Способ получения производных бензиламина или их солей
О П И С А Н И Е п1) 528866
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Союз ьоветских
Социалистических
Республик
К ЙАТЕНТУ (1)1) Дополнительный к и TcHT) (22) Заявлено 30.01.75 (21) 2012364 2101064 04 )1) М. Кл.- сС 07С 87. 28
С 07С 87 60, //А 61 К 3! 1 ) (23) Приоритет 04.04.74 (32) 05.02.74 (31) Р 2405322.3 (33) ФРГ
Опубликовано 15.09.76. Бюллетень X=. 34
Гасударственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
1531 ЪДК 547.554.07 ,{088.8) Дага опубликования описания 11.12.76 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Иоганнес Кекк, Клаус-Рейнхольд Ноль, Хельмут
Пипер, Герд Крюгер и Зигфрид Пюшманн (ФРГ) Иностранная фирма
«Др. Карл Томэ Гмбх» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ сн,-v „ ,.в х Y ги4
R)
) сн.— н
Rg н
„г к.
Изобретение относится к способу получеии51 новы.,. нс описанных в литературе производных бензиламииа или Нх солей, которые обладают биологической активностью и могут
)поэтому найти применение в медицине.
В литературе описаны различные производI ûñ бепзил lмина. обладающие биологическ»й активность:о.
В частности, известен способ получения аминогалогенбснзиламинов общей формулы где одиll из Х Ilли Y — хлор или бром, а другой — исзамещенная ам иногруппа;
R u Rl — прямой или разветвленный, ненасыщенный или насыщенный ациклический алифатичсскпй углеводородный радикал с
1 6 атомами углерода илп циклоалкил, арал. к11л или арпл, ил;1 вместе с атомом азота образуют 1151TI ил:I шестичленн« гетероцикли.1сск»с кол: ljo, которое может быть за лещсно ал Ill»XI с -б аг»мами углерода, или их солей, . ак)lo«;)loll«, IO51 г то)1. что соединение о () н1с и (1) о р м ул ы
5 где один из В или С вЂ” хлор или бром, а другой — группа R" — — Ас, где Ас — ацилгрунпа, R" — водород или ацилгруппа. На1 — . .лор или бром, подвергают взаимодействию с амином формулы
10 R — XH — R, где R u Rl имеют указанные выше значения, с последующим отщеплением ацилгрупиы путем гидролиза (1).
Однако в литературе отлтствуют све;.ения
15 о clio оое получ(."IIIII) прс изводнь(х бензин;1м;1на общей формулы 1
R, — водород, алифати,сский или незамс1цснный;1ли замен,енный ар»мати еский ацильный радикал;
25 Рс -- водород, .:.-.op или бром;
R, -- фтор, Ilcp;,звствленный ил.1 развсг1)лснны11 а,11(II;I с 1 — 1 атом а .I и У глсГзода ТП ифторметил, lllf3110-, карбамоил-. карбок(.:1—
528866
1<2p602i1кОкси-, 2«!кок«и-> яцетил-, 1-ОксиэтилГРУППЯ ИЛИ 2 ЧИПОМЕГ11.1ГРУППЯ фОР)М )>ЛЫ, < .<>
Е< где R,. и R7 — одииаковыс или различныс алкил, циклоалкил или окспциклоалкил, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пипериди !овос или морфолиновое кольцо, R! и ߄— одииаковыс или различные водород, разветвле
СОЛСй, ООЛЯД210ЩИХ !31>ICOI OH биологической активностью.
Ош!Оывают способ получения производных бсизп.замина общей формулы I или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II
«-C H,-О
Н) 3 3 = С вЂ” R,, где R, и R3 имеют указанные выше значения и — водород, алкил, арил, аралкил или оксигруппа, подвергают взаимодействию с амином общсй формуль> 111 ,К)
Н вЂ” М
R,где R и R5 имеют указанные выше значения, и в случае необходимости с последующим гидрол
Б 3;! I»foдействие производят преимущес гвеино в растворителе, таком как тетралин, или в избытке применснного амина общей формулы III при 100 — 200 С, предпочтительно ири 120 — 80 С. Взаимодействие можно пр )» дить и без растворителя. Последующий в с.) у <ас необходимости гидролиз гроводят предпочтительно в присутствии кислоты, такой как соляная или серная, или в присутствии основания, например раствора едкого патра, в полярном растворителе, таком как вода, этанол,<водя или диоксян<1)одя и ири температурах до точки кипения прим«»немого растворителя.
Из указанных выше значений групп для радикала R, прсимуществснно используют метильный, этильиый или фенильиый радикалы.
Если получают соединение обшей формулы
I, где К; означает цианогруппу, то это c<>cpfIпение путем частичного Гидролиза, например обработкой водно-спиртовым раствором едкого патра, можно переводить в соответствуюп„ее карбямоильпое сосд!шение общей фор3I 3, 11 (, !I !I.! l! «< ..11! 1! !.. < !:! !OT С<)«. < .!1«И !)С <)<)5 щсй фор) у !Il 1,; <с К) о»ll;!чает я!03!»О jop0. д,! и R-, R „R,, и R;,. за I!C! cliî÷åíècì с<>дсржащ«ГO рса!.И»оп!и)с!и)соопый я Гом ьч>дорода
Р ЯДИ 1< Я:I 2, И 31«10 i C Bi>i Ill <. 3 и Я ИСПИ и, TO <. ГО В С.13 l
ПРОВОД)! Г ПРСП3! 1ЦС«7 13CI!IIO C !7СЯI ЦИОНИОСПОсоо;!ым производ!<ы. кислоты, тя им кяк гя.10ГСИИД КИС. !ÎT .,i, 31!I!!«If)I! ) К!I«i!0 1 i>l И. 11! СМСШЯИНЬ!И Яи IfgIPIIJ 1 Uf,Õ - дициклогексилкарбодиим!<д. Полученные соединения общей <})ормулы неорганическими или органическими кислотами можно переводить в их соли с одним, дву )О мя или тремя эквивалентами соответствующей кислоты. В качестве кислот используют такие, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимо1гная, винная, малеиновая или фумаровая кислоты. 25 Примененнь>с в качестве исходных, соединения общей формулы II получают, например, путем галогенирования соответствующего бенЗО).СЯЗИНОВОГО Г!!301!ЗВОД1!ОГО ИЛИ ПУTЕМ ОТЩЕПлеиия воды от 2 - ациламинобензилового 30 спирта. П р и м ер 1. 2 - Бензоилах!Ино-3-бром-5кярб-токси-Х,(-диэтилбензиламии. 3,() г 11<дробром!<дя 8-броз!-()-кярбэтоксl! 2-феиил-4Н-3,1 - бензг)ксазина с 4,4 г диэтплами35 на в автоклаве в течение 2 ч нагревают до 150 — 160 С, затем в вакууме сгущают досуха. Остаток раздсляюг на хлороформ и разбавленный аммиак, хлороформную фазу сгу1>дают, остаток растворяют в этаноле и соля40 ной кислотой в эфире осаждают гидрохлорид с т. пл. 220 — 222 С. П р il. с р 2. 2- )3)!illo-З-бро,1-5-кярбячоплX,Х вЂ” диэтилбсизилямин. ! 1 г 2-амиио З-ором-5-<1ИЯИ-Х,.(-диэтилбен15 зилямииа в 70 чл эта)<оля и 100 мл 5 и. раствора едкого патря кипятят с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют 100 мл воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформпый экстракт сушат няд сульфя50 том натрия, сгуща!от и oc!2òoê псрскристял, 2-23! III!0-3-6,м-5-карбамоил - Х,Х вЂ” диэтилбснзплям!, с т. Ил. 140 — 142"С. П р ii м с,) 3. 2 - Лцетамино-3-бром-5-кярб 55 -iTOI 1 г 2 - ямипо 3 бро 1 - 5 - карбэтокси, ... > - ДИ ) TIIIll p2,6я» le! l!!!>lil 3ччи p<> )ори Г«Г!ь: укс< ill ll! <)<рир), остаток от ynapu»! lIll)! -элюятя р,<ст»ори ю7» и:юироиано;!«н 528866 5 добавлением соляной кислоты в изопропаноле и простого эфира п»дрохлорид 2 - ацетамино3-бром-5-карбэтокси - N,N - диэт»лбензиламина доводят до кристаллизации (т. пл. продукта 190 †1 C). П р и мер 4. 2 - Ацетампно-3-бром-N,N-диэтил - 5 - метилбензиламин. 1,53 г гидрохлорида 2 - амино-З-бром-Х,Nдиэтил-5-мстилбензиламина при 75 С растворяют в 50 мл ацетангидрида. В вакууме сгущают досуха и остаток перекристаллизовыгают из этанола. Полученный п»дрохлорид 2-ацстамино - 3 - бром-N,N-диэтил-5-бензиламина плавится при 170 — 172 С. Пример 5. 2 - Л»»етамино-3-бром-Х,5-диметил-N- (транс-4-оксициклогексил) - бензиламин. 2,2 г 2 - амино-З-бром-N,5 - диметил-N(транс-4-оксициклогексил) - бензиламина растворяют в 100 мл метанола и нагрегают до кипения. B течение 2 ч добавляют 75 мл ацетангидрида и отгоняют образовавшийся метиловый эфир уксусной кислоты. В вакууме сгущают досуха и после добавления метанола снова упаривают. Полученный остаток растворяют в этаноле и соляной кислотой в этаноле переводят в гидрохлорид 2 - ацетамино-3бром - N,5 - диметил - N — (транс-4-ок.иц»»клогексил) - бензиламина с т. пл, 246 †2 С. Пример 6. 3 - Бром-2-бутириламино-5карбэтокси-Х,N-дпэтилбензилампн. 3 г 2 - амино-3-бром-5-карбэтокси-N,N-диэтилбензиламина растворяют в ЗО мл бензола и 3 мл хлорида масля»;ой кислоты в течение 30 мин пагрсвают до 50 С. В вакууме сгущают досуха и остаток хроматографически очищают бензолом/уксусн».»м эфиром-=6: 1, на силикагеле; получают 3 - бром-2-бутириламиH0 — 5 - карбэтокси-N,N-диэтплбензиламин, который добавлением соляной кислоты в этаноле переводят в гпдрохлорид с т. пл. 134 С. П р it м е р 7. 2 - Ацетамино - 3 - бром-5карбэтокси — N - циклогексил - М - метилбензила мин. Г»»дрохлор»»д с т. пл. 220 — 223"C получают из 2 - амино-3-бром-5-карбэтокси-N-циклогексил-N-метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 6. Аналогично примерам 1 — 7 получают следующие соединения: дигидрохлорид 4 - бром2.6 - бис-(пирролидиномстил)-ацетанилида с т. пл. 319 С (с разложением); дигпдрохлорид 4 - бром - 2,6 — бис-(морфолинометил) - анилина с т. пл. 251 †2 С (с разложением); дигидрохлорид 4 - бром-2.6 - бис-(пиперидиномстил) - ацстанилнда с т. пл. 308 — 213=С (»: разлож вием); (? — 1 ..t1i0 5-и< гокснбсt»çtt,»1-пиперидин, м;»ело: 5 —;»ttcrttл-2-а »ет»» t ti ино - М.Х -диэтилбензиламин с т. пл. 102 — I03=C: п»дрохлорид 5 - ацетил-2-амино-3-бром-Хциклогексил-Х-мст»»лбе»»зилампна с т. пл. 229 †2 С: O I3 6 2 - а »ино - 3 - бром-N,N-диметил-5-(1-оксиэтил)-бс»»з»»ла.,»»»»» с т. пл. 69 — 72 С: дигидрохлорид 2 — амино-5-бром-3-диметиламинометил-Х,N-диметилбензиламина с т. пл. 284 — 287 С (с разложением); гидрохлорид 2 - ацетиламино-5-бром-Х,iUдиэтил-3-метплбензила мина с т. пл. 192,5— 194 С; п»дрохлорид 2 - амино-5-бром-Х-циклогексил - N,3 - дпметилбензиламина с т. пл. 206,5 — 207.5=С (с разложением): Х- (2-ацетиламино-5-бром - 3 - метилбензил)-морфолин с т. пл. 105 — 110 С; 2-амино-5-бро;t-Х,3-д»»метил - Х» - (транс-4оксициклогексил) - бензиламин с т. »»1. 122 —— 123,5 С; 2 - ацетиламино-5-бром — N,З - диметил-N(транс-4-оксициклогексил) - бензиламин с т. пл. 136 — 138 С; t.ttgpoxëîð»tä 2 - ацетиламино - N.N.З - триметилбензиламина с т. пл. 162 — 164 С; дигидрохлорпд N - (2-амино-5-бром-3-метплбензил) - пиперидина с т. пл. 176 †1 С (с разложением); д»»Г»»лрох.зор»»д 4-а мино-5-бром-3-трет.бутил-М,М-диэтилбензиламина с т. пл. 201— 204 С с разложением); п»дрохлорид 2-ацетиламино-5-бром-3-трет.— бутил-N-циклогексил-Х-метилбензиламина с т. пл. 231 — 234 С; п»дрохлорид 2-амино-3-бром-5-трет.-бутилN-циклогексил-N-метилбензиламина с т. пл. 214 — 215 С (с разложением); г»»дрохлор»»д N- (2-амина-5-бром-4-трет.бутилбензил)-пирролидина с т. пл. от 190 С (с разложением): Х - (2 - ацет»»лампно - 5 - бром-4-трет.-бутилбензил) - пиперидин с т. пл. 132 †1 С; 2 - ацетиламино-5-бром — N - -циклогексил-Мметил - 3 - (N-метилциклогексиламинометил)бензиламин с т. пл. 194 — 199 С; 2 - ацетиламино - 5 - бром - 4 - трет.-бутплХЛ - диэтилбензиламин с т. пл. 88 — 91 С; п»дрохлорпд 2-амино-5-бром-4-трет.-бутилiN - циклогекснл-N-метилбензиламина с т. пл. 202 — 202.5=C (c разложением); дигпдрохлорид Х-(2-амина-5-бром-4-трет.бутилбензпл) - морфолина с т. пл. 194 †1 С (с разложением); дигидрохлорид N - (2 - ацетиламино-5бром-4-трет. - бутилбензил) - N - метилпиперазина с т. пл. от 250 С (с разложением); 2 - амино-5-бром-N- (транс-4-оксициклогексил) - U - метил - 3 - N-метил-((транс-4-оксициклогексиламино) - метилбензиламин с т. пл. 179 †180; 2-амино - 3 - бром-М,Х-дпметил-5-метоксибензиламин; 2-а мино — N,N - диметил-5-метоксибензилам»п»; гидрохлорид Х вЂ” (5 - ацетил-2-аминобензил) - гексамети.тенам»»на с т. пл. 205 — 207 С (c разложением); 5 - ацетил-2-амино-3-бром-N,N-диметплбс зиламин с т. пл. 92 — 95 С; 528866 7 гпдрохлорнд 5 - ацетил-2-амино-N,N-диметилбсн иламина с т. пл. 209 — 215"С (с разложением); N-этил - 2 - амино-3-бром-1ч-циклогексил5-(1-оксиэтил) - бензиламин с т. пл. 117— 121 С; гидрохлорид М - этил - 2 - амино-3-бромN-циклогексил-5-фторбензиламина с т. пл. 176 †?8 С; гидрохлорнд N - этил-2-амино - 5 - бром- lo N - циклогексил - 3 - фторбензиламина с т.пл. 193 †1 С; гидрохлорид 2 - амино - 5 - бром - N - циклогексил-3-фтор-N-метилбензиламина с т. пл. 226 — 228 С (с разложением); 15 гидрохлорид 2 - амино-5-бром - 3 - фторN-(транс - 4 - оксициклогексил) -бензиламина с т. пл. 231 — 233 С (с разложением); гидрохлорид N - (2-амино-3-бром-5-фторбензил) - морфолина с т. пл. 230 — 232 С; 2о гидрохлорид 2 - амино-3-бром - N,N - диметил - 5 — фторбензиламина с т. пл. 241— 243 С; гидрохлорид 2 - амино-5-бром - N,N - диметил-3-фторбензиламина с т. пл. 263 — 265 С (с 25 разложением); гидрохлорид 2 - амино - 5 - бром - N,N-диэтил-3-метилбензиламина с т. пл. 177 — 179 С (с разложением); дигидрохлорид N - этил - 2 - амино-5-бром- 30 N - циклогексил - 3 - метилбензиламина с т. пл. 183 — 187 С (с разложением); 2 - ацетиламино - 5 - бром-N-циклогексилN,3 - диметилбензиламина с т. пл. 102 — 104 С. N-(2-ацетиламино - 5 - бром — 3 - метилбензил) - пирролидин с т. пл. 123 †1 С; дигидрохлорид N - (2 - амино-5-бром-3-метил) - гексаметиленамина с т. пл. 159 †1 С (с разложением); N-(2 - ацетиламино - 5 - бром-3-метилбен- 4О зил) - пиперидин с т. пл. 119 †1 С; гидрохлорид 2 - амино-3-бром-5-карбоксиN,N-диэтилбензиламина с т. пл. 165 †1 С; гидрохлорид N - этил-2-амино-3-бром-5-карбокси- N - циклогексилбензиламина с т. пл. 45 227 — 229 С (с разложением); 2-амино - 5 - карбокси - N - циклогексилN- м етил бе из ил а м и н а с т. пл. 200 — 205 С; дигидрохлорид N — (2 - амино-5-карбоксибензил) - гексаметиленамнна с т. пл. от 121 С (с разложением); гидрохлорид 2 - амино-5-карбокси-N,N-диэтилбензиламина с т. пл. 194 — 198 С; гидрохлорид N - (2 - амино-3-бром-5-карбэтоксибензил) - пирролидина с т. пл. 204— 205 С; гидрохлорид 2 - амино-3-бром - 5 - карбэтокси - N - (транс-4-оксициклогексил) - бензиламина с т. пл. 137 Ñ (C разложением); гидрохлорид N - (2 - амино-3-бром-5-карб- бО этоксибензил) - гексаметиленамина с т. пл. 219 †2 С; гидрохлорид Х - этил - 2 - амино-N-циклогексил - 5 - метилбензиламина с т. пл. 189— 191 С (с разложением); б5 8 гпдрохлорид 2 - амино — 3 — бром-5-цианХ - цнклогексил - . : - метилбензилампна с т. пл. 236 — 240 С; гидрохлорид 2 - амино-3-бром-5-карбэтоксиN - циклогексил - N - метилбензиламина с т. пл. 212 — 215 С; гидрохлорид 2 - амино-5-бром-N,N-диэтил3 - трифторметилбензиламина с т. пл. 198— 200 С; гидрохлорид 2 - амино-3-бром-N,N-диэтил5 - фторбензиламина с т. пл. 182 — 184 С; гидрохлорид N - этил-2-амино-3-карбоксиN - циклогексилбензилампна с т. пл. 193— 197 С; гидрохлорид N - этил-2-амино-5-бром-3-карбокси - М - цпклогексилбензиламина с т. пл. 130 †1 С. Формула изобретения 1. Способ получения производных бензиламина пли их солей общей формулы где RI — водород, алифатический или незамещенный или замещенный ароматический ацильный радикал; R2 — водород, хлор или бром; R3 — фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 — 4 атомами углерода, трифторметил, циано-, карбамоил-, карбокси-, карбоалкокси-, алкокси-, ацетил-, 1-оксиэтилгруппа, или аминометилгруппа формулы I R6 — СН,— N 2 где RE; н Кг — одинаковые или различные алкил, циклоалкил или оксициклоалкил или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, R4, R; — одинаковые или различные водород, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами алкил с 1 — 5 атомами углерода, алкенпл с 2 — 4 атомами углерода, EIc32MGIIIcEIEE и или замещенный одной или двумя окс группами циклоалкил с 5 — 7 атомами угле;,ода, бензил- или морфолинокарбонилметнлгруппа, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое, гексамстиленаминовое, морфолиновое, N-метнлпиперазиновое или камфидиновое кольцо, пли их солей, отл и ч а ющий ся тем, что соединение общей формулы II 528866 10 иц Н-Х Составитель Т. Власова Корректор О. Тюрина Редактор Л. Новожилова Техред 3. Тараиенко Заказ 2483/9 Изд, Ма 1764 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений к открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 где R и К, имеют указанные выше значения, Rs — водород, алкил, арил, аралкил, или окспгруппа, подвергают взаимодействию с амином общей формулы III где R4 и йз имеют указанные выше значения, с последующим, в случае необходимости, гидролизом получаемого продукта, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в растворителе, таком как тетралин, или в избытке исходного амина общей формулы Ш. 5 3. Способ по пп. 1 — 2, отличающийся тем, что процесс проводят при 100 — 200 С. 4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что гидролиз проводят в лрисутстзии кислоты или основания. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: (1). Патент Великобритании Хв 1052509, С 07С 87/28, !966 (прототип).
