) -1-метипимидазоп-5-карб оксимидоксим„
4-хлор-1-метил-О-никотин оипимидазоп- 35
-5-карбокс амидоксим.
Согласно предлагаемому способу амидоксимы формулывпопучают таким образом, что соединения формул Й ипи 1И подвергают взаимодействию с гидроксипамином. Эту реакцию 40 осуществляют в инертном растворителе, например низший алканоп, предпочтительно мета . ноп или этаноп, в диметилформамиде, в хлорированном углеводороде, предпочтительно хлористом метилене ипи хлороформе, в 45 простом эфире, например диоксан ипи диэтиповый эфир, в углеводороде, как бензоп, или в диметилсупьфоксиде. Температура процесса колеблется, предпочтительно в о диапазоне 0 С- т. кип. реакционной смеси 0 о наиболее предпочтительна 40-60 С, Давление не является критическим; реакцию предпочтительно осуществлять в открытом сосуде. При использовании в качестве исходного материала нитрила структурной формулы!! реакцию проводят, предпочтительно, в отсутствии воды, поскольку в противном случае вследствие побочных реакций образуются нежелательные количества соответствующего амида. Переработка реакционной 6О щим аципируюшим агентом или низшим алкиловым эфиром хпормуравьиной кислоты, последующим выделением целевого соедин. ния в свободном виде или в виде сопи.
Выражение "низший алкил", применяемый в настоящем описании, означает сам по себе или в сочетаниях, например "низший алкокси", "низший алкоксикарбонилокси", неразветвленные или разветвленные углеводородные остатки не более чем с 5 атомами углерода, такие 1О как метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентип и т. п. Выражение «алканоилокси« означает неразветвленные или разветвленные остатки алифатических карбоновых кислот, как ацетокси, пропионилокси, 5 бутирилокси и т. п. Выражение галоид включает фтор, хлор и бром.
Предпочтительными соединениями структурнойформупы 1 являютсясоединения, где
R -низший апкип R — хлор, à R -оста- 20
i э
3 ток р 4
-С
МН
Аципирование амидоксима формулы 1V осуществляют с помощью пригодного для этого функционального производного карбоновой кислоты, соответствующей выраженному в структурной формуле 7 символом И,: ацильному остатку например, низшей алканкарбоновой кислоты, как уксусная, низшей арилкар боновой кислоты, как бензойная. В качестве соответствующего функционального производного карбоновой кислоты для ацилирования соединений структурной формулы lV применяют, например ангидрид (например, ангидрид уксусной кислоты и т. п.), галогенангидрид кислоты (например, ацетилхлорид, изоникотиноилхлоридгидрохпорид, никотиноилхлорид и т. и.), имидазолид (например, имидазолид пиколиновой кислоты, имидазолид никотино вой кислоты и т. и.) или другие производ523638 ные, применимые в качестве ацилирующих средств.
Реакцию можно проводить, например, при комнатной температуре или выше или ниже ее — в зависимости от используемого реактива. Кроме того, целесообразно работать с применением обычного инертного органического растворителя, как углеводород, например, толуол и т. п., хлорированные углеводороды, как хлористый метилен щ и т. и., эфиры, как тетрагидрофуран и т. п., диметилформамид, пиридин и т. п.
Взаимодействйе соединения структурной формулы Й с низшим сложным алкиловым эфиром хлормуравьиной кислоты целесообраъ- l5 но осуществлять в инертном органическом растворителе, как например, простой эфир, предпочтительно диоксан или тетрагидрофуран, хлорированный углеводород, как хлороформ или хлористый метилен, или пиридин. 20
Реакцию, предпочтительно, проводят при о о
0 С вЂ” 40 С, более предпочтительно, при
0 С - комнатной температуре.
Соединения структурной формулы I представляют собой основные или же частично 25 амфотерные соединения; получение их солей, в частности, фармацевтически применимых тоже входит в объем настоящего изобретения. Эти соли могут быть получены из соответствующих оснований по обще- _#_ известным способам путем взаимодействия с соответствующими неорганическими или органическими кислотами, к которым относятся хлористо- или бромистоводородная, серная, уксусная, янтарная, малеиновая, метан-, бензол- или и-толуолсульфоновая кислота. Отличающиеся амфотерным характером соединения структурной формулы Т, в соответствующем случае, можно перевести в соли и с помощью соответствующих 4О оснований.
Исходные соединения структурной формулы Й являются новыми. Их получают таким образом, что например, в соединении структурной формулы 7
45 где R имеет приведенное в структурной формуле Х значение, восстанавливают нитрогруппу, переводя полученное соединение формулы Ч1 55
6 где R< имеет указанное в структурной формуле Х значение, с помощью реакции по Запдмейеру в требуемое соединение структурной формулы It
Соединения структурной формулы Vi, например, получают таким образом, что соединение структурной формулы Ч растворяют в низшем алканоле, например метаноле или этаноле, восстанавливая затем по добавлении катализатора, например никеля Ренея или палладия на угле. Восстановление происходит при комнатной температуре или слегка повышенной температуре, предпочтительно о при 20-50 С. Давление не является критическим.
Соединения структурной формулы!Нполучают таким образом, что соединение струк« турной формулы Й растворяют в низшем алканоле, например метаноле или этаноле, и по добавлении инертного основания, например триэтиламина, смесь выдерм ивают при комнатной температуре. По окончании взаимодействия растворитель удаляют, остаток, предпочтительно, очищают путем хроматографирования.
Перевод соединения структурной формулы
Ч в соединение структурной формулы tl осуществляют посредством реакции по Зандмейеру. Для этого соединение структурной формулы М1общеизвестным способом переводят в диазониевую соль. Диазониевую соль тоже общеизвестным способом обрабатывают в присутствии каталитических количеств хлористой меди (Х), бромистой меди (I) или фтористой меди (Х) с помощью галогенводородной кислоты.
Нижеследующие примеры иллюстрируют способ согласно изобретению. Все температуры даны в градусах цельсия.
Пример 1. 10,5 г гидроксиламингидрохлорида растворяют в 100 млабсолютного метанола, после чего добавляют раствор метилата натрия (полученный из 3,22 r натрия и 100 мл абсолютного метанола при комнатной температуре), смесь 14 мин размешивают, выпавший хлористый натрий отфильтровывают. Полученный гидроксиламиновый раствор в течение 2 час, размешивая, по каплям добавляют в выдерживаемый при о
40 С раствор 15,2 г 1-метил-4 хлор-5-цианоимидазола в 100 мл абсолютного метанола, затем еще 2 час выдерживают при о
40 С. По отгонке растворителя полученный остаток кипятят с 1 л абсолютного тетрагидрофурана, нерастворившиеся компоненты отделяют путем отсасывания растворителя, растворитель отгоняют. По перекристаллизацйи из метанола получают 4-хлор-1-метилимидазол-5-карбоксамид н в виде белых
Q кристаллов, т. пл. 198-199 C.
Пример 4. К 1,25 г гидркда нат рия (55"/-ного) в 50 мл абсо потного диметилформамида, размешивал, добавляют раствор 5,0 г 1-метил-4-хлоримидазол-5 -карбоксамидоксима в 50 мл абсолютного о диметилформамида при 20 С. -1ерез 15 мин по каллям добавляют 5 r йодистого этила, затем 1 час перемешивают. В реакционную смесь-осторожно добавляют 10 мл зтанола, растворитель отгоняют в вакууме, получено ном водоструйным насосом, при 50 С. В полученный остаток добавляют 1 н. соляную кислоту и дважды взбалтывают с простым эфиром по 200 мл. Водную фазу путем добавления насыщенного содового раствора доводят до основной реакции и дважды взбалтывают с зтилацетатом по 100 мл. Органическую фазу промывают один раз 10 мл раствора поваренной соли, высушивают сульфатом магния„. растворитель отгоняют. Полученное масло хроматографируют на 30кратном количестве силикагеля. По удалении хлороформенных элюатов продолжают
0 злюировать дальше зтилацетатом, однородHbIc в тонкослойной хроматограмме фракции (силикагельные пластины.„элюент нктрометан; проявление УФ-светом)собирают. Получают 3,4 г однородного масла, кристаллизующегося по опрыскивании H-гексаном, после чего образуктся белые кристаллы, т, пл. ЗО о
76-77 С, 1-метил-4-хлор-О-зтилимидазол-5-карбоксамидоксима.
Пример 5, 5,6г гидроксиламина идрохлорица растворяют в 300 мл абсолю 1 35 ного метанола, затем добавляют раствор мз гилата натрия, получен;-|ый из 1,,72 г нат-! ия и 50 мл абсолютного метанола, при омнатной температуре, смесь затем 15 мин: размешивают. После этого добавляют
l0,0 r метилового сложного эфира 1-метилФО -хлоримидазол-5-карбоксимидпой кислоты размешивацкем в течение 10 мин затем
0 в течение ночи перемешивают прк 40 С, После отгонки растворителя в крксталлкчес 45 кий остаток добавляют 100 мл воды, выпавший осадок отсасывают и промывают Во-, дой. После однократной кристаллизации кз . етанола получают 3,5 г белых кристаллов о пл„198-199 С, 1-метил-.4-хлоримкдаол-5-карбоксамид окскма.
Исходный материал может быть получен так.
33, О г 1-.метил-4-хлор-5-цианкмидазола растворяют в 1,0 л абсолютного метанола, затем добавляют 10 мн триэтила.-ии0 на и 4 дня размешивают прн 45 С. После счтонки растворителя полученную смесь . хроматографкруют на 30-кратном количест:ве силикагеля. Однородные на топкослойной
t хроматограмме зтклацетатные злюаты (сили1 кагельные пластины; злюент нитрометан;
;проявление УФ-светом) объединяют, растворитель отгоняют. Полученные белые кристаллы метилового сложного эфира 1-метил-4- хлоримидазол-5-карбоксимир ой кислоты (1О,5 r) плавятся при 148 С.
Формула изобретения
Способ получения производных имидазола общей структурной формулы где К„- низший алкил, Я „- фтор, хлор или бром, И-М, В -группа — C ф
МК
Х где 8 -окси, низшая алкокси-, низшая алканоилокси,= низшая алкоксккарбонилокск-, фенилкарбонклокси- или пиридилкарбонилоксигруппа, причем фенкльный остаток и пкрицильные остатки, в соответствую нем
1 случае могут быть замещены низшим алкилом, низшей алкокскгруппой или галоидом, или их солей, о т.л и ч а ю шийся тем, что соединение обшей стуктурной формулы =1 5 А 1 1 где Й„и R. Имеют вышеприведенные значения, P,. -низший алкил, подвергают в."аимодейсттпо с гидроксиламином с получением амидоксима обшей структурной формулы tII
В2
Г4 ,3», 5 — ОН
Г.
Р, NE3 2 где Р„и Р имеют вышеприведенное значе.1 ние, с выделением продукта или полученный амидоксим подвергают взакмодекствию с алкилируюшим агентом, соответствуюшкм ацилирук шим агентом или низшим алкило вым эфиром хлормуравьиной кислоты„с последуюшим выделением целевог о продукга в свободном виде или в вице соли.
