Способ получения производных 4-оксо-5- - пиперидинотиазолидин -2-илиден-уксусной кислоты или их солей с основанием

 

п11 543348

ОП И И-Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕ НТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. С 07D 277/54//

А 61К 31/425 (22) Заявлено 24.03.75 (21) 2117901/04 (23) Приоритет — (32) 25.03.74 (31) P 2414345. 1 (33) Ф P Г

Опубликовано 15 01.77. Бюллетень № 2

Государственный комитет

Совета Миннстров СССР (53) УДК 547.784.4..07(088.8) ло делам нзсбретеннй н открытнй

Дата опубликования описания 23.03.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герхард Сатзингер, Манфред Франц, Рейнхольд Геррманн и Карл-Отто Воллмер (ФРГ) Иностранная фирма

«Варнер-Ламберт Компани» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ОКСО-5-N П И ПЕР ИДИ НОТИАЗОЛ ИДИ Н-2-ИЛ ИДЕНУКСУСНОИ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕИ С ОСНОВАНИЕМ

R1 0

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые обладают диуретическими свойствами и поэтому могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе известны производные 4-оксотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты, которые обладают анальгетическим, снотворным и противовоспалительным действием (1, 2).

Некоторые галоидзамещенные соединения этого типа обладают определенным желчегонным и диуретическим действием (3).

Наиболее близкими к предлагаемым соединениям являются соединения, описанные в (1), которые отличаются от предлагаемых согласно изобретению соединений только отсутствием свободной карбоксильной группы.

В литературе также известны способы получения производных тиазолуксусных кислот омылением в мягких условиях соответствующих алкиловых эфиров (4).

Попытки получить в известных условиях соединения, предлагаемые согласно изобретению, оказались безуспешными, и в каждом случае приводили либо к изомеризации, либо к разрушению циклической системы, что можно было предвидеть, исходя пз структуры исходных соединений.

Согласно изобретению было установлено, что новые производные 4-оксо-5-N -пипериди5 нотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты общей формулы I где R> — низший алкил, содержащий 1 — 4 атомов углерода, или их соли с основанием, могут быть получены путем обработки соединений формулы II

Rqq где R< имеет вышеуказанные значения, 25 Rq — алкпл, содержащий 2 — 6 атомов углерода, 40 — 50%-ным раствором бромистого водорода в органической кислоте, содержащей 1—

543348

5 атомов углерода, затем полученную смесь кислот удаляют в вакууме, а остаток обрабатывают водой, после чего устанавливают рН водного раствора до величины, необходимой для осаждения желаемой кислоты, которую затем отделяют от раствора фильтрацией или седиментацией, или центрифугированием.

Пределы растворения ограничиваются главным образом растворимостью бромистого водорода в кислоте, хотя предпочтительной является уксусная кислота, могут быть также использованы и другие кислоты с 1 — 5 атомами углерода, такие как пропионовая или масляная кислоты.

В этих условиях щелочной радикал R> слабо расщепляется в виде аклена или бромистого алкила. Несмотря на высокую концентрацию кислоты, не происходит ни изомеризации, ни разрушения, ни ожидаемого декарбоксилирования образующейся свободной кислоты.

Радикалы RI представляют собой радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие до четырех атомов углерода и включающие радикалы метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и третичного бутила.

Соединения формулы 1 могут быть выделены в виде солей, представляющих собой соли щелочных металлов, в особенности соли калия, или соли щелочноземельных металлов.

Они могут быть получены взаимодействием свободных аминокислот 1 с соответствующими гидроокисями или карбонатами металлов.

Обычно щелочно-кислородное расщепление соответственно изобретению производится таким образом, что соединения с общей формулой II вводят при (— 5) — (+5) С в 40 /о-ный

Оаствор бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, и расщепление щелочного радикала инициируют медленным нагреванием реакционной смеси при температуре окружающей среды, т. е. примерно до 15 — 20 С. После завершения реакции, которая протекает в течение 1 — 70 ч, смесь кислот удаляют под вакуумом и остаток обрабатывают водой в закрытой емкости. Свободные аминокислоты 1 затем могут быть выделены в осадок при рН 6 и отделены, По термодинамическим соображениям предпочтительны кислоты с транс-конфигурацией сравнительно с кислотами с «z»-конфигурацией, в которой двойная связь находится в боковой цепи.

Если свободные кислоты впоследствии должны быть переработаны в их соли калия, то соединение 1 затем помещают в эквимолярное количество водного раствора бикарбоната калия, который содержит 1 — 15 /о низшего спирта, при 40 — 60 С, а соль выделяют высушиванием, предпочтительно высушиванием-вымораживанием.

Соединения с общей формулой II, используемые в качестве исходного продукта, могут быть получены способом, аналогичным способу, используемому для получения известных соединений, взаимодействием соединений, опи5

1О

65 санных в патенте США 3.072.653, с пиперндином.

Соединения с общей формулой 1 обладают ценной фармакологической активностью, в особенности диуретической активностью, и характеризуются интересным спектром активности, неизвестной ранее для диуретических соединений. Кроме того, высокая растворимость в воде солей щелочных металлов при оптимальной в физиологическом отношении величине рН дает возможность широкой области их применения, особенно в терапии сильных отеков легких и мозга при лечении расстройств почек; оказывается также возможным увеличить ток крови через почки почти на 30 — 50О/о без уменьшения скорости фильтрации в то время как прежде известные диуретические препараты не оказывали существенного влияния на ток крови через почки. Кроме того, известные диуретические препараты в противоположность предлагаемым соединениям уменьшают скорость фильтрации

Как показали эксперименты, проведеннь;е на собаках, соединения соответственно изобретению в противоположность выпускаемым на рынок диуретическим препаратам вряд ли оказывают влияние на выделение калия при диурезе в одинаковых экспериментальных условиях. Кроме того, новое соединение 1 имеет необыкновенно низкую токсичность и помимо своего диуретического действия проявляет также весьма значительный эффект против повышения кровяного давления. Наблюдался также регуляторный эффект температуры тела.

Новые соединения с общей формулой 1 так же как и их фармакологически-совместимые соли могут приниматься кишечно нли вне;ишечно (парентерально), для чего не может быть использован сложный эфир, в смеси с жидкими или обычными твердыми растворителями или носителями. В качестве инъекционной среды особенно предпочтительно использовать воду, которая содержит обычные добавки для инъекционных растворов, например стабилизирующие агенты и/или буферные растворы. Составы, предназначаемые для

Орального приема, могут содержать ароматизирующие и подслащивающие агенты.

Дозировка зависит от характера и остроты заболевания, подлежащего лечению. Индивидуальная оральная доза составляет 10 — 50 мг, а дозы для подкожного нли внутреннего приема составляет примерно 5 — 200 мг.

Пример 1. 3-Метил-4-оксо-5-N -пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусная кислота

Л. 55 r бутилового эфира 3-метил-4-оксо-5N - пиперидинотиазолидин-2 — илиденуксусной кислоты помещают при (— 3) — 0 С в 100 см

40 -ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. Реакционную смесь медленно нагревают до 20 С, а затем оставляют при этой температуре в течение 1,5 ч. Затем большую часть фазы бромистый водород — уксусна кислота удаляют под вакуумом, создаваемым

543348 с помощью водяного насоса, при температуре ванны 25 — 40 С. Остаток обрабатывают 5 л воды в закрытой емкости и рН доводят до 6,0 с помощью бикарбоната натрия. Вспенивание может быть предупреждено добавлением простого эфира. Получаемый твердый продукт фильтруют под вакуумом и высушивают под вакуумом на безводном хлориде кальция.

Весь остающийся исходный продукт можно легко отделить растворением в холодном 2 н. водном растворе карбоната натрия, фильтрованием и подкислением фильтрата разбавленной уксусной кислотой. Получают 25 г (56% теоретического)-3-метил-4 - оксо-5-N - пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты, которая имеетт. пл. (с разложением) 163,9 С, после перекристаллизации из метанола или этанола.

Вычислено, %: С 51,54; Н 6,29; N 10,93;

S 12,51.

CiiHi N O S (Мол. вес 256,32).

Найдено, %: С 51,67; Н 6,12; N 10,77;

S 12,34.

Бутиловый эфир 3-метил-4-оксо-5-N -пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты, используемый как исходный материал, получают следующим образом.

141 r этилового эфира трет-бутилцианоуксусной кислоты (т. кип. 60 С при 1,5 мм рт. ст,;

Ilp — — 1,4180) и 120 см этилтиогликолята растворяют в 1 л бензола, смешивают со 140 см триэтиламина и перемешивают в течение 72 ч при температуре окружающей среды. Все количество растворителя затем перегоняют под вакуумом и твердый остаток отделяют и промывают небольшим количеством бензола на фильтре с разрежением. Получают после высушивания на воздухе 134 r (79% от теоретического) бутилового эфира 4-оксотиазолидин2-илиденуксусной кислоты, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при. 177,4 С.

63,5 г продукта, полученного выше, и 41,4 г карбоната калия суспендируют в 250 см метанола. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения и смешивают по каплям с раствором 37,8 г диметилсульфата в 50 см метанола. По истечении 1 ч реакция заканчивается. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток помещают в 0,5 л воды. Сырой т етбутиловый эфир 3-метил-4-оксотиазолидин-2илиденуксусной кислоты растворяют в эфире и затем эфирную фазу высушивают и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 56 г (82% от теоретического) трет-бутилового эфира 3-метил-4-оксо тиазо тидин-2-илиденуксусной кислоты, который плавится при 77,4 С.

36,8 г полученного выше продукта растворяют в 700 см безводного тетрахлорметана. В условиях с обратным холодильником сначала вводят 0,3 г нитрила бисазоизомасляной кислоты, а затем в течение 10 мин 29 г бромсукцинимида. После кипячения с обратным холо5

Зо

65 дильником в течение 20 мин реакционную смесь фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме.

Маслянистый остаток растворяют в 0,5 л бензола, охлаждают до +5 С и смешивают несколькими частями с 32 см пиперидина. После отстаивания в течение нескольких часов при температуре окружающей среды образующийся гидробромид пиперидина отделяют и фильтрат испаряют под вакуумом. После добавления 50 см изопропанола смесь охлаждают до 0 С. Осадившийся трет-бутиловый эфир

3-метил-4-оксо-5-N - пиперидинотиазолидин-2илиденуксусной кислоты перекристаллизовывают из изопропанола. Выход составляет

21,5 г (38% от теоретического количества в две стадии) и продукт плавится при 154 С.

Вычислено, %: С 57,66; Н 7,74; N 8,97;

S 10,26.

CigHg4NgOgS (Мол. вес 312,41).

Найдено, %: С 57,56; Н 7,80; N 9,15;

S 10,33.

В. 100 г этилового эфира 3-метил-4-оксо-5Х - пиперидинотиазолидин-2 - илиденуксусной кислоты помещают при перемешивании при

0 С в 200 см 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. Сосуд, содержащий реакционную смесь, запирают клапаном

Бунзена (во избежание избыточного давления этилена) li реакционную смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки в течение

65 ч при температуре окружающей среды. 3атем реакционную смесь обрабатывают способом, описанным в варианте .А. Получают 47,0г (53% от теоретического) 3-метил-4-оксо-5-N пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты, которая плавится с разложением при

163,9 С.

Пример 2. Калиевая соль 3-метил-4-оксо5-N - пиперидииотиазолидин-2 - илиденуксусной кислоты

5,1 г (0,02 моля) 3-метил-4-оксо-5-N -пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты смешивают в пасту с 10% этанола и обрабатывают в закрытом сосуде 50 мл 4%-ного водного раствора бикарбоната калия. Смесь быстро нагревают в водяной бане до 50 С, пока не закончится выделение газа, и получают готовый раствор. Затем смесь охлаждают до 15—

20 С и производят удаление воды в роторном испарителе при давлении 0,05 мм рт. ст. в условиях высушивания вымораживанием. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола.

Получают 3,5 г (59,3% от теоретического) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, которые разлагаются при 150 С.

Пример 3. 3-Этил-4-оксо-5-N -пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты

50 r этилового эфира 3-этил-4-оксо-5-N -пиперидинотиазолидпн-2-илиденуксусной кислоты обрабатывают способом, аналогичным описанному в примере 1. Получают 12,5 г (28% от теоретического) 3-этил-4-оксо-5-N -пиперидинотиазолидин-2-плиденуксусной кислоты, которая после перекристаллизации из метанола плавится при 148 С (плавление происходит с

i543348

15

Составитель С. Полякова

Редактор Т. Девятко

Текред Л. Гладкова Корректор Л. Орлова

Заказ 207/17 Изд. № 145 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва 7К-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2 декарбоксилированием и отчасти зависит от скорости нагрева).

Вычислено, %: С 53,31; Н 6,71; N 10,36;

S 11,86.

CäÍ N>O>S (мол. вес 270,35).

Найдено, %: С 53,41; Н 6,59; N 10,19;

S 11,72.

Аналогичным путем получают следующие соединения:

3-пропил - 4-оксо-5-N — пипер идинотиазолидин-2-илпденуксусная кислота, 3-н-бутил - 4-оксо-5-N — пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусная кислота, 3-изобутил-4-оксо-5-Х - пиперидинотпазолидин-2-илиденуксусн ая кислота.

Пример 4. 20 г этилового эфира 3-метил-4окси-5-N -пиперидинотиазолидин-2- илиденуксусной кислоты помещают при перемешивании при 0 — 5 С в 50 см 40%-ного раствора бромистого водорода в пропионовой кислоте. Раствор обрабатывают как это описано в примере 1 В; продолжительность реакции 72 ч.

Выход соответствующей кислоты 7,0 r (39% от теоретического), т. пл. (с разложением)

163 С.

Пример 5. 20 г этилового эфира 3-метил-4оксо-5-N — пиперидинотиазолидин-2 - илиденуксусной кислоты помещают при перемешивании при 0 — 5 С в 50 ем 40%-ного раствора бромистого водорода в масляной кислоте. Раствор обрабатывают, как это описано в примере 1В; продолжительность реакции — 70 ч. Выход соответствующей кислоты — 6,9 г (39% от теоретического). Т. пл. (с разложением) 163—

164 С.

Соединения соответственно изобретению обнаруживают заметные фармацевтические преимущества при сравнении с известным этиловым эфиром 3-метил-4-оксо-5-N -пиперпдиноЬз "-тиазолидинуксусной кислоты.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 4-оксо-5N - пиперидинотиазолидин-2 - илиденуксусной кислоты общей формулы где R> — алкил, содержащий 1 — 4 атомов углерода, или их солей с основанием, отл ич а ю шийся тем, что соответствующий эфир общей форм1 лы

5 где R> имеет вышеуказанные значения, R. — алкил, содержащий 2 — 6 атомов углерода, обрабатывают при (— 5) — (+25) С 40—

50%-ным раствором бромистого водорода в

20 органической кислоте, содержащей 1 — 5 атомов углерода, затем полученную смесь кислот удаляют в вакууме, а остаток обрабатывают водой, после чего устанавливают рН водного раствора до величины, требуемой для осаж25 дения желаемой кислоты, которую затем отделяют от раствора фильтрацией или седиментацией, или центрифугированием в свободном виде или переводят в соль с основанием.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, 30 что обработку водой остатка, полученного после отделения смеси кислот в вакууме, проводят в закрытом сосуде, и рН его доводят до 6, для осаждения желаемой кислоты.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся

35 тем, что в качестве органической кислоты используют уксусную кислоту или пропионовую или масляную кислоту.

Источники информации, принятые во внп40 мание при экспертизе

1. Патент ФРГ 1168912, Кл. 12р, 4/01, 1964.

2. G Satringer «2-Methilen — thiasolidon— (4)» Апп. Chem, 665, 150 — 165 (1963).

3. Патент ФРГ № 1160441, Кл. 12р, 4/01.

45 1964.

4. Патент СССР № 265014, Кл. С 07d 91/16, приоритет 1967.