Способ получения 6- метил-(1," 2,"16 ,17)-циклогексанопреги- 4ен-3,20-диона

 

О П И С А Н И Е <щвипоа

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРГХОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено22.05.73 (21) 1924208/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (51) M. Кл.

С 07 Х 5/00

С 07 3 53/00

Государственный квинтет

Совета Инннстров СССР по делам нвооретеннй н открытой (43) Опубликовано25.08.76.Бюллетень № 31 (53) УДК 547.689.6..07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 22.10.76

А, А. Ахрем, А. B. Камерницкий, Л. Е. Куликова, И. С. Левина и К). А. Титов (72) Авторы изобретения (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6 -МЕТИЛ- I lв2 э 164, 17L

ЦИКЛОГЕКСАНОПРЕГН-4-ЕН-3,20-ДИОНА

Изобретение относится к получению нового представителя пентациклических производных стероидов — 6 а -метил-пентарана прегнанового ряда, которое может применяты: . в качестве высокоактивного гормонального препарата.

Известен способ получения пентаранов прегнанового ряда, заключающийся в том, что ацетат цегидропрегненолона подвергают зваимодействию с соответствуюшим диеном 10 и процесс ведут в присутствии кислоты Льюиса, после чего выделяют целевой продукт известными приемами.

Предалагаемый способ отличается or известного тем, что в пентаран прегнанового 15 ряда вводят в положение 6о(метильную группу и получают при этом новое производное этого ряда — 6 а<--метил (1,2; 16 oL, 17<К) циклогексанопрегн-4-ен-3,20-дион, обладающий высокой физиологической активностью. Qp

В соответствии с изобретением описывается способ получения бсср-метил-(1, 2;

I I, 16 с, 17 с . 1 циклогексанопрегн-4 он-3,20диона, заключающийся в том, что 3-ацетат1

- f1,2; 16 с, 17cLg циклогексанопрегн- 25

-5-ен-3 8 -ол-20-она подвергают взаимодействию с перкислотой, например моноперфталевой кислотой, обрабатывают полученный

5а ., баС-эпоксид метилмагнийиодидом, по ле чего промежуточное З, 5 -диокси-6 Р -метилпроизводное окисляют трехокисью хрома и серной кислотой в ацетон и дегидратируют образуюшееся З-кето-5а(.-окси-6 3-метилпроизводное хлористым водородом в уксусной кислоте с последующим выделением целевого продукта.

Для раскрытия окиси метилмагнийиодидом не требуется предварительная защита 20-кетогруппы кеталем и оно приводит к образованию 3,5-диокси-6Р -метильному производному. Окисление 3-оксигруппы Сг 0 и

H

525702

Составитель В. Пастухова

Редактор Н. Данилович Техред М. Ликович Корректор А. Гриценко

Заказ 5047/453 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 аз известных способов введения 6-метильаой группы в стероидные соединения.

Пример 1. Получение(1,2, 16, 17 аД циклогексано-5 aL,6 епоксипрегнан-3 Р -ол-2 О-она. S

2,9 г ацетатаII,2, 160, 17 ) циклогексанопрегн-5-ен-3Р -ол-20-она в 70 мл выдерживают в холодильнике с

26,4 мл 10%-ной моноперфталевой кислоты в течение 2 суток, а затем erne сутки при 10

20оС. Реакционную смесь обрабатывают

5%-ным раствором ЙаНС01, водой и сушат

Nlg SG4. Кристаллический остаток после удаления растворителя перекристаллизовывают из метанола. Получают 2,86 r Il, 15

2; 16, I7oC3 циклогексано-5 о,боС-эпоксипрегнан-3 Р -ол-20-она. А налитический образец имеет т.пл. 243-247оС (из метанола) .

Найдено,%: С 75,62; Н 9,43; 29 гт 40 4

Вычислено,%: С 75,66; Н 9,41.

Пример 2. Получение 6/3-метил-(l,2 ; 16 > 17oLl циклогексанопрегнан- ®

-3 P,5 d.-диол-20-она.

К эфирному раствору реактива Гриньяра, полученного из 2,58 г Mg, 8 мл CH 3 и

100 мл эфира, добжляют раствор 5,69 г

).,2, 16(, 17aCl циклогексанэ-5о,ба эпоксипрегнан-3 -ол-20-она в 400 мл толуола и кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 час.

После обработки реакционной смеси насыш енным раствором ЙН Cf и водой органи- З5 ческий слой сушат Mg5O и растворители спаривают. Кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси ацетонгексан.

Получают 4,41 r 613-метил-(1,2; 16аС, Р7а 3 циклогексанопрегнан -3 $,5 eL-диол20-она с т.пл. 198-210оС. ИК-спектр см, СИСlз): 1690 (С=О), 3620 .ОН). Спектр ПМР (д м.д., СДСlз):

3э58 (18-СНз)э Оэ82 (19-СН ), 0,90 .Ъ-СН, д, Э 4 гц), 2,02 (?I-СНз). 45

Пример 3. Получение 6aL-мети ъ(1,2, 16Ы-, 17 -1 пиклогексанопрегн-4ен-3,20-диона.

4,41 г 6Р -метил-(1,2, 164 17Ы3 иклогексанопрегнен-ЗР 5<--диол-20-она растворяют в 700 мл ацетона, добавляют

8 мл окислительной смеси (полученной из

26,7 r Cl О в 23 мл концентрированной

Н 50 и Н 0 до объема 100 мл) и перемешивают при 20оС в течение 10 мин. Затем реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют СНСI, органический слой промывают 5%-ным вводным расмзором йа.НС01, водой и сушат hAgSo . Кристаллический остаток после упаривания растворителя (4,30г) растворяют в 800 мл ледяной уксусной кислоты и в этот расдзор пропускают в течение

2 час поток сухого HCf при температуре не выше +15оС. После 16-часового выдерживания в холодильнике реакционную смесь выливают в ледяную воду. Органический слой экстрагируют эфиром, промывают разбавленным раствором МО.НСО и водой и сушат

Mg so

После хроматографической очистки на силикагеле полукристаллического продукта реакции (элюирование смесью гептан-эфир 7:3)

1 Е получают 2,78 v 6оС-метил-(1,2; 16аС, 17 оС ) циклогексанопрегн-4-ен-3,2 0-диона с r.ïë. 175-178оС (из этилацетата). ИКспектр (см; СНСlз): 1610 (С=С), 1670-1690 (С=О) Спектр ПМР (о м д

СДСI ): 0,66 (18-СН ), 1,01 (6-СН, d =7 гц), 1,10 (19-СНз), 2,05 (21-СНз), 5,75 (4-Н, м,) М с п/е 382,5.

Формула изобретения

Способ получения 64.-метил- ф,2; 16À, 1 7 А) циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона, о т л и ча ющийся тем, что 3-ацетатг

-у,2; 16 аС, 17 М3 циклогексанопрегн-5-ен-Зф-ол-20-она подвергают взаимодейс:гвию с перкислотой, например,моноперфталевой кислотой, обрабатывают полученный 54.. 64.—

-эпоксид метилмагнийиодидом, после чего промежуточное ЗР 5 -диокси-6Р -метилпроизводное окисляют трехокисью хрома и серной кислотой в ацетоне и дегидратируют образующееся 3-кето-5 oL -окси-6Р -метилпроизводное хлористым водородом в уксусной кислоте с последующим выделением целевого продукта.