Способ получения -пролина

 

О П И С А Н И Е !!!!в бата

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (51) М. Кл.

С 07 I3 207/12

А 61К 31/13 (22) Заявлено 25.04.75 (21) 2128411/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Гасударстеенный комитет

Совета Министраа СССР па делам изобретений н открытий (43) Опубликовано25.08.76.Бюллетень № 31 (53) УДК 547.747.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 07.12.76 (72) Авторы изобретения И К. Калнинь, А. Б. Гросвалде и Б. А. Балоде (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ D,L ПРО !1ИНА

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения Q,Å -пролина, который широко применяется в медицине, биологии, химии пищевой промышленности.

В литературе имеются сведения о возмож- 5 ности получения 9,1. -пролина из j — !! — ацетиламино- j, j -дикарбэтоксимаслянэго альдегида, который получается присоединением й! -ацетиламиномалонового эфира к акролеину Pl).

Известен способ получения Б,L -пролина, являющийся дальнейшим развитием указанного способа, и который заключается в следующем: в качестве исходного вещества бе— рут PJ -ацетиламиномалоновый зфир, кото- 15 рый присоединяют к акролеину в спиртовом растворе и получают j — N -ацетиламино3

, -дикарбэтоксимасляный альдегид.

его очищают и подвергают кислотному гидролизу и циклизации в разбавленной со- 20 ляной кислоте при температуре кипения раствора. Полученный гидролизат, содержащий — пирролин — 5- карбоновую кислоту упа— ! ривают, растворяют в уксусной кислоте и восстанавливают в присутствии катализато — 25 ра двуокиси платины. После отгонки pacraopzrea остаток, содержащий гидрохлорид

g 1„-пролина, растворяют в воде и после обработки углекислым серебром и сероводородом получают D 1„-пролин, который вы4 деляют в виде пикрата.

Содержание Q, 1„— пролина, определенное в реакционной смеси после проведения гидрирования — 73% (в расчете на альдегид).

Выход Д („-пролина, 37% в виде пикрата (в расчете на альдегид). Температура плавления пикрата 33 L -пролина: 136 С

Е2).

Однако известный способ получения D!,"

-пролина имеет ряд недостатков: низкий выход,!!, L, — гролина (37% в внде пикрата); известно, что дальнейшее разложение пикрата 3 1, -пролива до сво-! бодного 2! L -пролина таким образом составляет только 33%:, — сложность процесса, так как для выделения 1),t -пролина из реакционной смеси необходимо провести 3 стадии: превращение гидрохлорида Ц,1 -пролина в D, L -пролин, получение пикрата Q,1„ — пролина и разло—

525673 жение пикрата до свободного D, L -пролина.

Для увеличения выхода целевого продукта и упрощения технологического про цесса кислотному гидролизу и последующей циклизации подвергают Э М -ацетиламино—

6, б -дикарбэтоксибутанол, полученный при восстановлении j — Й -ацетиламино- J, ) .-дикарбэтоксимасляного альдегида, и BbIделяют целевой продукт на ионообменном катионите.

Способ обеспечивает выход технического

Q t. -пролина 85-87%, чистого 9,L -проли—

1 на 63-65% (в расчете на альдегид); чистота 9, 1 -пролина: содержание основного вещества 98-99%, температура плавления:

204 206оС

Согласно предлагаемому способу получения 2 L -пролина в качестве исходного ве1 шества берут М -ацетиламиномалоновый

20 эфир, который присоединяют к акролеину в спиртовом растворе в присутствии катализатора триэтиламина при температуре 18-20 С. о

После выдержки реакционной смеси и отгонки летучих веществ получают $ — К -ацетилМ амин о- 1 1 -дикарбэтоксимасляный альдегид, Д 1 ( которыи восстанавливают в Π— Я -ацетиламино — +1 -дикарбэтоксибутанол в спиртовом растворе в присутствии катализатора никеля Ренея при температуре 85-95 С и о давлении 8-10 атм. Отгоняют растворитель и полученный кристаллический продукт подвергают кислотному гидролизу кипячением в концентрированной соляной кислоте с последующей отгонкой растворителя и циклизацией в гидрохлорид Q,L — пролина при температуре 140-180оС.

Смолообразный продукт растворяют в во— де и пропускают через ионообменный катионит КУ вЂ” 2; ь1, 1- -пролин элюируют 5 и — ным о ) водным раствором аммиака, упаривают досуха и полученный технический g, L — пролин очищают перекристаллизацией из абсолютного этилового спирта с последующим осаждением остатка из спиртового маточника этилацета том.

Пример 1. Одновременно загружают

92,0 г (0,42 моля) N -ацетиламинома— лонового эфира, 1200 мл этилового спирта и 22,2 r (0,22 моля) триэтиламина. При температуре 18-20оС при перемешивании добавляют 29,8 r (0,53 моля) акролеина, выдерживают раствор при этой температуре

1 час, а потом 3 часа при температуре

30-35 С.

После нагревания раствор оставляют на ночь при температуре 18-28 С. о

Раствор упаривают в вакууме при 2030 ммрт. ст. на водяной бане досиропообраэного остатка. %

Выход j — и -ацетиламина- j, j -дикарбэтоксимасляного альдегида 112,5 r (97% в расчете на Я -ацетиламиномалоновый эфир).

Полученные 112,5 r (0,41 моля) альдегида 1,1000 мл этилового спирта и 15 г катализатора никеля Ренея одновременно загружают и гидрируют при давлении 810 атм и температуре 85-95оС в течение

3 час. По окончании гидрирования катализатор отфильтровывают и растворитель отгоняют в вакууме при 20-30 мм рт.ст. на водяной бане до сиропообразного остатка, кристаллизующегося при охлаждении.

Выход технического 6, ацетиламино— об -аикарбэтоксибутанола 110 г (97% в расчете на альдегид).

Полученные 110 г (0,4 моля) бутанола и 170 мл (260 моля) концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 1 часа и отгоняют соляную кислоту. После отгонки соляной кислоты реакционную смесь выдерживают 4 часа при температуре 170 С. Поо лученный смолистый гидрохлорид 5L -пролина рас тв оряют в 1 000 мл дис тиллированной воды, обрабатывают при кипячении с

20 г активированного угля и отфильтрованный водный pacraop гидрохлорида Щ- -пролина подают на колонку с катионитом КУ-2 в Н форме, 131K -пролин элюируют с ка+ тионита. 450 мл 5%-ного водного раствора аммиака. Аммиачный раствор Ц -пролина обрабатывают при кипячении 10 г активированного угля, отфильтровывают и упаривают досуха в вакууме при 20 — 30 мм рт.cr. на водяной бане. Получают 40,2 г (85% в расчете на альдегид) технического B1 L пролина, который перекристаллизовывают на

860 мл абсолютного спирта при обработке

5 г активированного угля. Получают 18,8 г чистогo 5,1, — пролина. Спиртовый фильтрат упаривают в вакууме при 20-30 мм рт.ст. до половины начального объема и прибавлением 300 мл этилацетата осаждают дополнительно 11,0 г чистого 3l. -пролина.

Общий выход чистого 9, L -пролина с т.пл. 204-206оС (содержание основного ве1цества 98-99%) составляет 29,8 г (63% в расчете на альдегид).

Найдено,%: С 51,98; Н 7,80; N 12,01 ОЙ

Вычислено,%: С 52, 16; Н 7,88; N 12, 17.

Пример 2. Одновременно загружают

92,2 г (0,42 моля) hl -ацетиламиномалонового эфира, 1200 мл этилового спирта и 22,2 г (0,22 моля) триэтиламина. При температуре 18-20оС при перемешивании добавляют 29,8 г (0,53 моля) акролеина и выдерживают, как описано в примере 1.

52567 3

Составитель T. Власова

Редактор Н. Данилович Техред М. Левицкая КорректорН. Золотовская, Заказ 5181/454 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород. ул. Проектная, 4

После упаривания в вакууме получают си— ропообразный остаток. Выход альдегида

112,5 r.

Полученные 112,5 г (0,41 моля) альдет.ида. 1000 мл этилового спирта и 15 г катализатора никеля Ренея одновременно загружают и гидрируют, как описано в примере 1. После упаривания растворителя получают сиропообразный остаток, кристалли— зирующийся при охлаждении. 10

Выход технического бутанола 110 r. Полученные 110 г (0,4 моля) бутанола и

170 мл концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 1 часа и отгоняют соляную кислоту. После отгонки соляной кислоты реакционную смесь выдерживают 3 часа при температуре 180оС. Полученный смолистый гидрохлорид Ц » -пролина рас творяют в 1000 мл дистиллированной воды и обра— батывают, как описано в примере 1. После упаривания аммиачного раствора 2L -про— лина получают 41,4 г (87% в расчете на альдегид) технического Dl. -пролина, ко— торый перекристаллизовывают из 370 мл абсолютного спирта при обработке 5 г акти—

25 вированного угля. Получают 19,4 г чистого Щ -пролина. Спиртовый фильтрат упаривают в вакууме до половины начального объема и прибавлением 300 мл этилацетата

30 осаждают дополнительно 11,3 г чистого

D, „ -пролина.

Общий выход чистого ٠— пролина с т.пл. 204 — 206оС (содержание основного

6 вещества 93-99%) составляет 30,7 г (65% в расчете на альдегид).

Найдено,%: С 51,94; Н 7,72; N 11,98

Вычислено,%; С 52, 16; Н 7,88; М 12, 17

Формула из обре тения

Способ получения QQ — пролина взаимодействием Я ацетиламиномалонового эфира с акролеином с получением j — Я -ацетиламино- 1 1 — дикарбэтоксимасляного

01) альдегида с последующим использованием реакций каталитического восстановления, кислотного гидролиза и циклизации и выделением целевого продукта, о т л и ч а ю— шийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения технологического процесса, j — М вЂ” ацетиламино-дикарбэтоксимасляный альдегид вос1+ф станавливают в присутствии никеля Ренея, и полученный при этом 6 в N -ацетиламино— 6,б -дикарбэтоксибутанол последовательно гидролизуют и циклизуют при 140-180оС и выделяют целевой продукт на ионообменном катионите.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1, Патент США М 2537, класс 260-465,,4. 1950.

1.Voyeur J. алй Davis D 66utamic j-5етп а1debvde алд ь -Р птoli e-5-cavboxv8ic Acid, 3 tevmediat 1п the Siosv tbesis От РРО11лЕ, J.Атп.СЪЕтп. SOc., 74, 109, 1952 — прототип.