Производные пиридо-[2,3-в] [1,4]-тиазино-или пиримидо-[4,5- @ ] [1,4]-тиазино-[2,3- @ ] [1,2]-пиридазинов и способ их получения

 

А "Й--Й

О П С Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалнстнческих

Республик

< >534074 г ф, /б=-: с

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. сеид-ву (22) Заявлено 170175 (21) 2128883/04 с присоединением заявки Йо (23) Приоритет

И11М. К.

P7 D 471/14

С 07 D 513/14

С 07 D 487/14

A 61 К 31/54

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий ($33 ÓÄÊ 547, 869. 2. .07(088. 8) Опубликовано,07.1082. Бюллетень Йо 37

Дата опубликования описани я 0 3 . 0 2 . 8 3

Т.С.Сафонова, Л.Г.Левковская, И.Е.Камаева и Л.A.Áëîõèèà (72) Авторы изобретения

Всесоюзный научно-.исследовательский химикофармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (71) Заявитель (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО(2,3-Ь) (1,4) ТИАЗИНОИЛИ ПИРИМИДО(4,5-b) (1,4) ТИАЗИНО(2, 3-д) (1, 2) ПИРИДАЗИНОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ е,-йН (ITI) Х N (gj

Изобретение относится к производ- ным новой гетероциклической системы пиридо(2, З-b)(1,4) тиазино — или пиримидо(4,5-Ь)(1,4)тиазино(2,3-Ь)(1,2). пиридаэинов и способу их получения.

Известны различные производные диазофентиазинов,проявляющие биологическую активность (1), (2), 13).

Полученные согласно изобретению соединения являются аэааналогами известных структур и могут найти применение в синтезе биологически активных соединений.

Известен способ получения,пиридаэинотиазинов конденсацией эфиров бензтиазинкарбоновых кислот с гидразинами, однако использование производных эфиров тиазинкарбоновых кислот с ациальными заместителями в о-положении к карбоэтоксигруппе позволяет получить новые структурные аналоги.

Согласно изобретению описываются производные пиридо(2,3-Ь)(1,4)тиаэи но- или пиримидо(4,5-Ь)(1,4)тиазино(2,3-.d)(1,2) пиридазинов общей ФорRi Н-0 R где R — водород, галоген;

R„- водород, алкокси-, гидразиногруппа;

R - водород, алкил, фенил, 2,4-динитрофенил;

R — алкил или фенил;

X - -СН или N и способ их получения.

Способ получения соединений общей

Формулы (I) заключается в том, что б-карбэтокси-7-ацил-5Н-пиридо(2,3-Ь)или 6-карбэтокси-7-ацил-5Н-пиримидо(4,5-h) (1,4) тиаэины обшей формулы:

15 Я !

Э С03

20 3 где R R,R и Х имеют вышеуказанные значения, R4подвергают взаимодействию с гидраэином общей Формулы где R - имеет указанные выше зна 2 чения в среде органического растворителя.

534074

Реакцию соединений {II) с соединениями (III) обычно проводят в органи ческом растворителе, преимущественно в спиртах, при 15-120 С, Продолжительность реакции зависит от используемых реагентов. Если про- 5 изводные гидразина применяют в виде хлоргидратов, то реакцию осуществляют в присутствии ацетата натрия или других основных агентов, например триэтиламина. Целевые продукты выде- 39 ляют известными приемами. Выход це- левых продуктов составляет 70-90%..

Строение пиридо{2,3-Ь)(1,4)тиазинои пиримидо(4,5-Ь)(1,4)тиазино(2,3-4)(1,2) - пиридазинов подтверждено с помощью ИК-ПМР-спектроскопических данных и элементного анализа.

В том случае, если ключевые б-карбэтокси-7-ацил-5Й-пиридо(2,3-Ь)- и

5Н-пиримидо(4,5-ЬJ(1,4)тиазина пред- ставляют собой низкоплавкие вещества, то производные пиридо(2,3-Ь)(1,4) тиазино- и пиримидо(4,5-Ь)(1,4)тиазино(2,3-d) (1,2)пиридазинов могут быть получены, также исходя из меркаптоаминопроизводных пиридина, пиримидина и эфиров В-галоген-В-ацилпировиноградных кислот без выделения в индивидуальном состоянии проме жуточных б-карбэтокси-7-ацил-5Н-пиридо(2,3-b)- и пиримидо(4,5-Ь)(1,4)- ЗО тиазинов, с последующей обработкой продукта реакции гидразингидратом или его производными °

Пример 1. 1-Оксо-4-метил-7-хлорпиридо(2,3-Ь)(1,4)тиазино- 35 (2,3-d)(1,2)пиридазин 2Н-1ОН.

Суспезию 0,5 г (1,6 ммоль) 2-хлор-б-карбэтокси-7-ацилпиридино(2,3-Ь)(1,4)тиазина, 1 мл гидразингидрата в 10«15 мл этанола кипятят в тече- ф) ние 12-15 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой, .высушивают. Получают. 0,40 г (91%), т.пл. - 300 С (из

ДМФА), оранжевые кристаллы.

ИК-спектр: Ч см ": 3230 (ИН); 45

1650 (CO-амида). ПИР-спектр в С D N

1,98 м.д. (ЗН-СН ).

Найдено, %: С 45,18; Н 2,74;

Сl 13,10; И 21,12; $ 11,99.

C p H C1N@OS.

Вычислено, %: С 45,02; Н 2,62;

Сl .13,32; N 21,01; S 12,00.

Пример 2. 1-Оксо-2,4-дифенил-7-хлорпиридо(2,3-Ь)(1,4)тиазино" (2,3-4){1,2)пиридаэин 2Н, 10Н.

Суспензию 0,5 r (1,4 ммоль) 2-хлор 55

-б-карбоэтокси-7-бензоил-5Н-пиридо(2,3-Ь)(1,4)тиазона с 0,2 r(1,3 ммоль) хлоргидрата фенилгидразина и 0,34 г (4 ммоль) ацетата натрия. в 15 мп этанола кипятят в течение 6О

3 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Вес 0,4 r (72%), т.пл. o 300 С (из ДМФА) . . ИК-спектр: 0 см 3300 (NH) 1670 (CO-амида). 65

Найдено,%: С 62, 26; Н 3, 35;

Cl 3,58; N 13,78; $7,91.

С „Н С1И, О$.

Вычислено, %: С 62,29; Н 3 21;

Cl 8ю77; И 13ю84; $ 7ю 91 °

П р и м. е р 3. 1-Оксо-2-фенил-4-метил-7-хлорпиридо(2,3-Ь)(1,4)тиазино(2,3-4) (1,2) пиридазин 2Н,1ОН.

Получают аналогично примеру 2 из

0,35 г {1,2 ммоль) 2-хлор-6-карбэтокси-7-ацетил-5Н-пиридо(2,3-Ь)(1,4)тиазина, 0,18 r (1,2 ммоль) солянокислого фенилгидразина, 0,34 г (4 ммоль) ацетата натрия. Выход

0,25 г (62,5%), т.пл. ъ ЗОООС. ИКспектр у cMã 3220 (NH) 16 35 (COамида) °

Найдено, %: С 55,90; Н 3,11. сqg Н+ С1И4 0$ -

Вычислено, %: С 56,05; Н 3,31.

Пример 4. 1-Оксо-4-пропил-7-хлорпиридо(2,3-Ь)(1,4)тиазино(2,3-d)(1,2)пиридазин - 2Н, 10Í.

Раствор 1,5 г (9 ммоль) 2-меркапто-3-амино-б хлорпиридина, 1,4 г (6 ммоль) этилового эфира 8-хлор-6-бутирил пировиноградной кислоты в 5-10 мл диметилформамида перемешивают в течение 1-1,5 ч,, раствор выливают в воду, экстрагируют эфчром.

Эфирный экстракт сушат над Иа $04, фильтруют, эфир отгоняют. К остатку прибавляют 10 мп этанола и 1 мл гидразингидрата, кипятят в течение 11,5 ч. Осадок отфильтровывают, получают 1,2 г (43,5%), т.пл. 258-250 С (из ДМФА и С ОН 1:2). ИК-спектр: 0 см : 3230; 3380 (2NH); 1660 (СОамида). ПМР-спектр в СС1 0,93;

1,56; 2,26 м.д. (протоны 1 руппы С Н. ), Найдено, %: С 48,46; Н 3,74;

Сl 11,86; И 19,13; $ 10,71.

Г4х Ни С1N40$ee

Вычислено, %: С 48,89; Н 3,73;

Cl 12,05; N 19,01; S 10,86.

Пример 5; 1-Оксо-4-метил-9-метокси-пиримидо(4,5-Ь)(1,4)тиазино(2,3-d)(1,2)пиридазин - .2Н, 10Н.

Получают аналогично примеру 1 иэ

0,6 г (2,04 ммоль) 4-метокси-б-карбэтокси-7-ацетилпиримидо(4,5-Ь)(1,4)тиазина и 0,3 мл гидразингидрата.Выход 0,5 г (90%),т.пл. > 300 С (из

ДМФА).ИК-спектр: 9 см ": 3420 (NH);

1660 (СО-амида).

Найдено, %: С 45,3; Н 3,1„ N 26,5;

S 12,0 ° 0 9 5) Я °

Пример 6. 1-Оксо-4-этил-9-метокси-пиримидо(4,5-Ь)(1,4)-тиаэино (2, 3-d) (1, 2) пиридазин — 2Н, 10Н.

Получают аналогично примеру 1 из

0,4 r (1,3 ммоль) 4-метокси-б-карбэтокси-7-пропионилпиримидо(4,5-Ь)(1,4)тиазина и 0,3 мл гидразингидрата. Выход 0,34 r (94,9%), т.пл.

273-275 С (из ДМФА). ИК-спектр: * см

34,20 (NH) 1650 (CO-амида).

534074 скв,, Формула изобретения

Корректор F.. Рошко

Техред Т. Фанта

Редактор П. Горькова

Заказ 269/3 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.. Ужгород, ул. Проектная, 4

Найдено, %: С 47,7; Н 4,0

N 25,0; S 11,4.

С„„Н„„Я,SO .

Вйчислено, %: С 47,6; Н 4,0;

N 25,2; S 11,5.

Пример 7.. 1-Оксо-4-изобутил-7-хлорпиридо-(2,3-b)(1,41тиаэино (2, 3-4) (1, 2 ) пиридаэин — 2Н, 1 ОН .

Получают аналогично примеру 4 иэ

1,0 (6,2 ммоль) 2-меркапто-3-амино-6-хлорпиридина и 1,2 r (5 ммоль1 этилового эфира - В-хлор-й-изобути.-рилпировиноградной кислоты и 1 мл гидразиногидрата. Выход 0,38 г (20%) т.пл. 268-270 С (из смеси спирта и

МДФА — 2:0,5).

ИК-спектр: Д 3230 см (NH) 16301650 см (СО-амида).

Найдено, %: С 50,50; н 4,27;

С1 11,45; N 18,10; Ь 10,28.

С„ Й С1И405.

Вйчислено, %: С 50,56; Н 4 21;

Cl 11,50; N 18,15; S 10,37.

Пример 8. 1-Оксо-4-фенил-9-гидразинопиримидо-(4,5-Ь)(1,41тиазино(2,3-d)(1,2)пиридазин — 2Н

10Н.

Раствор 1 г (6,19 ммоль) 4-хлор-5-амино-б-меркаптопиримидина, 1,4 г (5,5 ммоль) В-хлор-6-бенэоилпировиноградной кислоты в 15 мл диметилформамида оставляют на 72 ч при комнатной температуре. Выливают в 200 мл воды, экстрагируют эфиром. Экстракт сушат -Na

1300 С (из ДМФА).

Найдено, %: С 51,2; Н 3,6; 5 9,4.

С,мнлл N7SO °

Вычислено, %:. С 51,6; Н 3,4;

S 9,8.

1. Производные пиридо(2,3-Ь)(1,4)тиазино- или пиримидо(4,5-b)(1,4)— тиазино(2,3-Й) (1,21пиридазинов общей формулы:

g Y . ь, где R — водород, галоген;

R — водород, алкокси; гидразино-. группа; и — водород, алкил, фенил, 2,4-динитрофенил;

R — алкил или фенил;

Х - СН или N.

2. Способ получения соединений по и 1, отличающийся тем, что 6-карбэтокси-7-ацил-5Н-пиридо(2,3-Ь)- или 6-карбэтокси-7-ацил-5Н-пиримидо(4,5-Ь)(1,41тиазины общей

20 формулы К в.4 и s con

25 .где R,, К,,R и Х имеют вышеуказанные л ° з з н аче ни я; к4 -- метил или этил,,вводят во взаимодействие с соединеЗО нием общей формулы

НаЯ - NH ""Ral где К имеет вышеуказанное значение, в среде органического растворйте.

З5 ля при 15-120 С с последующим.выделением целевых продуктов.

3. Способ по п ° 2, о т л и ч а ю -. шийся тем, что реакцию осуществляют в присутствии ацетата натрия или триэтиламина.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Японии Р 44-1536, кл. 16 Е, 23.01.69 (прототип1.

2. Патент Японии 9 42-27669, 45 кл. 16 Е, 27.12.67.

3. Патент Японии Р 42-27670, . кл. 16 Е, 27.12.67.