Способ получения производных 1-фенилалкил-4-окси-4-/3,4- метилендиоксифенил/пиперидина или их солей

 

ОЛ ИСАЯИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЧ

Союз Советских

Социалки нческих

Республик (11) г (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 25,09,74(21) 207 1222?0(23) Приоритет - (32) о 5.09.73 (51) М. Кл

С 07 13 2) 1: 5. >

С 07 3 о 1 1. 46 . С 07 2 211 ã16/ /Л Gl К 31/445 (31) 1 3718/73 (Зз) Швейцария ооударотвеннн!й комитет

Соаата Министров СССР по делам изобретений и открытий (п ) УЛ 547„823,07

{088.8) (43) Опубликовано05.10,76,Áþëëeòeíh р е е3-, (45) Дата опубликования описания 18.02.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вильхельм Хеффе (ФРГ), Фрит!т Хунцикер { Ш вейцария) и Клаус Тома (ФРГ) Иностранная фирма

"Ва!!дер АГ"

{ Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУ!1 ЕНИЯ ПРОИЗВОДИ {1Х 1-ФЕН11ЛРЛКИЛ-4.-ОКСИ-4- 13, 4-МЕТИЛ Е НДИОКС ИФЕ Н!ГЛ )- П 1Г1ЕР HQH H?!

ИЛИ И Ъ СОЛЕИ

А - группа об!це!й! формулы

0 г 2

-0

I",Hg

Г) ! . . I, и Г 1< кото!!о..; (,i,i! ö

1

Изобретение относится к способу полу=!е . тия новых производных 1-фенилалкиг!=4-oKcH-. -4-(3,4-метилендиоксифенил)-пиперидина, оторые могут найти применение в фарматевтической промы!л!!енности.

Г г

Основанный! на известной реакции (1) и<= лучения оксицроизводных взаимодействием тетона с металлоорганическим производны!1 р, среде органического растворителя с послеую>цим гидролизом реакционной смеси, прер-10 агаемый способ получения производных 1 1 енилалкил-4-окси-4-(3,4-метилендиоксиенил)-пиперидина обшей формулы где Р Ii 1! — l. ц !! ! яке !3!ле !! . и pII,çii û

2. водо!)Оц, глпо!;д, J,< !!гт,iiiiа, !!!(з!!!!!!! я!!!т!!. I ти и!!:>Ll i! а. I;cihI

-C(R! ) - С!-!, ),— !! и -C.{R ) = СН- CH—

5 з - т! f! которой 1i — од i!Bi!0k>I.!c цли рази!. !», ВОцооод цли метил; г! — О, 1 илп =, и!!и их со,1!е!! з!!кл!о !аетсл

B T0M, что со=дицение обшей формулы где „, Й и А — как указано Bkiiiie обраба-! ть!ва!гл соед !не!!!!ем обшей формулы

53 1486 де Органического растворителя. реакционную смесь гидролизуют и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

В целевых coåäèíåíèÿõ — низшие алкил или алкокси обычно содержат 1-4 атома углерода, чаще всего R< и 1 представляют собой метил или метоксил. Когда R и R — галоид, то это фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно хлор, находящиеся в Π— положении, В качестве органического растворителя Нг

Можно использовать эфиры, например диэти— новый эфир или тетрагидрофуран (ТГФ), ароматические углеводороды, например бензол.

О

Температура реакции (-20) — 80 С, предпочтительно 20 — 55 С. о

j5

Гидролиз проводят известным способом, например в присутствии водного раствора хлористого аммония, Исходные производные пиперидина можно получить при взаимодействии соответствующих фенилалкиламинов с 2 моль эфира акриловой кислоты, последую пей циклизации по

Дикг:ану, омылении образовавшегося кетоэфира и декарбоксилироваиии кетокислоты.

Для получения солей целевых соединений применяют органические и неорганические кислоты, например малеиновую, фумаровую, щавелевую, соляную и бромистоводородную.

Пеобходимо особенно отметить целевые .Оединения, B которых R u R — хлор или .Одород, Ь вЂ” ьодород, и — 1 или 2.

r) 1. 1- фенилэтил .-4-окси-4-(3, 4 — .."-.и7ондиоксифенил ) -пиперидин.

Сус f I:згио 1 -,= г метилендиоксибензола и l!,8; 8 -;ромсукцинимида в 120 мл хлоре.: ор:iB кипятят 3 час с обратным холо» лильником, получая через 20 мин прозрачнь и красно-коричневый раствор, а через

1,5 час — желтый раствор. По Окончании кипячения промывают прозрачный раствор во,о."r, сушат сульфатом натрия и oтгоняют 3,4-метилендиоксибромбензол, т.кип. 105-108 С/ ! 1 1- мм рт.ст, В колбу с мешалкой, капельной воронкой, 45 термометром и обратным холодильником, снабженным осушительной грубкой с едким кали, загружают в атмосфере азота 1,35 г магниевой стоужки и 20 мл ТГФ, нагревают до

О

50-OO C. и добавляют несколько капельбробО ма и немного раствора (всего 1 1 г) 3,4-метилендиоксибромбензолв в 50 мл. ТГФ. тилендиоксибромбензола в ТГФ добавляют по каплям в течение 10 мин, выдерживают 1 час о

gpv 50-60 С и получают раствор 3,4-метиленди оксифенилмагнийб ромида, который охлаждают и в течение 45 мин добавляют к раствору 10,15 r 1-фенилэтилпиперидона-4 в

35 мл ТГФ, поддерживая температуру не вью ше 40 С, По окончании добавления выпадает осадок, Затем смесь выдерживают 2 час при о

38-40 С, упаривают в вакууме, добавляют о к остатку 1 50 мл эфира при 10-1 5 С, по каплям в течение 15 мин вводят 100 мл концентрированного водного раствора хлористого аммония, промывают эфирный слой два раза водой, сушат сульфатом натрия, упаривают досуха íà рОтОрнОм испарителе и получают l-фенилэтил-4-окси-4-(3,4-метилендио оксифенил)-пиперидин, т.пл. 123-12 5 С, (изопропанол ), с выходом 70%.

Аналогичным образом получают соединения, перечисленные в таблице.

Пример 2. 1-(2-Хлорфенилэтил)—

-4-окси — 4-(3,4-метилендиоксифенил)-пиперидин.

1,31 г магниевой стружки в 30 мл a5-. солютного ТГФ активируют добавлением следов иода и йодистого метила при нагреванн, К этой смеси в атмосфере азота добав7яю г по каплям раствор 10,07 г,метилового эфира 4-бромпирокатехина в 60 мл абсолютноо го ТГФ, нагревают до 50-55 С, по оконча— нии взаимодействия нагревают еше 45 мик о о при 55 С, охлаждают до 30 С и при этой температуре при перемешивании добавляют пс каплям раствор 10,7 r 1-(2-хлорфенилэтил)-4-пииеридона в 30 мл абсолютного

ТГФ, наблюдая повышение температуры до о O

45 С, нагревают 1 час гри 55 С, наолюдая выделение белого осадка в прозрачном желтоватом растворе, отгоняют ТГФ в вакууме, добавляют к остатку 20 О-ный раствор хлористого аммония и эфир. Эфирный слой промывают один раз 20%-ным воднымраствором хлористого аммония и два раза водсй, сушат сульфатом натрия, упаривают досуха, растворяют остаток B ацетоне, обрабатывают углем, перекристаллизовывают из смеси эфир-петролейный эфир и полу:ают 1-(хлорфенилэтил )-4-окси-4- (3, 4 — метилендиокс ифенил ) -пиперидин, бесцветные кристаллы о

* т. пл.- -"05-106 С, с выходом 62%.

CQ

СГ)

Г

Г 5

СГ)

С3 л С3

<д ,Г

Z С-т.Г С J

: 3 СГЗ

Я

С 3 ( с)

С ) (I)

CQ

I Ст.! (I I !

С3 о т о м.

1 (л л

\ т ,)

1 т) 1Л (л

Г х т»

С) т (л

ГС)

С )

С)

O (Q л) л) о ( л)

Ст) -т" л(I I i о (LQ!. (л, 1 Ll (Л

О лт)

С..т L) 1 I I т:-ч т " т- т (1 о т — 1 — !

С) I I (Г) Гт-т

Л Ст)

-.-f .( (I т-! л) Ст)

-3 !

I

I л

1 т

О л)

1 ! о с ) I l

ГО и

ы м

lfI а3 !

i

С т (1

Ст)

J-. ( .

") о ! л!

Г

f .

J ! (!

ГЛ1

Г

Г !

1 Г

1 о

1 !

Г

°

С! (Ст

Q й, Е т(Г т

o o

ГО

-3 о

Ч

С 3 С 3

0 о

Й т"! х

О

Л СГЗ 1 о

1 1

С) 1 о

«т!

o o

Л С".Г

-Г

1 о

С ( -л!

СГ С() СО с) о о

CQ CQ СГ !

Ч Э а

o o

„! х, ) С ) л) х a o

„С

Ст) л)

СЫ Ь! тт о о о л ,Л) лт С,!

"!

С) С) о О о г- а -.!! г)

« » о !

Ст! х

Г ! ,1

1 о о

2 !

O IIO

CI,) л) ..):,1

o o

С) С;) o o

1 л Г 1

I о

1 .Г (-.

Ст!

J л) л) о о

С4! "j х

Г т ! .) С) х

1! 11

1 1 сГ

Л ((! Я

ГГ) (л (С т

1CQ СГ С Г

C 1 С )

Г

1 ! ) (!

С) о

С)

С)О

ГО х о о ! I и

Л х о

) о

CQ о о

С 11

I л,) х о (М

Ст о о

Я

Q iQ о

Ст) CD

Ст) Ст) х о

Ст) Ст) о о

С ) С ) х х о о ! I

С ) СЧ х

o o

t х

Ст о

z (1

Ф!

Ст) Cl) х х о (!

Ст(С) х о о (! о

СГ) х о ! х

Ci)

CQ о

I С ) х îo о !

53148С (.оставитель Б. Ковтун

Техред H. Андре)) «ук Корректор Л. Е>орин - ка"

Реда

Зак л, »(.t 1. " Тираж э 7 5 Г!одписное

11111!!!11!! l осуцарственлого комитета Совета Министров СССl по де,!,3?л ноAt;t!i .TpliltЙ и Открытий! 13< 3. >, Мо xt.д, Ж.—,35, Раушская наб„д. 4 5

I!1!!1 I l,. г . д . ", г, Ужгород, ул. Г1роектнлч, -1

Ф,рмула изобре тания

С особ получения производных 1-фенилал к ил»4-окси-4- (3, 4-мет иленд кок сифенип )

-пипериднна обшей форму,п t где К и К вЂ” одинаковые или разные . А водород, галонд, оксигруппа, низший алкил или низший ачкоксил;

A.- группа обшей формулы

-СД ),- СН )„и и -CfR,) =CH-СН,—, в которой R - одинаковые или разные,-вб-! дород или метил„ и — 0,1 или 2, ! или их солей, о т л и ч à ю и и с я тем, что соединение общей формулы где 1 lt 2 H Л имеют указанные 3H, i ti-ния, подвергают взаимодействию с соедиИ, нением общей формулы

О (E)

Я

И де Ъ - литий или магнийгялогенид, в кбтором галоидхлор, бром или йод, Ь среде органического растворителя, реакц!1 иную смесь гидролизуют и целевой продукт выделяют в виде основания илн соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1 Вайганд-Хильгетаг, Методы экспери аента в органической химии, М., Химия, 1868 стр. 644.