Способ получения 1-замещенных пиразолонов5 или их солей

 

1; н

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

I!i) 539525

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.2 С 07D 231/18//

//А 61 К 31/415 (22) Заявлено 19.03.75 (21) 2017874/2115103/04 (23) Приоритет 15.04.74 (32) 17.04.73;

19. 12.73 (31) Р2319280.5; (33) ФРГ

Р 2363 139.2

Опубликовано 15.12.76. Бюллетень М 46

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.775.07 (088.8) Дата опубликования описания 07.02.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эйке Меллер, Карл Менг, Эгберт Вехингер и Гаральд Горстманн (ФРГ) Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

1-ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРАЗОЛОНОВ-5 ИЛИ ИХ СОЛЕЙ н-с — z

1 и (те 1,,С„.

Ч н —.c— - н н — с — н

2 (1а) Изобретение относится к способу получения новых 1-замещенных ппразолонов-5 формулы 1 где R — водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода или фенил;

R! — алкил с 1 — 4 атомами углерода;

Rq — фенил, замещенный одним или двумя, одинаковыми или различными заместителями, выбранными нз группы, включающей галоид или низший алкил, или тетраметиленовой группой, или незамещенный пиридил или нафтил, или их солей.

Соединение содерхкнт асимметрический атом углерода. Рацематы могут быть расщеплены в антиподы и антиподы можно использовать как таковые или в форме их солей.

Соединения согласно изобретению могут находиться не только в форме, представленной в формуле I, но также в следующих таутомерных формах нлн в смеси таутомерных форм

1а и I б.

Известны З-аминопиразолоны, которые могут найти применение в качестве краскообразующей компоненты в цветной фотографии, однако новые соединения формулы 1 обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине:(11.

Известен также способ получения пиразолов взаимодействием гидразинов с а,р-ненасыщенными карбонильными соединениями (21.

Предлагаемый способ основан на известной в органической химии реакции и позволяет получить новые соединения формулы I, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Согласно изобретению производное ацетиленкарбоновой кислоты формулы I I

О

1!

Z — С вЂ” C=C — R3

539525 где R> — водород, алкил или фенил, Z — окси-, алкокси-, аралкокси-, амино- или алкиламиногруппа, подвергают взаимодействию с гидр азином формулы I I I

R — СН вЂ” NH — NH, !

Rl где R и R имеют указанные значения, при

50 — 200 С преимущественно в присутствии инертного растворителя и неорганического или органического основания.

В качестве исходных соединений формулы

II применяют следующие соединения: этиловый эфир пропиоловой кислоты, и-бутиловый эфир пропиоловой кислоты, изопропиловый эфир пропиоловой кислоты, бензиловый эфир пропиоловой кислоты, амид пропиоловой кислоты, диметиламид пропиоловой кислоты, этиламид пропиоловой кислоты, этиловый эфир тетроловой кислоты, и-пропиловый эфир тетроловой кислоты, изопропиловый эфир тетроловой кислоты, этиловый эфир фенплпропиоловой кислоты, и-бутиловый эфир фенилпропиоловой кислоты, нзопроппловый эфир фенилпропиоловой кислоты, бензиловый эфир фенилпропиоловой кислоты, амид фенилпропиоловой кислоты, этиламид фенилпропиоловой кислоты, диметиламид фенилпропиоловой кислоты.

В качестве исходных соединений формулы III применяют следующие соединения: а-метил-Ç-хлорбензилгидразин, а-метил-З-бромбензилгидразин, а-метил-4-хлорбензилгидразин, а-метил-4-бромбензилгидразин, а-метил-3,4-дихлорбензилгидразин, а-метил-3,4-дибромбензилгидразин, а-метил-Ç-бром-4-хлорбензилгидразин, а-метил-4-бром-Ç-хлорбензилгидразин, а-метил-4-метилбензилгидр азин, а-метил-Ç-метилбензилгидразин, а-метил-Ç-этилбензилгидразин, а-метил-4-трифторметилбензилгидразин, а-метил-Ç-хлор-4-метилбензилгидразин, а-метил-4-хлор-З-метилбензнлгидразин, а-метил-4-метил-3 — трифторметилбензилгидразин, а-метил-3-хлор-4 - трифторметилбензилгидразин, а-метил-4-хлор - 3 - трифторметилбензилгидразин, а-метил-4-сульфонамидобензилгидразин, а-метил-4-хлор - 3-сульфонамидобензилгидразин, и-метил-4-метоксибензилгидразин, а- (нафтил- 2 ) -этилгидразин, а-метил-3,4-тетраметиленбензилгидразин, а-метил-3,4-метилендиоксибензилгидразин, а-этил-4-хлорбензилгидразин, 5

65 а-этил-З-хлорбензилгидразин, а-этил-3,4-дихлорбензилгидразин, а-этил-4-бром-З-хлорбензилгидразин, а-этил-Ç-хлор-4-метилбензилгидразин.

В качестве разбавителей используют воду и органические растворители (в случае необходимости разбавленные водой). Из органических растворителей предпочтительно применяют углеводороды — бензол, толуол, ксилол, галоген, углеводороды — метиленхлорид, хлороформ, тетрахлоруглерод, хлорбензол, спирты — метанол, этанол, пропанол, бутанол, бензиловый спирт, эфиры — тетрагидрофуран, диоксан, гликольдиметиловый эфир, амиды— диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, триамид гексаметилфосфорной кислоты, сульфоксиды — диметилсульфоксид, сульфоны — сульфолан и основания— пиридин, пикалин, коллидин, лютидин и хинолин. Как основное конденсационное средство используют неорганические и органические основания, предпочтительно гидроокиси щелочи — гидроокись натрия, карбонаты калия и алкоголяты — алкоголят натрия и алкоголят калия. Процесс проводят при 50 †2, предпочтительно при 70 †1 С при нормальном давлении, однако в закрытых сосудах можно работать прн повышенном давлении. 1 моль производного ацетпленкарбоновой кислоты 11 (в случае необходимости в соответствующем растворителе) подвергают взаимодействию с

1 молем гидразина Ill.

Кроме приведенных в примерах получения соединений формулы I, могут быть названы еще следующие:

3-метил-1- (а-метил-4-бутилбензил) - пиразолон-/5/;

3-метил-1- (а-метил-3-трифторметил - 4-хлорбензил) -пиразолон-/5/;

3-метил-1-(а - метил - 4-сульфонамидобензил) -пиразолоп-/5/;

3-метил-1- (а-метил - 4-диметпламинобензил)пиразолон-/5/;

3-метил-1 - (а-метил - 3,4-тетраметиленбензнл) -пиразолон-/5);

3-метил-1 - (а-метил-3-хлорбензил) -пиразолон-/5/;

3-метил - 1 - (u-метил-2-хлорбензил)-пиразолон-/5/;

3-метил - 1 — (c-метил-3,5-дихлорбензил) -пир азол он-/5/;

3-метил - 1-(а - метил-3-фторбензил)-пиразолон-/5/;

3-метил - 1-(а-метил - 4-хлор-3-бромбензил) -пиразолон-/5/;

3-метил - 1- (а-метил - 4-фтор-3-хлорбензпл)пиразолон-/5/;

3-метил - 1- (а-метил - 3-метилбензил) -пиразолон-/5/;

3-метил - 1-(а-метил - 4-этилбензил)-пиразолон-/5/;

3-метил-1 - (а-метил - 4-хлор-3-метил) -пиразолон-/5/;

3-метил-1 — (а-метил - 4-фтор-3-метил) -пир азолон-/5/;

1О

35 н- -к

E"

60 с гидразнном

R — СН вЂ” NH — NH

Rl

3-метил - 1-(а-метил - 3-метил-5-хлорбензил) -пиразолон-/5/;

3-метил-1-(а-метил - 3,5 - диметилбензил)пиразолон-/5/;

3-метил-1-(а-метил - 3 - хлор-4-трифторметилбензил) -пиразолон-/5/;

3-метил-1-(а-метил - 3-метил - 4-трифторметилбензил) -пиразолон-/5%

3-метил-1- (а - метил-3-метоксибензил) -пиразолон-/5/;

3-метил-1-(а - метил-4 - этоксибензил) -пиразолон-/5/;

3-метил - 1 - (а-метил-3-этилбензил)-пиразолон-/5/;

3-метил-1- (а-метил — 3,4 - дифторбензил) -пир азолон-/5/;

3-метил-1-(а - (3-пиридил) - этил)-пиразолон-/5/;

3-метил - 1-(а-метил - 3,4-тетраметилбензил) -пиразолон-/5/;

3-метил-1-(а - метил-2,3 - тетраметилбензнл) -пнразолон-/5/;

3-этил — 1- (а-метил - 3-метил-4-хлорбензил)пиразолон-/5/;

3-этнл-1 - (а-метил-3-хлор — 4-метилбензил)и и р а зол он-/5/;

3-этил-1 - (к-метил — 3,4-дихлорбензил) -пиразолон-/5/;

3-этил-1- (а - метил — 4-трифторметоксибензил) -пиразолон-/5/;

3-этил - 1-(а-метил - 4-метил-3-трифторметилбензил) -пиразолон-/5/;

3-этил-1-(а - метил-4 - бром-3-хлорбензил)пиразолон-/5/;

3-изопропил-1 - (сс-метил-3,4-дихлорбензил)пиразолон-/5/;

3-фенил — 1- (а-метил-3,4-днхлорбензил) -пиразолон-/5/;

3-фенил - 1- (и-метил-3 - хлор-4-метилбензнл) -пнразолон-/5/;

3-фенил-1- (а - метил-3-метил-4-хлорбензил)пир азолон-/5/;

3-фенил - 1-(а-и - пропилбензил) - пиразолон-/5/;

3-фенил-1 - (сс-этил - 3,4-дихлорбензил) -пиразолон-/5/.

П р и м ер 1. Получение 3-метил-1-(n-метил4-фторбензил) -пиразолона-5.

8,3 г (0,074 моля) этилового эфира тетроловой кислоты вместе с 11,3 г (0,074 моля) сс-метил-4-фторбензилгидразина нагревают с обратным холодильником в 70 мл и-бутанола

8 час. Раствор сгущают, твердый остаток перекрнсталлизовывают из этанола, т, пл. 140—

142"С; выход 4 г (25% теории).

Аналогично примеру 1 получают соединения следующих примеров.

Пример 2. 3-Метил-1- (а-метил-4-метилбензнл) -пиразолон-/5/ получают из этилового эфира тетроловой кислоты и а-метил-4-метилбснзилгидразина. Полученный продукт перекристаллизовывают из метанола, т. пл. 144—

146 С; выход 30% от теоретического.

Пример 3. 3-Метил-1-(а-метил-4-бромбензил)-пиразолон-/5/ получают из этилового эфира тетроловой кислоты и а-метил-4-бромбензилгидразина. Полученный продукт перекристаллизовывают из диметилформ амида, т. пл. 150 — 152 С; выход 32% от теоретического.

Пример 4. 3-Метил-1-(а-метил-3,4-дихлорбензил)-пиразолон-/5/ получают из этилового эфира тетроловой кислоты и а-метил-3,4-днхлорбензнлгидразнна. Полученный продукт перекристаллизовывают нз этанола, т. пл.

143 — 145 С; выход 40% от теоретического.

Пример 5. 3-Метил-1- (а-метил-3-хлор-4метилбензил)-пиразолон-/5/ получают из этилового эфира тетроловой кислоты и а-метил3-хлор-4-метилбензилгидразина. Полученный продукт перекристаллнзовывают из метанола, т. пл. 140 — 142 С, выход 30% от теоретического.

Пример 6. 3-Метил-1- (а- (нафтил-2) -этнл)— пиразолон-/5/ получают из этилового эфира тетроловой кислоты и а- (нафтил-2) -этилгидразина. Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 145 — 147 С; выход

22% от теоретического.

Пример 7. Работают аналогично примеру

1 с той же разницей, что в качестве исходных продуктов применяют метиловый эфир тетроловой кислоты и а-метил-3,4-тетраметиленбензилгидразин. Получают 3-метил-1- (а-метил3,4-тетраметилбензил) -пиразолон-/5/ с т. пл.

122 †1 С; выход 28% от теоретического.

Формула изобретения

1. Способ получения 1-замещенных пиразолонов-5 формулы где R — водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода или фенил, R — алкпл с 1 — 4 атомами углерода, R — фенил, замещенный одним илн двумя, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоид или низший алкил, пли тетраметнленовой группой, или незамещенный пнридил нлн нафтил, или их солей, отличающийся тем, что производное ацетиленкар боновой кислоты формулы

О

11

Z — C CC Rç где R — водород, алкил нли фенил, Z — оксн-, алкокси, аралкоксн-, амнно- нли алкиламиногруппа, подвергают взаимодействию формулы

539525

Составитель T. Якунина

Техред Е. Петрова

Редактор Е. Хорина

Корректор Л. Денискина

Заказ 2815(13 Изд. М 1876 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раугпская паб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где Я и К имеют указанные значения, при 50 — 200 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

" . Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в среде инертного растворителя и неорганического или органического основания.

Приоритет по признакам:

17.04.73 при R — водород, алкил или фенил; R — алкил; R2 — фенил, замещенный одним или двумя, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоид или низший алкил, или тетраметиленовой группой.

19.12.73 при R — водород, алкил или фенил;

5 К1 — алкил; R2 — незамещенный пиридил или нафтил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Weissberger А. J. Amer. Chem. Soc., б4, 1о 2188, 1942.

2. Эльдерфилд. Гетероциклические соединения, И. Л., М., 19б1, т. 5, с, 43.