Способ получения 3-(5нитро-1-метил2-имидазолил)- - триазоло(4,3-в) пиридазинов или их солей

 

ОПИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (ii) 532340

Союз Ооветокнк

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.- С 07D 403/14//

А 61К 31/50 (22) Заявлено 11.04.75 (21) 2121917/04 (23) Приоритет — (32) 17.04.74 (31) P 2418435.8 (33) ФРГ

Опубликовано 15.10.76. Бюллетень № 38

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.852.9.07 (088.8) Дата опубликования описания 20.12.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Херберт Бергер и Руди Галл (ФРГ) Курт Штах (Австрия) Вольфганг Фемель и Рита Хоффман н (ФРГ) Иностранная фирма

«Берингер Маннхайм ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(5-НИТРО-1-МЕТИЛ-2ИМИДАЗОЛ ИЛ)-S-TP ИАЗОЛ О (4,3-b) П ИР ИДАЗ И НОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1(1)

С11

1. 4 =. С Nki

Изобретение относится к способу получения новых 3- (5-нитро-1-метил-2- имидазолил) — Sтриазоло (4,3-b) пиридазинов формулы 1 где Z означает метильную группу или аминогруппу, незамещенную или замещенную низшим алкильным радикалом.

В литературе известны производные нитроимидазола, обладающие биологической активностью. Однако новые соединения формулы 1 по сравнению с известными в литературе аналогами обладают высокой биологической активностью.

Известен способ получения производных гуанидина взаимодействием аминов с цианамидом.

Предлагаемый способ получения 3-(5-нитро-1-метил-2-имидазолил)- S - трпазоло(4,3-Ь) пиридазинов формулы I, основанный на известной в органической хпмпп реакции, за5 ключается в том, что соединение формулы II х где Х означает аминогруппу, галоид плп сульфонильный радикал, подвергают взаимодействию с соединением формулы 111

20 где Z имеет указанные значения, Y — амино-, алкокси- пли алкилмеркаптогруппа, А и

В означают каждый низшую алкоксигруппу. причем А и В вместе могут означать имппогруппу плп вместе с 1 и с атомом углерода

532340 означают ннтрил. Образующийся продукт подвергают взаимодействию с аммиаком, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Реакцнонноспособная группа Х вЂ” преимущественно галоген или сульфонильная группа, например метилсульфонильная или и-толуолсульфонильная группа. Реакционноспособная группа Y — преимущественно низшая алкоксиили алкилмеркаптогруппа. Процесс взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III проводят в органическом растворителе, например в диметнлсульфоксиде, или в смеси растворителя с водой с добавлением основания предпочтительно при повышенной температуре.

Процесс взаимодействия с аммиаком проводят предпочтительно при комнатной температуре в органическом растворителе, например диоксане, или низшем спирте, или в случае необходимости в смеси с водой.

Фармакологически активные соли получают путем нейтрализации свободной аминогруппы соединений формулы 1 неорганическими или органическими кислотами. Для этой цели могут быть использованы, например соляная, серная, фосфооная, бромнстоводородная, уксусная, лимонная, щавелевая, яблочная, салицпловая, малоновая, малеиновая, янтарная или алкилсульфокислоты.

Пример 1. Получение 3-(5-нитро-1-метил2-имидазолил) -б - (диаминометилена мино) - Sтриазоло(4,3-Ь)пиридазина.

3,36 г 3- (5-Нитро-1-метил-2-имидазолил) -бхлор-S-триазоло (4,3-Ь) пиридазина, растворенного в 30 мл днметилсульфоксида, перемешивают при температуре 70 С с 3,4 г хлорида гуанидиния. После этого добавляют 5 г мл воды, прикапывают 2,4 мл 10 н. раствора едкого натра и перемешивают еще раз в течение

1 ч при 70 С. После охлаждения и разбавления водой осажденной кристаллизат отсасывают, промывают водой и сушат в вакууме.

Таким образом получают 2,5 г сырого продукта, который после перекристаллизации из

25 мл диметилформамида с добавлением активироваппого угля дает 1,17 г 3-(5-нитро-1-метил-2-пмидазолил) - 6 - (диаминометиленамино)-S-триазоло(4,3-Ь) пиридазина в виде желтого продукта с т. пл. 278 — 280 С (разложение).

Пример 2. Получение 3-(5-нитро-1-метил2-пмпдазолил) -6- (С-амино-, С-метиламинометпленамино) -S-триазоло (4,3-Ь) пнридазина.

3,36 г 3- (5-нитро-1-метил-2-пмидазолил) -бхлор-S-триазоло(4,3-Ь)пиридазина, растворенного в 30 мл диметплсульфоксида, перемешивают при температуре 70 С с 4,9 r ш.:трата метплгуанидиния. Затем медленно прнкапывают 2,4 мл 0,1 и. раствора едкого натра, смешивают спустя 5 мпн с 6 мл воды и в течение

1 ч перемешивают при 70 С. После охлаждения разбавляют водой, отсасывают осажденный кристаллизат, промывают водой и сушат

Я в вакууме. Полученный таким образом сырой продукт (1,63 г) перекристаллизовывают из 30 мл смеси диметилформамид: диоксан=3: 2 с добавлением активированного угля. Таким образом получают 1,03 г 3-(5-нитро-1-метил-1-имидазолил) -6- (С-амино, С-метиламинзметилена мино) - S - триазоло(4,3 - b) пиридазина в виде желтого продукта с т. пл

271 — 273 C(вспен.::ванне) .

1I р:. м ер 3. Получение 3-(5-нитро-1-метил2-имндазолпл)-6-(С -амино, С - этиламинометиленамино) -S-трпазоло (4,3-Ь) пиридазина.

Лна, ог чно примеру 2, из 3,92 г 3-(5-нитро1-метил-2-нмидазолил) - 6 — хлор — S - триазоло (4,3-Ь)пиридазина в 35 мл диметилсульфоксида, 5,7 г сульфата этилгуанидиния, 2,8 мл

0,1 н. раствора едкого патра и 7 мл воды в теченис 30 мин при 70 С получают 2,33 г 3-(5нитро-1-метил-2-нмпдазолил) - 6- (С-амино -Сэтиламинометпленамино) -S - триазоло (4,3- Ь) пиридазина. После его перекристаллизацин из

40 мл смеси 80 /о диметилформамида и 20 /о диоксана с добавлением активированного угля получают 1,63 г желтого чистого продукта с т. пл. 255 †2 С (вспенивание.) Пример 4. Получение N-(3-(5-нитро-1-метил-2-имидазолил) - S -триазоло(4,3-Ь) пиридазин-6-ил) ацетамидина.

Вариант 1.

2 г 3- (5-нитро-1-метил-2-имидазолил) -6-амино-S - триазоло(4,3 - Ь) пиридазина перемешивают с 20 мл этилового эфира ортоуксусной кислоты и 10 мл ацетангидрида в течение

30 мин при температуре 130 С. После этого полученную смесь упаривают в вакууме при

70 С, остаток растворяют в 30 мл смеси изопронанол: диоксан=7: 3, смешивают с активпрованным углем, фильтруют и смешивают прозрачный фильтрат при комнатной температуре с 3 мл концентрированного водного раствора аммиака. По истечении примерно 15 мин осажде шый кристаллизат отсасывают, промьпгают нзопропанолом и простым эфиром и сушат в вакууме при температуре 110 С. Получают 1,88 г N- (3- (5-нитро-1-метил-2-имидазолил) -S-триазоло (4,3- Ь) пиридазин-6 - ил) ацетамидина с т. пл. 256 — 260 С (вспениванпе) .

Вариант II, 0,3 г 3- (5-нитро-1-метил-2-имидазолил) -6хлор-S-триазоло- (4,3-b) пиридазина перемешивают с 0,1 г хлорнда ацетамидиния в 30 мл дпметплсульфоксида и добавляют 0,3 мл триэтилам,ша при температуре 150 С. По истечеш.и 1 . реакционную смесь охлаждают, смеш гвают с водой, отсасывают осажденный кристаллизат и промывают водой. Идентичность пол леченного после сушки сырого продукта (0,15 г) с полученным по варианту 1 соединеем устанавливают с помощью масс-спектро етрип и хроматографии. Дальнейшую очистку можно производить путем перекристалли ацни из диметилформамида, 532340

А — Г,— Z

f — N N N (! (,- 1

if

Ll (оставитель T. Якунина

Корректор Л. Денискииа

1 едактор Л. Емельянова

Заказ 2688(8 Изд. № 1824 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров CCP по лелям изобретений и открытий

113035, Москва, ?К-35, Раушская нао., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2

Формула изобретения

Способ получения 3- (5-нитро-1 — метил - 2имидазолил) - S - триазоло (4,3 - Ъ) пиридазинов общей формулы 1 где Z озна1!8åT,. "тильную группу или аминогруппу, неза :ещенную плп замещенную

ff!!3! i!ïì ал .!, ь., радика. 1ом или их солеи, о т л ч а ю щ.i и .- тем, что соединение формулы l I где Х означает аминогруппу, галоид или сульфонильный радикал, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш где Z имеет указанные значения,,Y означает аминогруппу, алкокси- пли алкилмеркаптогруппу, А и В означает каждый низшую алкоксигруппу, причем А и В могут вместе озна15 чать пминогруппу или вместе с Y и с атомом углерода означают нитрил, в среде органического растворителя, с последующей обработкой полученного соединения формулы 1, где

Y означает алкоксп- илп алкплмеркаптогруп20 пу, аммиаком, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.