Способ получения 1-(п-хлорбензоил)-2метил-5-метоксииндолил- 3-уксусной кислоты

 

ф 54Ж44

) ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Реолуолин (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 02.04.70 (21) 1419621/04 (23) Приоритет — (32) 03.04.69 (51) М. 1;л.- "С 07D 209/28

Государственный комитет

Совета Министров СССР

:(33) ВНР (31) С1-877 (53) УДК 547.757.07 (088.8) Опу бликоваио 15.01.77. Бюллетень ¹ 2

Дата опубликования описания 10.03.77 ло делам нзворетеннй н открытий (72) Лвторы изобретения

Иностранцы

Илдико Коза и Вера Коваш (ВНР) Иностранная фирма

«Мерк Ко, Инк»,(США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

1-(и-ХЛ ОРБ Е Н 30 ИЛ)-2-МЕТИЛ-5-МЕТО КС И И Н ДОЛ ИЛ3-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения известного соединения — 1-(n-хлорбензоил)-2-метил - 5 — метоксииндолил-3-уксусной кислоты, которое обладает высокой биологической активностью и может найти применение в фармацевтической промышленности.

Известный способ получения 1- (и-хлорбензоил) -2-метил-5-метоксииндолил - 3 - уксусной кислоты заключается в том, что соответствующий фенилгидразин или его солянокислую соль подвергают ацилированию и-хлорбензоилхлоридом с последующей обработкой образовавшегося при этом N-(n-метоксифенил)-N(n-хлорбензоил) -гидразина левулиновой кислотой. Выход целевого продукта не указан.

Недостаток известного способа связан с низкой чистотой целевого продукта, так как в процессе реакции наблюдается значительное осмоление исходного гидразина. В связи с этим требуются дополнительные операции по очистке целевого продукта, что в конечном итоге усложняет процесс и приводит к уменьшению выхода целевого продукта.

С целью упрощения процесса и увеличения степени чистоты целевого продукта в предлагаемом способе в качестве исходного фенилгидразина используют р-ацил-а-метоксифенилгидразин.

Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с выходом 82,3% (в расчете на перекристаллизованный) .

Способ заключается в том, что р-ацил-и-метоксифенилгидразин, предпочтительно Р-формил- или р-ацетил-и-метоксифенилгидразин подвергают ацилированию и-хлорбензоилхлор10 идом с последующей обработкой полученного при этом а- (n-хлорбензоил) +ацил-и-метоксифенилгидразина левулиновой кислотой с последующим выделением целевого продукта.

Процесс можно осуществлять без выделения

15 промежуточного а-(и-хлорбензоил) - P-ацил-иметоксифенилгидразина.

Первой ступенью процесса является ацилирование производного р-ацилфенилгидразина.

В качестве ацилирующего агента можно ис20 пользовать кислотный галогенид, ангидрид кислоты, свободную кислоту или активированный эфир. При ацилировании кислотным галогенидом целесообразно работать в щелочной среде в присутствии триалкилампна, диалкил25 амина или пиридина. 1Целочной компонент можно использовать в избытке, в таком случае он одновременно служит и растворителем реакции. Но можно проводить реакцию в присут543344 ствии растворителя, нейтрального с точки зрения реакции. Синтсз проводится при 10 — 80 С в течение 0,5 — 24 ч. Полученные таким образом производные а,р-диацилфенилгидразина можно изолировать выливанием в воду, с последующей экстракцией органическим растворителем н упариванием растворителя.

С точки зрения проведения процесса являстся очень выгодным, если после окончания ацилирования растворитель или избыток органического основания регенерируют дистилляцией при пониженном давлении и остаток от дистилляции непосредственно реагирует с левулиновой кислотой.

Второй ступенью синтеза является реакция производного а,Р-диацилфенилгидразина с левулиновой кислотой.

В качестве катализатора используют сухой хлористый водород, кислоты Льюиса, безводный хлорид цинка, полифосфорную кислоту. и т. д.

Левулиновая кислота может служить одновременно и растворителем, но реакцию можно проводить в присутствии соответствующего органического растворителя. В случае использования в качестве растворителя алифатической карбоновой кислоты, например уксусной, реакция проходит и без катализатора. Выгодно проводить реакцию с перемешиванием в течение 1 — 24 ч при 20 †1 С, После окончания замыкания цикла реакционную смесь выливают в воду, сырой продукт изолируется фильтрованием или экстракцией подходящим растворителем.

Пример 1. Растворяют при перемешивании

16,6 r P-формил-и-метоксифенилгидразина в

340 мл абсолютного пиридина. Реакционную смесь охлаждают до (— 5 ) С и прибавляют к ней через капельную воронку 17,5 r п-хлорбензоилхлорида с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 0 С. Эта операция при таких условиях занимает 40—

50 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при (— 5) — 0 С, после чего проходит реакция в течение 4 ч при комнатной температуре, потом реакционную смесь выливают на 1500 г льда и экстрагируют 3)(500 мл эфира. Соединенные эфирные вытяжки промываются Зр, 300 мл 10 /о-ной соляной кислоты, затем Зр, 300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и в конце 3+300 мл дистиллированной воды. После высушивания сульфатом магния органический растворитель упаривают. Полученный продукт а- (и-хлорбензоил)оформил-n - метоксифенилгидразин, т. пл. 92 — 96 С, с разложением.

Пример 2. Растворяют при нагревании

1,2 г а-п-хлорбензоил+формил - n-метоксифенилгидразина в 24 мл левулиновой кислоты.

Реакционная смесь реагирует при введении сухого хлористого водорода в течение 3 ч при

80 С, раствор после этого выливают в воду.

Продукт выделяется сначала в виде смолы, а потом закристаллизовывается при растирании.

Кристаллическое вещество отфильтровывают, 5

65 промывают водой, после чего перекристаллизовывают из трет-бутанола.

Получают продукт N-(n-хлорбензоил) -2-метил-5 - метоксииндолил — 3-уксусная кислота, т. пл. 156 — 157 С.

Пример 3. Растворяют при перемешивапии

0,6 г а- (и-хлорбензоил) -P-формил-и-метоксифенилгидразина в 5 мл уксусной кислоты. После добавления 1,2 мл левулиновой кислоты реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.

Дальнейшая обработка реакционной смеси проводится описанным в примере 2 образом.

Пример 4. Растворяют 1,66 г р-формил-пметоксифенилгидразина в 34 мл абсолютного пиридина. Раствор охлаждают до (— 5) С и прибавляют к нему 1,75 г и-хлорбензоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при (— 5) С, после чего выдерживают в холодильнике 10 — 12 ч. Затем избыток пиридина отгоняют при пониженном давлении

1 — 5 мм рт. ст. Оставшееся желтое масло растворяют при нагревании в 15 мл левулиновой кислоты. В реакционную смесь пропускают ток сухого хлористого водорода при 80 С.

После реакции в течение 3 ч смесь выливают в воду. В выпавший смолообразный продукт вносят кристалл для затравки. Полученный кристаллический продукт фильтруют, промывают водой и перекристаллизовывают из третбутанола. Получают 2,5 г (82,3О/О) N-(n-хлорбензоил) -2-метил-5-метоксииндолил - 3 — уксусной кислоты, т. пл. 156 — 157 С.

Пример 5. Растворяют 1,8 г Р-ацетил-иметоксифенилгидразина в 36 мл абсолютного пиридина. К реакционной смеси, охлажденной до (— 5) С, прикапывают при перемешивании

1,75 г п-хлорбензоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при (— 5)—

0 С, после чего обрабатывают способом, описанным в примере 1. Таким образом получают плавящийся при 158 — 160 С а- (n-хлорбензоил) -Р-ацетил-п-метоксифенилгидразин.

Пример 6. Растворяют 0,6 г а-п-хлорбензоил-P - ацетил-п - метоксифенилгидразина в

10 мл левулиновой кислоты. В реакционную смесь вводят сухой хлористый водород при комнатной температуре. После 8 ч перемешивания реакционную смесь выливают в воду, а дальнейшая обработка подобна описанной в примере 2. Получают N- (п-хлорбензоил) -2-метил-5-метоксииндолил - 3 - уксусную кислоту, плавящуюся при 156 — 158 С.

Пример 7. Растворяют 3,04 г а-п-хлорбензоил-P - формил - п - метоксифенилгидразин в смеси 30 мл абсолютного хлороформа и 4 мл левулиновой кислоты. В реакционную смесь вводят сухой хлористый водород при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего перемешивают при 80 С в течение 2 ч. После выдержки в течение 16 ч небольшую нерастворившуюся часть отфильтровывают, а маточный щелочной раствор упаривают досуха. Остато после упаривания растворяют в 240 мл 20 /оного раствора соды. Раствор соды подкисляют

543344

Составитель С. Дашкевич

Редактор Т. Девятко

Корректор Н. Аук

Техред И. Карандашова

Заказ 123/11 Изд. ¹ 171 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 уксусной кислотой, выпавший осадок фильтруют, промывают водой, перекристаллизовывают из трет-бутанола. Получают N-(а-хлорбензоил) -2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусную кислоту, т. пл. 156 — 158 С.

Формула изобретения

l. Способ получения 1-(л-хлорбензоил)-2метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты ацилированием сооответствующего фенилгидразина с последующей обработкой образовавшегося а-ацилфенилгидразина левулиновой кислотой н выделением целевого продукта, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения степени чистоты целе5 вого продукта, в качестве нсходного феннлгидразина используloT P-ацнл-н-мстоксифеннлГидр азин.

2. Способ цо и. 1, отличающийся тем, что, в качестве исходного фенилгидразина ис10 пользуют р-фор мил- или Р-ацетил-и-метоксифенилгидразин.