Способ получения производных пиразолилоксиуксусной кислоты или их солей

 

0 П И С А Н И Е I»J 54I431

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 13.09.74 (21) 2059921/04 (51) М. Кл.3 С 07D 231/20//

А 61К 31/415 (23) Приоритет (32) 14.09.73 (31) Р2347015.7 (33) ФРГ

Опубликовано 30.12.76. Бюллетень № 48

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.774.07 (088.8) Дата опубликования описания 17.05.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Аренс, Хельмут Бире, Эберхард Шредер(Хеннинг Кох (ФРГ) и Клеменс Руфер

1 (Австрия) «Шеринг АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛ УЧ EH ИЯ ПРО ИЗВОДН ЫХ

ПИРАЗОЛИЛОКСИУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

0 Z — т сн

Л 1 !

Y I

R1 I PI ОИ -- и 3! - .- И

Ц

25

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных пир азолилокспуксусной кислоты формулы 1 где R обозначает атом водорода или алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода;

Ri R2 R3 и R4 — одинаковые или различные атом водорода, атом галогена, BJIIKHJIbHBH группа с 1 — 4 атомами углерода или алкоксигруппу с 1 — 4 атомами углерода;

Х и У независимо друг от друга обозначает простую химическую связь или метиленовую группу; Z обозначает карбоксил, амид, нитрил или алкоксикарбонильную группу с

1 — 6 атомами углерода в алкоксигруппе, и в случае, ссли Z обозначает карбоксильную группу, то их соли с основаниями.

Соединения формулы 1 обладают биологически активными свойствами. Известны соединения 2,4-дпарпл-3-ппразолпн-5-она, однако нет указанпя на пх биологически активное

5 действие (1).

Известен процесс взаимодействия оксисодержащего соединения с галоидсодержащим соединением с образованием эфира (2).

Предложен способ получения соединений

1о формулы 1, основанный на известной в органпческой химии реакции и позволяющий получить новые соединения, обладающие биологически активными свойствами.

Предлагаемый способ получения соедине15 ний формулы 1 заключается в том, что соединение формулы II

541431

Э

1О

20 () 5!

ä5

65) где õ, У, RI, К, Ra и 174 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с сосдIIIIcøè м формулы 111

H21 — СН вЂ” Z, III гчс R пм;ст выщсуказапныс значения;

7 обозначает амид, питрил плп алкоксикарбоппльную группу;

На! Обозначает атом галогсна, прп температуре от 0 до 100 С, в присутствии основного катализатора, такого как карбопат натрия, и выделяют целевой продукт, или гидролпзуют соед;и!ение формулы I, где Z обозначает ал1ид, нитрил, или алкокси карбони !ы!ую группу с

1 — 6 атомами углерода в алкоксигруппе, с выделением полученного праду кта в свободном виде илн в виде соли.

В качестве солей с физиологически совместимыми основаниями применяют соли металлов, например соли натрия, литпя, кальция и магния, 121 . и соли аминов, предп0 1титслы!О соли N-метилглюка;!I!112, IN,Х-диметилглюкаМина> ЭТ2НОЛ2МИП2, Д!!Э12ПОЛ21!ИН2 ИЛИ СОЛИ морфолппа.

Процесс проводят в подходящем растворителе, предпочтительно в ацетоне или диметилформамиде, при 0 — 100 С, предпочтительно при компатной, в присутствии основного катализатора, такого к2к карбонат натрия, гидроокись натрия, гидроокись калия, но предпочтительно в присутствии карбоната калия.

Свободную кислоту получают из производного кислоты известным способом. Преимущественно проводят гидролиз сложного эфира при нагревании в смесидиоксан — едкий натр или подобной смеси, например метанол — едкий калий и получают соль щелочпого металла карбоповой кислоты, из которой получают свободную к Ic;Iory обработкой минеральной

I Hc IoToIl I1;III с!11ьпой oPI 2!I IB !есной к!1слотой, например уксусной.

17 р и м е р 1. Получение метилового эфира (1,4-дифенил-3 - пиразолилоксп) - уксусной кислоты.

К суспензии 4,73 г (20 ммоль) З-окси-1,4дифенилпиразола (т. пл. 202 — 204 С) и 5,54 г (40 ммоль) карбоната калия в 30 мл сухого диметилформамида добавляют сразу 2,6 г (24 ммоль) метилового эфира хлоруксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрования диметилформамидный слой упаривают и оставшееся масло растворяют в 100 мл хлороформа. Хлороформный слой трижды промывают водой по 50 мл, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Выделенный неочищенный продукт отжимают на глиняной пластине и перекристаллизовывают из и-пропанола в пр!!сутст1111п активированного угля; т. пл. 99 — 100 С; выход 3,38 г (55 /о от теории).

Пример 2. Получение (1,4-дифенил-4-пиразолилокси) -уксусной кислоты.

3,90 г (12.,5 ммоль) метплового эфира (1,4дифенил-3-пиразолилокси) -уксусной кислоты в смеси из 15 мл 1 и. NaOH и 25 мл диоксана нагревают 45 мин на паровой бане. Охлажденную смесь подкисляют 4 í. НС1 до рН 7,0, упаривают до консистенции масла, растворяют в 150 мл хлороформа и фильтруют. Полученный раствор промывают дважды водой по

50 мл, сушат над сульфатом натрия и упаривают, Кристаллический осадок имеет т. пл.

172 С, которая не повышается после перекристаллизации из смеси хлороформ — бензин.

Выход 3,45 г (92 /о or теории).

Пример 3. Получение метилового эфира (1- (п-хлорфенпл) -4-фенил - 3-ппразолилокси)уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 1, из 3-окси-1- (п-хлорфенил) -4-фенилпиразола (т. пл. 250 — 252 С) и метилового эфира хлоруксусной кислоты; т. пл. 105 — 106 С (из пропапола). Выход 65О/о (от теории).

Пример 4. Получение (1- (n-хлорфенил) -4фенил-3-пиразолилокси) -уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 2, из метилового эфира (1-(n-хлорфенил)4-фенил-3-пиразолилокси) — уксусной кислоты; т. пл. 149 — 150 С (вода-пропанол) . Выход

81 /о (от теории).

Пример 5. Получение метилового эфира (1-фенил-4- (n-хлорфенил) - 3-пиразолилокси)уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 1, из 3-окси-1-фенил-4(n-хлорфенил)-пиразола (т. пл. 248 — 249 С) и метилового эфира хлоруксусной кислоты; т. пл. 139 †1 С (н-пропанол). Выход 67 /о (от теории).

Пример б. Получение (1- (фенил) -4-и-хлорфенил-3-пиразолилокси)-уксусной кислоты .

Соединение получают, ка!к указано в примере 2, из метилового эфира (1- (фенил) -4-n-хлорфеиил-3-пиразо.лилокси) — уксусной кислоты; т. пл, 174 С (и-пропанол-вода), Выход

60О/о (от теории).

Путем взаимодействия кислоты с эквимолекулярным количеством метилглюкамина в этанольном растворе получают кристаллическую соль метилглюкамина; т. пл. 144 — 147 C.

Выход 91 /О от теории.

Пример 7. Получение метилового эфира (1,4-ди-(n-хлорфенил)-3 - пиразолилокси) -уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 1, из 3-окси-1,4-ди-(n-хлорфенил)-пиразола (т. пл. 294 — 295 С) и метилового эфира хлоруксусной кислоты; т. пл. 162 — 163 С (пропапол). Выход 40 /о (от теории).

Прим е р 8. Получение (1,4-ди-(n-хлорфепил) -3-пиразолилокси) -уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в приме1)c 2, пз метил ового эфира (1,4-ди- (n-хлорфепил) - 3 - ппразолилокси) — уксусной кислоты; т. пл. 183 — 184 С (пропапол — вода). Выход

730/О (от теории).

541431

Пример 9. Получение бутилового эфира (1-(и-метоксифенил)-4 - фенил-3-пиразолплок . си)-уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 1, из 3-окси-1- (и-метоксифенил) -4-фепилпиразола и бутилового эфира хлоруксусной кислоты.

Пример 10. Получение (1- (и-метоксифенил) -4-фенил-8-пиразолилокси) -уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 2, из бутилового эфира (1- (n-метоксифенил) -4-фенил-3-пиразолилокси)-уксусной кислоты.

Пример 11. Получение метилового эфира (1-фенил-4-(n-метоксифенил) - 3 - пиразолилокси)-уксусной кислоты.

Соединение получают, псак указано в примере 1, из 3-окси-1-фенил-4- (n-метоксифенил)пиразола (т. пл. 194 — 195 С) и метилового эфира хлоруксусной кислоты; т. пл. 113—

114 С (пропанол) . Выход 48% (от теории) .

Пример 12. Получение (1-фенил-4-(n-метоксифенил)-3 - пиразолилокси)-уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 2. из метилового эфира (1-фенил-4-(а-метоксифенил) -3-пиразолил) - уксусной кислоты; т. пл. 173 — -174 С (прона нол — вода) . Выход

69% (от теории) .

П р» м е р 13. Получение метилового эфира (l- (о-метоксифснил) - 4 — фенил-3-HllpaHoлилокси)-уксусной кислоты.

Соединение получают, кяк указано в примере 1, из 3-окси-1- (о-метоксифенил) -4-фенилпиразола (. пл. 187 — 188 С) и метилового эфира хлоруксусной кислоть1. Вь1ход 47% (от теории).

Пример 14. Получение (1- (о-метоксифенил)-4 - фепил-3 - пиразолилокси) -уксусной кислоты.

Соединение получают, кяк указано в примере 2, пз метилового эфира (1-(о-метоксифенил)-4-фенил - 3 - пиразолилокси)-уксусной кислоты; т. Н7. 170 — 174 C (пропянол). Выход

33% (от теории).

Пример 15. Получение метилового эфира (1-фенил-4- (о - метоксифенил) -3-пиразолилокси) -уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 1, из 3-окси-1-фенил-4-(о-метоксифснил)— пир азола (т. пл. 165 — 167 С) и метилового эфира хлоруксусиой кислоты; т. пл. 87 — 90"С (изопропанол). Выход 55% (oт 7eonпи).

Пример 16. По,п чение (! ôåíèë-4- (o-метоксифенил) — 4-пиразолилокси) - уксусной кислоты.

Соединение получа1от. как указано в примере 2, из метилового эфира (1-фенил-4-(ометоксифени,л) — 3-пиразолилокси) - уксусной кислоты; т. пл. 160 — 161 С (этапол) . Выход

26% (от теории).

Пример 17. Получение метилового эфира (1-фенил-4-(о-метилфенил)-3-пиразолилокси) -уксусной кислоты.

25 зо

4О

6о с15

Соед1и1енис по:Ix ÷ tþò. «ак "скя",HHo 17 примере 1, из 3-окс11-l-феппп4-(о-метплфсппл)пиразола (т. Ил. 164--170 С) и метилового эфира хлоруксусиой кчс лоты. Выход 45% (от

7.COP HH), П р п м е р 18. Получение (l-феип,п-4-(о-метилфенил)-3-пирязолипокси) - уксусной кислоты.

Соединение получают, как казано в примере 2, из метилового эфира (1-фенил-4-(о-метилфенил) - З-пиразоли,покси)-уксусной кислоты. По данным тонкослойной хроматографии кислота является бесцветным не кристаллизующимся маслом. Выход 10% (от теории) .

Пример 19. Получение метилового эфира (1-(о-метплфенпл) — 4-фенил - 3-ппрязоп11ло1сси) -уксусной кислоты.

Соединение по,.1учяют, 1<як указано в примере 1, пз 3-oкси-1-(0-метилфенил) - 4-фенилпирязопя (т. И7. 141 — 143 С 1 It метилового эфира хлоруксусной кислоты. P.И1ход 49 1с от теории.

П р и м еп 20. По7y;CHIte (1-(о-метилфспил) -4-феп11л-3-ппрязоли.покси) -уксусной «ислотьь

Coc7H1lcHI1o получя1от, кяк укя".я1го II пр«мере 2, из метпловспо збився (l-(I7-мстплфснп,.1) -4-с12с Itt,7-3-rttpHHn 711.7о1<си, - кс1 спой 1<ислоты. Полученная кислота. чистота которой опредепсня хроматогряфи ески ня силпкагеЛЕ (ЭЛЮСI т ГЕКСЯП = ЯПЕТС1, — — МXРЯВ,IIHBII КИслота 84: 15: 1). ЯИ7s :стс 1 пс 1<11исталлиз 10гцимся маслом. Выход 12О (от теории).

П р и м ер 21. Па 1учеиие метплового эфира (l - (3.4-лихлорсзени,п) — 4-)tcHH,7 - З-пирязо.пилоскси) -уксусной кислоты.

Соединение по.п.чают. к".,Н указано в примере 1. Из 3-оксп-1- (3,4-днхлорфеипл) -4-фенилпиразоля (т. пл. 244 — 245 C) и ..Иетилового эфира хлоруксусной кислоты; т. пл. 108—

1 1 5 С (H-И17опяно,7 -- вол,я) . Вь1ход 27, о оТ теории.

П р и м ер 22. Получение (1-(3,4-лихлорфеHII;I) -4-фсHH,I - 3 - IttIHHHA,7HЛоксп) - i 1

CoeHtIHe!lIIe получасот. кяк 1сязяно в примере 2. Из метплового эфипя (1-(3,4-дпхлорфенил) -4-фенпл — 3 - гирязо,пи 7ot

П р и м с р 23. Получение мстилового эфира (1-фенил - 4 - (3,4 - .1ихлорфенп.7) — 3-пира "oЛИЛОКСИ) -УКСX СНОЙ 1СПС. IОТЫ.

Сослииение ttoë IHIoT. кяк t,кязано I примере 1, пз 3-окси-1 - фен пл-4- (3.4 — дпхлорфенпл)-пиразоля (т. Т17, 274 — 75 С) и метило11ого эфира хлоруксусной кислоты: т. пл. 148 С (пропанол). Выхоп 67% (от теории).

Пример 24. Получение (1-фенил-4- (3,47пхлорфенил) — 3 - пиразолплокси) - уксусной

:кислоты.

Соединение получают, как указа Io в примере 2, из метилового эфира (l-фенпл-4-(3.4-дихлорфенил)-3 - пиразолилоксн)-уксусной кислоты; т. пл. 2!8 — 220 С (пропанол — вода).

Выход 71% (от теории).

541431

Пример 25. Получение метплового эфира

fl-(бензил)-4-фенил - 3 - пиразолилокси)-уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 1, из 3-окси-1-(бензил)-4-фепилпиразола (т. пл. 226 †2 С) и метилового эфира хлоруксусной :кислоты; т. пл. 73 — 74 С (и-пропанол). Выход 52% (от теории).

П О и м е р 26. Получение (1-(бензил) -4-фенил-3 - пирязолилокси)-уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 2, из метилового эбира (1-(бензил)-4фенил - 3-пипазолилокси1-уксусной кислоты; т. пл. 132 — 133 С (н-пропанол — вода). Выход

72% (от теории) .

Пример 27. Получение метилового эдипа

fl-вменил - 4 - (бензил)-3-пиразолило кси)-уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 1, из 3-о«си-1-Фенил-4-(бензил) -пипязоля (т. пл. 185 — 186 С) и метилового эфипа хлопуксусной кислоты. Выход 52% (от теории) .

П р и м е и 28. Получение Г1-фенил-4-(бснзил) - 3 - пиразолилоксп)-уксуснОЙ кислоты.

Соединение получаю.. как указано в ппимере 2, из метилового:.., ира fl-фенил-4-(бензил) -3 - пиразолилокси1-уксусной кислоты; т. пл. 130 — 131 С (эта нол — вода) . В ыход

41% (от теории) .

П пи мер 29. Получение мстилового эдипа (l-(2,4-диметилфенил) - 4 - фснил -3-пирязолилокси) -)"êc5Tcíoé кислоты.

Соединение получают, кяк указано в примере 1. из З-окси-l-(2,4-диметилфепил)-4-фснилпирязола и метилового эфира хлоруксуспой кислоты. Выход 37% (от теории).

Пример 30. Полу ение Г1- (2,4-димстилфенил)-4-фенил - 3 — пиразолнлокси) — уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 2, из метилового эфира (1-(2,4-диметилфенил) -4-фенил - 3 — пиразолилокси) - уксусной кислоты. Выход 57% (от теории).

П р и м с п 3! . Получение этилового эфира (1,4-дифеп .л - 3 - ппрязолилокси) -а-мстилу«сусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 1, из З-окси-1,4-дифснилпиразоля с этиловым эфиром а-бромпропионовой кислоты. Выход 91% (от теории) .

П р и и с р 32. Г1олученпе Г1,4-дифенил-3-пиразолилокси j -а - мстилуксусной,кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 2, пз этилового эфира (1,4-дифенил-З-пиразолилокси1-2-пропионовой кислоты; т. пл.

175 — 178 С (этанол — вода). Выход 40% (от теории) .

Формула изобретения

1. Способ получения производных пиразолилоксиуксусной кислоты формулы I

Х СН 2 =Х в

У

10 где R — атом водорода или алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода;

R< R2 R3 и R4 — одинаковые или различные атом водорода, атом галогена, алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, или алко ксигруппу с 1 — 4 атомами углерода;

Х и У вЂ независи друг от друга обозначает простую химическую связь или метиленовую группу;

Z обозначает карбоксил, амид, нитрил, или алкоксикарбонильную группу с 1 — 6 атомами углерода в алкоксигруппе, и в случае, если Z обозначает карбоксильную группу, то их солей, отл ич а ю И1И и с я тем, что соединения формулы 11 ! 0H в, М И

Y

Кз-+ + R,, где Х, У, R>, К3, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы I II

На! — СН вЂ” Z, 45 где R имеет вышеуказанное значение;

7. — амид, нитрил, или ялкоясикарбонильную группу, На1 обозначает атом галогена, при температуре от 0 до 100 С, в присутствии

Основного катализатора, такого как карбонят ао ятрпя, и выделяют целевой продукт, или гидролизуют соединение формулы I, где

R — Х и У имеют вышеуказанные значения, Z — амид, натрил или алкоксикарбонильную группу с — 6 атомами углерода в алкокси55 группе, с выделением полученного продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. М.,1. Когпе1 ct. я1. «А Novel Ronte to

6О 3 - — Ругаг !I,n — 5 — — ones». J. Hetегоcycl.

Chem., 8, 999, 1971.

2. П. Каррер. Курс органической химии. Л., 1962, с. 289.