Способ получения производных тиенодиазепина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 52 542 7 (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.е

С 07 D 245/04

С 07 D 333/50 (22) Заявлено15.11.71.(21) 1714654/

/19 5 3508/04 (23) Приоритет (32) 15.12 70

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (31) 1 12773/70 (33) Япония (43) Опубликовано15.08.7б Бюллетень №30 (45) Дата опубликования описания 12.02.77 (53) УДК 547.892. . 07 (088. 8) Иностранцы

Тосиюки Хирохаси, Хироми Сато, Сигехо Инаба и Хнсао Ямамото (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сумитомо Кемикал Компани, Лтд" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИЕНОДИАЗЕПИНА

-«z-Ñ0-S

Rg уо

Х вЂ” С

20

Изобретение относится к способу получения новых производных диазепина, обладатоших ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции, предлагаемый способ позволяет получить новые производные тиенодиазепина, обладающие лучшими свойствами, чем известные ранее соединения подобного действия, Описывают способ получения производных о тиенодиазепина общей формулы где Rz — водород или низший алкилрадикал;

R >- водород или атом галогена; R 4- низший алкилрадикал, циклоалкилметилрадикал, — (Съ) „N %д

rge w целое число от 1 до 4 и R и Р 25

А В

-каждый представляет водород или низший алкил где R u R — каждый атом или низший с алкилрадикал, или - (СН ) -0-R

2тт е где и — целое число от 1 до 4и R озE начает водород ипи низший алкипрадикал и

Х вЂ” галоген, нитро-, низший алкин, циано-, или низший алкилсилрадикал, или их солей.

Примерами низших алкилов в приведенной выше формуле является С - С - ал1 4 кил, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, а примерами низшего алкоксила — метокси-, этокси — и пропоксигруппы.

Термин "атом галогена, примененный в указанной выше формуле, включает хлор, бром, йод и фтор.

Предлагаемый способ заключается в том, 525427 (v) где R, R и Х имеют ранее указанные зна4

10 чения

В качестве алкилирующего реагента мож но применять галоидалкил, имеющий формулу

R, R, R и Х имеют ранее указанные значения, подвергают взаимодействию с гидразингидратом. 15

Реакцию обычно проводят в инертном растворителе. Растворители, которые могут применяться, включают низший алканол, такой как метанол, этанол и изопропанол; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и ди- 20 метиловый эфир диэтиленгликоля, третичные амиды, такие как N,N- диметилформамид, N,N -диметилацетамид и N - метил - 2 пирролидон; галоидалкилы, такие как дихлорметан и хлороформ, вода и их смеси.

Желательно применять избыток гидразингидрата. Температура реакции лежит в пределах от комнатной tto температуры кипения применяемого растворителя.

2 - М-фталимидоацетамид - 3-бензоилтио30 фен формулы и, применяемый в качестве исходного продукта в указанном выше процессе, можно получить, например, при реакции соединения, имеющего формулу

35 где R и Х имеют ранее указанные значения, с хлористым фталимидоацетилом до образования соединения, имеющего формулу

55 где R и Х имеют ранее указанные значения, ?.

Затем соединение формулы подвергают взаимодействию с алкилируюшим реагентом в присутствии основания до образования соединения формулы 60

3 что 2 - N - (фталимидоацетамидо)-3-бензоилтиофен общей формулы

Н О

О

П

N- С-Сн,— z

С=о О г где R4 имеет ранее указанные значения и

У - атом галогена, алкилсульфат, например диметилсульфат, или п-толуолсульфонат, К применяемым основаниям относятся гидриды, амиды и алкоксиды щелочных металлов.

Реакцию ведут предпочтительно в инертном растворителе, которым может быть åтичный амид, например N,N- диметилформамид, N,N- диметилацетамид и N- метил-2- пирролидинон; сложный эфир, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; ароматический углеводород, например бензол или толуол диметилсульфоксид и их смеси, Температура реакции лежит в пределах от QоС до температуры кипения примененного растворителя.

После этого при необходимости проводят реакцию соединения формулы с галогенируюшим агентом до образования соединения формулы И, где R имеет названные значения, кроме водорода.

Реакцию ведут предпочтительно в инертном растворителе. К пригодным для этой цели растворителям относятся галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, четыреххлористый углерод и дихлорметан, эфиры, такие как диэтиловый эфир и диоксан; органические кислоты, такие как уксус ная и муравьиная; амины, такие как пиридин, и триэтипамин, ароматические углеводороды, такие как бензол, а также их смеси.

В качестве галогенируюших реагентов можно использовать, например газообразный хлор, хлористый сульфурил, бром, N — бромсукцинимид, N - хлорсукпинимид и комбинацию йода и окиси ртути (желтой). Темперао тура реакции лежит в пределах от О С до температуры кипения применяемого раство рителя.

Кроме того, соединение, имеющее формулу Д, можно получить при реакции соединения формулы

525427

Х где R R и Х имеют ранее указанные значения;

R — атом галогена, с хлористым фталимидоацетилом до получения соединения форму- щ

5 лы II, где К вЂ” низший алкил.

Получены следующие производные 1,4— тиенодиазепина;

1 — метил — 5 (о- хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-тиен-(2,3-е)-1,4-диазепин-2-эн с т.пл. 5

109,5-111,0 С;

1-метил-5-(о-4торфенил) «7-хлор-l, 3-дигидро-2Н-тиен- (2, 3 ) — 1,4 -диазепин-2-он с т,пл, 101,5-103,0 С;

1-метил-5-(o-хлэрфенил )-7-хлор-1,3-дигидр о-2Н-тиен- (2, 3-е) -1, 4-диазепино

-2-он с т.пл. 82,5-84 С;

1-метил-5- (о-бромфенил) -7-хлор-1,3—

-дигидро-2Н-тиен-(2, З-е)-1,4-диазепин-2-он; И

l-метил-5-(о-фторфенил)-7-бром-l, 3-дигидр о-2Н-тиен- (2, 3-е) -1,4- диазепин-2-эн;

1-метил-5- (о-бромфенил ) -1, 3-дигидр о-2Н-тиен- (2,3-е)-1,4-диазепин-2-он;

1-метил-5- (п-хлорфенил )-1, 3-дигидро-2Н-тиен-(2, 3-е) -1,4-диазепин-2-он;

1-метил-5-(п-хлорфенил)-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-тиен-(2,3-е)-1,4-диазепин-2-он; SS

1-цикл опр опилм етил-5- (о-фторфенил) -7-хлор-l, 3-дигидр о-2 Н-тиен- (2, 3-е) -1,4-диазепин-2-он;

1-метил-5-(о-фторфенил)-7-йод-l, 3-дигидро-2Н-тиен-(2, З-е)-1,4-диазепин-2-он;

1-метил-5-(о-нитрофенил)-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-тиен-(2,3-е)-1,4-диазепин-2-он;

1-метил-5-(о-метилфенил)-7-хлор-l, 3-дигидр о-2Н-тиен-(2, 3-е) -1, 4-диа зепин-2-он;

1-метил-5- (о-цианфенил ) — 7»хлор-l, 3

-дигидр о-2Н-(2, 3-е) -1, 4-диазепин-2-он.

1-метил-5-(o-метоксифенил)-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-тиен- (2 З-e)-1,4-диазепин-2-он.

Полученные тиендиазепины, имеющие формулу 1, можно превращать в их соли при воздействии неорганических или органических кислот, например соляной,áðoMH TO водородной, серной, фосфорной, азотной, уксусной, малеиновой, фумаровой, винной, янтарной, лимонной, камфорсульфокислоты, этансульфокислоты, аскорбиновой, моло ьной и других кислот. 60

Пример 1. К раствору 100мг 2-(Й -фталимидоацетил- М -метиламино-3-(о-фторфенил)-тиофена в 2 мл хлороформа и 1 мл этанола добавляют раствор 27г гидразингидрата и 27 мл воды при кэмнатнэй температуре. После перемешивания в течение бч полученную смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром.

Органический слой промывают водой, высушивают, упаривают при пониженном давлении и получают маслянистый остаток. После кристаллизации его из эфира получают 1-метил-5(с -фторфенил)-1,3-дигидро-2Н-тиен(2,3-е)-1,4.-диазепин-2-он в виде бесцветных призм с т. пл. 112-114 С.

Пример 2. Исходные продукты получают следующими способами: а) смесь 5,6r фталоилимидоглицина и

12,5г хлористого тионила нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем выпаривают при пониженном давлении.

Получают маслянистый остаток хлористого фталимидацетила.

К этому остатку добавляют 5 r 2-амин-3-(-фторбензоил)-тиофена и 50 мл тетрагидрофурана и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч, затем выпаривают при пониженном давлении до получения маслянистого остатка. Остаток нейтрализуют водным аммиаком и экстрагируют хлористым метиленом. Отделенный органический слой промывают водой, высушивают, выпаривают припониженном давлении и получают остаток, который кристаллизуют из ацетона с получением 2-(М -фталимидоацетил)- амин-3-(о-фторбензоил)-тиофен с т. пл. 189-192 С.

После перекристаллизации из ацетона получают порошок белого цвета с т, пл. 193194,5 С. б) К раствору 1,30 г 2-(М -фталимидоацетил)-амин-3-(о-фторбензоил)-тиофена в 13 мл диметилформамида добавляют при комнатной температуре 0,18r 63О-ной по весу дисперсии гидрида натрия в минеральном масле.

После перемешивания в течение 30 мин полученную смесь охлаждают до 10 и по о каплям добавляют к ней О,91 г йодистого метилена в 1 мл диметилформамида.Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, выливают в воду, высушивают и вьщаривают при пониженном давлении. Получают остаток, который перекристаллизовывают из ацетона и получают 2- N -фталимидоацетил- N -метиламин-3-(фторбензэил)-тиофен с т. пл. 21021 ЗоС.

После перекристаллизации из ацетона пэлучают порошок белого цвета с т. пл. 216217,5 С.

525427

Пример 3. К раствору 500мг 5-(о-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-тиен- (2,3-е)»

-1,4-диазепин-2-она в 5мл диметилформамида добавляют порциями при перемешивании

76мг 63%-ной по весу дисперсии гидрида натрия в минеральном масле и смесь нагрео вают при 60 С в течение 30мин. После охо лаждения смеси до 10 С к ней добавляют по каплям раствор 284мл йодистого метила в

1 мл диметилформамида, Реакционную смесь щ перемешивают при комнатной температуре, затем выливают в 100мл ледяной воды и экстрагируют толуолом.

Отделенный толуольный слой промывают водой, высушивают и выпаривают при пони- 15 женном давлении. Полученный маслянистый остаток кристаллизуют из эфира и получают

1-метил-5-(о-хлорфенил) -1,3-дигидр о-2 Н-тиен-(2,3-е)-1,4- диазепин-2-он в виде порошка светло-желтого цвета. 20

После перекристаллизации из эфира получают бесцветные призмы с т,пл. 109,5— — 1ll,0 С.

- СН ) -0-Я

Х 7т з г 2 ! с=о т

30 где К,R, R и Х - имеют приведенные вы»

2. Ъ ше значения, подвергают реакции с гидразингидратом с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии

35 или в виде соли известными приемами.

2. Способпоп. 1, отличающийс я тем, что процесс проводят в присутствии растворителя и избытка гидразингид40 рата.

Составитель Г, Коннова

Редактор Новожилова ТехредO. дуговая Корректор H. Ковалева

Заказ 5089/596 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4.

Ф ормула изобретения

Способ получения производных тиенодиазепина общей формулы 1

Rg ! 0 в ю — с где R - водород или низший алкилрадикал;

R — водород или атом галогена;

R — низший алкил, циклоалкилметил

RA н ) -М

В гдето- целое число от 1 до 4, и Я и р каждыи представляет водород или низшийВ

А алкилрадикал

С

-C N -c0-N R

2 где R и R> каждый водород или низший алкилрадикал, или где п целое число от 1 до 4 и R < — Вод(род или низший алкилрадикал;

Х - галоген, нитро, низший алкил, циано или низший алкоксирадикал или их солей, отличающийся тем, что 2-(И -фталимидоацетамидо)-3- бензоилтиофен обшей формулы JI