Способ получения -(гетероарил-метил) бензоморфанов или = морфинанов

 

О П И С А Н И Е (i) 543347

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сокзз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

34 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 10.10.74 (21) 1959445/2065404/04 (23) Приоритет 04.09.73 (32) 06.09.72 (31) P 2243703.2 (ЗЗ) ФРГ

Опубликовано 15.01.77. Бюллетень № 2

Дата опубликования описания 08.07.77 (51) М. Кл.- 07D 221 2

С07 1 28

Госудвротвеииый камите

Совета Миииотров СССР па делам изобретений и открытий (53) УДК 547.891.2..07(088.8) 2з Л1(й 1 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Свен Люттке, Герберт Мерц, Адольф Лангбейн (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) и Гер Ярд- Вттлътер-.=, Е"::;;0 0 тНАЯ (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(ГЕТЕРОАРИЛ-МЕТИЛ)БЕНЗОМОРФАНОВ ИЛИ -МОРФИНАНОВ

10 с сн в

RO

Изобретение относится к способу получения новых соединений ряда бензоморфана пли морфинана, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Предлагаемый способ основан на реакции получения аминов путем восстановления соответствующих четвертичных аммонийных солей.

Применив известную реакцию к четвертичным аммониевым солям ряда бензоморфана или морфинана, заявители получили новые

N- (гетероарил-метил) -бензоморфаны или -морфинаны, обладающие высокой физиологической активностью.

В соответствии с изобретением описывается способ получения N-(гетероарил-метил)-бензоморфанов или -морфинанов общей формулы (1). в которой Rозначает водород,,метил или ацетил, R и К - — одинаковые илп различные, означают водород плп алкпл с 1 — 4 атомами углерода, или 1,4-бутиленовую цепь;

Р— водород, метил плп этпл;

5 Х вЂ” атом кислорода или серы, или их солей, заключающийся в том, что четвертичную аммонпевую соль формулы (2) в которой R — R и Х имеют указанные значе20 ния, Y означает атом кислорода или серы, К4 — низший алкильный радикал с 1 — 4 атомами углерода, A — ) — анион неорганической или органической кислоты, подвергают восстановлению с последующим выделением целево25 го продукта в свободном виде плп в виде соли известными приемами.

Если R и/или R- означают алкильные группы, образуются стереопзомерные бензоморфа543347 ны, в которых вышеуказанные радикалы находятся в цис-, т. е. а-бензоморфанового ряда, или в транс-положении, т. е. Р-бензоморфанового ряда.

Восстановление можно проводить с помощью комплексных гидридов металлов. Особенно пригодным и легко получаемым оказался алюмогидрид лития, который применяют или в рассчитанном количестве или предпочтительно в избытке. Взаимодействие проводят в инертных растворителях, например, в эфирах, предпочтительно в диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или диоксане. Температуру реакции можно варьировать в широких пределах, предпочтительно между 0 и точкой кипения растворителя. Боргидрид натрия также без затруднений реагирует с производными четвертичного аммония формулы II, которые поэтому можно восстановить с помощью этого менее огнеопасного гидрида, Боргидрид натрия применяют в рассчитанном количестве или предпочтительно в избытке. Из растворителей предпочитают спирты, в частности, метанол или этанол, в случае необходимости в смеси с водой. Температуру реакции можно варьировать в широких пределах, предпочтительно ее поддерживают в интервале от 20 С до точки кипения растворителя или смеси растворителей.

Восстановление производных формулы I I можно проводить также с помощью водорода в момент его выделения, причем получают на месте, например, из неблагородных металлов, предпочтительно из цинка или железа и кислот, таких, как соляная, серная или уксусная кислоты. В случае необходимости для повышения восстановительной способности по методу

Клеменсена можно амальгамировать цинк обработкой хлорной ртутью. При применении амальгамы натрия, алюминия или других амальгам и воды или спирта можно также работать в основной среде. Для проведения подобных восстановлений годятся самые различные растворители, предпочтительно такие, которые в результате нежелательных побочных реакций не разлагают применяемые соединения. В зависимости от исходного соединения и условий реакции можно применять, например, спирты, в частности этанол и метанол или тетрагидрофуран и диоксан, при необходимости в смеси с водой. Рекомендуется .работать при температуре между комнатной и температурой кипения растворителя.

Соединения формулы II, в которых Y означает атом серы, с помощью никеля Ренея можно обессеривать восстановлением. Никель Ренея предпочтительно применяют в большом избытке, приблизительно от 10 до 100-кратного весового количества из расчета на подвергаемое обессериванию вещество. Лучше добавлять никель Ренея во время реакции по порциям. Возможно применение целого ряда растворителей, предпочитают, однако, спирты, в частности, метанол и этанол. Во время реакции через реакционную смесь можно пропу5

60 б5 скать водород; обессеривание происходит, однако, и без водорода. Реакцию лучше проводить при интенсивном перемешивании.

Соединения формулы II можно восстановить электрохимическим путем.

Способ получения соединений формулы 1 восстановлением соединений формулы I I no сравнению с получением этих соединений восстановлением соответствующих амидов отличается тем, что восстановление облегчено и вследствие этого выбор восстановителей более широк. Так, например, амиды карбоновой кислоты, в противоположность производным аммония формулы II, нельзя восстанавливать с помощью боргидрида натрия, водорода в момент его выделения, никеля Ренея или каталитически, а только с помощью специальных ком пл ек сны х гидр идов.

Исходные соединения формулы II, в которой Y означает атом серы (имидотиоэфирные соли) можно получать, например, алкилированием соответствующих тиоамидов, а соединения формулы II, в которой Y означает атом кислорода (имидоэфирные соли), можно получать алкилированием соответствующих карбонамидов с помощью оксониевых солей.

Пример 1. 2-Фурфурил-2 -окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфан. а) 2-(2-Фуроил) -2 -(2- фуроилокси) - 5,9адиметил-6,7-бензоморфан.

В суспензию из 21,7 г 2 -окси-5,9а-диметил6,7-бензоморфана (0,1 моля) в 217 мл абсолютного метиленхлорида и 40 мл триэтиламп. на, размешивая и охлаждая с обратным холо дильником, вкапывают раствор из 28,7 и (0,22 моля) хлорида фуран-2-карбоновой кпс. лоты в 109 мл абсолютного метиленхлорида.

Затем реакционную смесь в течение 4 час кп. пятят с обратным холодильником. Затем ох лаждают и в присутствии льда, два раза промывают каждый раз посредством 100 мл 2 н

НСI и затем три раза водой. После сушки сульфатом натрия раствор метиленхлорида упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют путем многократного смешивания с 250 мл горячего этанола. Размешивают до охлаждения и оставляют стоять в течение ночи в холодильнике. Затем отсасывают, промывают абсолютным простым эфиром и сушат при 80 С.

Выход 38,5 г (95 / теории); т. пл. 176—

177 С. Перекристаллизованная проба имеет т. пл. 177 — 178 С.

Вышеописанная кристаллизация амида не требуется для последующего тионирования. В общем, остаток раствора метиленхлорида подвергают взаимодействию без дальнейшей очистки. б) 2- (2-Тиофуроил) -2 - (2-фуроилокси) -5,9адиметил-6,7-бензоморфан. 10,1 г (0,025 моля)

2- (2-фуроил) -2 - (2-фуроилокси) -5,9а - диметил6,7-бензоморфана растворяют в 125 мл абсолютного пиридина. Раствор после добавления

3,2 г полупятисернистого фосфора, размешивая и удаляя влагу, кипятят в течение 3 час с обратным холодильником. Пиридин удаляют

543347 в вакууме и остаток встряхивают с помощью

100 мл метиленхлорида и 100 мл воды. Водную фазу еще раз экстрагируют с помощью

50 мл метиленхлорида, соединенные растворы метиленхлорида промывают 50 мл 2 н. НС1 в присутствии льда, затем 3 раза водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. желтый остаток (10,6) состоит из 2-(2-тиофуроил)-2 -(2 - фуроилокси)-5,9а - диметил-6,7бензоморфана. в) Метойодид 2 - (2 - тиофуроил) -2 - (2-фуроилокси) -5,9а-диметил-6,7-бензоморфана.

Полученный в предыдущей ступени реакции тиоамид растворяют в 150 мл абсолютного ацетона, и раствор после добавления 17,8 г (7,85 мл) метилйодида кипятят с обратным холодильником. желтый раствор при этом становится желто-красным и по истечении приблизительно часа продукт реакции начинает выделяться в виде кристаллов. Кипятят в общем в течение 2 час, затем дают охладиться и, размешивая, постепенно добавляют 450 мл абсолютного простого эфира. С целью заканчивания кристаллизации оставляют стоять в течение ночи, отсасывают с предотвращением влажности воздуха, промывают абсолютным эфиром и сушат в вакуум-эксикаторе над концентрированной серной кислотой до постоянства веса. Общий выход из ступеней реакции а) и б) 11,0 г (78 / от теории), т. пл. 125—

130 С. Перекристаллизованная из ацетона/простого эфира проба имеет также т. пл. 125—

130 С. г) Метансульфонат 2-фурфурил-2 -окси-5,9адиметил-6,7-бензоморфана.

К суспензии из 0,6 г LiAIH4 в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана, размешивая и охлаждая льдом, добавляют 2,82 г (0,005 моля) метойодида 2- (2-тиофуроил) -2 - (2-фуроилокси) 5,9а-диметил-6,7-бензоморфана (предыдущая ступень реакции). желтая окраска соли при этом сразу исчезает. По истечении 15 мин удаляют ледяную баню и продолжают размешивать реакционную смесь в течение часа при комнатной температуре. Затем, размешивая, по каплям добавляют 2 мл воды и после этого 50 мл насыщенного раствора тартрата диаммония. Некоторое время интенсивно встряхивают и затем отделяют в делительной воронке. Раствор тетрагидрофурана (верхний слой) упаривают в вакууме, водный слой три раза экстрагируют каждый раз с помощью 40 мл хлороформа. Соединенными экстрактами хлороформа растворяют остаток упаривания раствора тетрагидрофурана, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл этанола и к раствору после подкисления с помощью 0,5 г метансульфокислоты добавляют абсолютный простой эфир до помутнения. Кристаллизуется метансульфонат, который с целью заканчивания кристаллизации в течение ночи оставляют стоять в холодильнике. Затем отсасывают и промывают этанолом/простым эфиром и затем простым эфиром. После сушки получают

4О

1,2 г вещества (61 / теории) с т. пл. 163—

165 С, которая после перекристаллизации из этанола/простого эфира составляет 165 — 168 С.

Пример 2. Метансульфонат 2-фурфурил2 -окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфана.

1 r борана натрия растворяют в 10 мл воды и к раствору, после разбавления с помощью

20 мл этанола, размешивая, добавляют 2,82 г (0,005 моля) метойодида 2- (2-тпофуроил) -2 (2-фуроилокси-5,9а-диметил-6,7 - бензоморфана (см. пример 1, ступень реакции в). При этом температура повышается до 45 С, и желтая окраска соли почти сразу исчезает. Продолжают размешивать в течение часа и затем добавляют по каплям всего 25 мл 2 н. НС1 и кипятят в течение 15 мин с обратным холодильником. Затем охлаждают, добавляют

25 мл 2 н. аммиака и три раза экстрагируют с 50 мл хлороформа каждый раз. Соединенные растворы хлороформа промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток описанным в примере 1,г способом кристаллизуют, как метансульфонат. Выход 1,5 г (76 / теории); т. пл. 164 — 167 С, после перекристаллизации из этанола/простого эфира 166 — 168 С.

Пример 3. 2-Фурфурил — 2 -окси-5.9п-дим етил-6,7- б е из о мор ф ан.

2,82 г (0,005 моля) метойодида 2- (2-тиофуроил) -2 - (2-фуроилокси) -5,9а - диметил — 6,7-бензоморфана (см. пример 1, ступень реакции в) добавляют к суспензии 10 г никеля Ренея в

100 мл метанола и реакционную смесь в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником. Затем охлаждают и фильтруют над кизельгуром. Фильтрат упаривают в вакууме, и остаток с целью полного расщепления 2 -фуроилокси-группировки в течение 15 мпн кипятят в 50 мл метанола и 12,5 мл 2 н. NaOH. Затем охлаждают, добавляют 25 мл 2 н. хлорида аммония и упаривают в вакууме. Остаток встряхивают с 50 мл воды и 50 мл хлороформа и водную фазу еще два раза экстрагируют с помощью 25 мл хлороформа каждый раз.

Соединенные хлороформовые экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле и кристаллизуют из бензола/петролейного эфира. Выход составляет 0,2 г, т. пл. 103 C.

Пример 4. 2-Фурфурил-2 - окси-5,9а — диметил-6,7-бензоморфан. а) Этоэтилсульфат 2- (2 - тиофуроил) -2 - (2фуроилокси)-5,9а-диметпл-6,7-бензоморфана.

Исходят из 4,0 г (0,01 моля) 2-(2-@уроил)2 - (2 - фуроилокси) -5,9а — диметил - 6,7 - бензоморфана через соответствующий тиоамид, который в ацетоне подвергают взаимодействию с диэтилсульфатом, и получают аналогично примеру 1 указанное соединение в виде некристаллизующегося сиропа. б) 2-Фурфурил-2 - окси - 5,9а - диметил-6,7бензоморфан.

Исходят из продукта реакции предыдущей ступени реакции и получают восстановлением

543347 с помощью борана натрия, аналогично примеру 2, указанное соединение. Общий выход из всех ступеней реакции от а до г составляет

1,7 г (57 / теории), т. пл. 97 — 98 С, после перекристаллизацпи из бензола/петролейного эфира 103 — 105 С.

Пример 5. 2-(3- Метил-фурфурил)-2 -окси-5-этил-9а-метил-6,7-бензоморфан.

Исходят из 2,3 г (0,01 моля) 2 -окси-5-этил9а-метил-6,7-бензоморфана, аналогично примеру 1,а) и 1,б) и получают 2- (3-метил-фурфурил) -2 - (3-метил-2-фуроилокси) -5 - этил-9а-метил-6,7-бензоморфан и из него 2- (3-метил-2тиофуроил) -2 (3-метил - 2-фуроилоксп) -5-этил9а-метил-6,7-бензоморфан. Из последнего алкилированием с метилойодидом аналогично примеру 1,в) получают соответствующий метойодид в виде некристаллизующегося сиропа, который аналогично примеру 2 восстанавливают с помощью борана натрия. Продукт реакции кристаллизуют из водного метанола.

Общий выход из четырех ступеней синтеза

0,25 г (7,7 теории); т. пл. 178 С, не изменяется после перекристаллизации из метанола.

Пример 6. (— )-N-Фурфурил-3-окси-морфинан.

Исходят из 2,43 г (0,01 моля) 3-окси-морфинана и получают аналогично примерам 1,а) и

1,б) 2- (2-фуроил) -3- (2-фуроилокси) -морфинан и из него 2- (2-тиофуроил) -3- (2-фуроилокси)морфинан. Из последнего алкилированием с помощью метилйодида аналогично примеру

1,в) получают некристаллизующийся сироп, который аналогично примеру 2 восстанавливают с помощью борана натрия. Продукт реакции кристаллизуют из ацетона. Общий выход из четырех ступеней синтеза составляет

1,4 r (43 теории); т. пл. 205 †2 С, после перекристаллизации из уксусного эфира 207 С.

Пример 7. Гидрохлорид 2-(3-фурилметил) -2 -окси-5-этил-6,7-бензоморфана. Исходят из 2,17 г (0,01 моля) 2 -окси-5-этил-6,7-бензоморфана и получают аналогично примерам

1,а) и 1,б) 2- (3-фуроил) -2 -(3 - фуроилокси)5-этил-6,7-бензоморфан и из него 2-(3-тиофуроил)-2 -(3-фуроилокси)-5-этил - 6,7-бензоморфан. Из последнего алкилированием с помощью метилйодида получают 4,2 г соответствующего метойодида, который аналогично примеру 2 восстанавливают бораном натрия.

Продукт реакции кристаллизуют из этанола/

/простого эфира в виде гидрохлорида. Общий выход из четырех ступеней синтеза составляет 1,5 г (44Я> теории); т. пл. 212 С, после перекристаллизации 223 С.

Пример 8. 2- (2-Метил-3-фурилметил) -2 окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфан. а) 2-(2-Метил-3-фуроил)-2 - окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфан.

43,4 r (0,2 моля) 2 -окси-5,9с.-диметил-6,7бензоморфана растворяют в 1400 мл метанола и к раствору, интенсивно размешивая, добавляют 50 г карбоната калия в 80 мл воды. К. суспензии, размешцвая. ". течение часа добавляют 32 г (0,22 .,:оля) хлорида 2-метилфуран5

25 зо

6О

3-карбоновой кислоты и продолжают размешивать еще в течение часа при комнатной температуре. Затем упаривают и остаток встряхивают с 300 мл хлороформа и 150 мл

voäû. Водную фазу отделяют и еще раз экстрагируют 150 мл хлороформа. Хлороформовые экстракты соединяют и последовательно промывают 150 мл 2 н. НС1, 150 мл воды и

150 мл бикарбоната натрия. Затем сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из толуола. Выход 58,5 г (90ф> теории); т. пл. 157 — 159 С. б) 2- (2-Метил-3-фуроил) -2 - ацетокси-5,9адим етил-6,7-бензоморфан.

32,5 г (0,1 моля) 2- (2-метил-3-фуроил) -2 окси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфана вместе с

325 мл ангидрида уксусной кислоты в течение

2 час нагревают в кипящей водяной бане. Затем упарпвают в вакууме и остаток в течение часа встряхивают с ледяной водой. Затем экстрагируют продукт реакции 3 раза хлороформом (200 мл и 2 раза с 100 мл) и промывают соединенные хлороформовые экстракты водой.

После сушки сульфатом натрия раствор упарпвают в вакууме. Получают продукт реакции в виде сиропа, который в следующей ступени реакции дальше реагирует. в) Этофторборат 2- (2 - метил-3-фуроил) -2 ацетокси-5,9а-диметил-6,7-бензоморфана. Остаток из предыдущей ступени реакции, в

100 мл абсолютного метиленхлорида вместе с 19 г (0,1 моля) фторбората триэтилоксония размешивают в течение 24 час с устранением влажности при комнатной температуре. После упаривания в вакууме остается вязкий остаток продукта реакции, который из-за опасности его разложения целесообразно перерабатывать в этой форме. г) 2- (2-Метил - 3-фурилметил) -2 -окси-5,9адиметил-6,7-бензоморфан, Остаток из предыдущей ступени реакции растворяют в 100 мл абсолютного этанола и к раствору, размешивая и охлаждая, по порциям добавляют 5,5 г (0,15 моля) борана натрия. Продолжают размешивать в течение ночи, затем вливают 300 мл воды и экстрагируют простым эфиром. После упаривания эфирных экстрактов остаток растворяют в 300 мл метанола и раствор после добавления 100 мл

2 н. NaOH в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником. Затем главное количество метанола удаляют в вакууме, к остатку добавляют 120 мл 2 н. хлорида аммония и экстрагируют хлороформом (200, 100, 100 мл). Соединенные экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из водного изопропанола. Выход 22 r — 70,5o теории (общий выход из ступеней реакции б) — r), т. пл. 138 — 140 С.

Пример 9. 2-(Фурфурил)-2 - окси-5,9адиметил-6.7-бензомопфан.

Исходят и.": 21,7 г (0,01 моля) 2 -окси-5,9адиметил-6.7-бензоморФана и получают аналогично примеру 8 вышеуказанное соединение.

Общий выход пз ступеней реакции а) — г) 543347

Формула изобретения сн к

10

rv R -l

Н -- -1

Составитель В. Пастухова

Редактор H. Белявская Техред И. Карандашова Корректор Т. Добровольская

Заказ 921/6 Изд. № 334 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип огра фи я, и р. Сапунова, 2

65% теории (кристаллизуется из водного изопропанола); т. пл. 119 — 120 С.

Способ получения N-(гетероарил-метил)бензоморфанов или -морфинанов общей формулы (1) в которой

R — атом водорода, метильная или ацетильная группа;

R u R — могут быть одинаковые или различные, означают атом водорода или алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода или 1,4-бутиленовую цепь, R — атом водорода, метильная или этильная группа и

X — атом кислорода или серы, или их солей, отличающийся тем, что

5 четвертичную аммониевую соль формулы (2) в которой R — R и X имеют указанные значения, Y — атом кислорода или серы;

R4 — низший алкильный радикал с 1 — 4 ато20 мами углерода;

А1 — 1 — анион неорганической или органической кислоты, подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными при25 емами.