Способ получения производных -триазоло (4,3-в) пиридазинов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<п1 54526 I

Соав Соввтскик

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 17.07.75 (21) 2061169/2152820/04 (23) Приоритет 20.09.74 (32) 21.09.73 (31) 399661 (33) США

Опубликовано 30.01.77. Бюллетень № 4 (51) М. Кл. - С 070 487/04, /

А 61К 31/41

Госуда р стве нный ком итет

Совета Министров СССР ло делам изобретений (53) УДК 547.852.9.07 (088.8) и открытий

Дата опубликования описания 02.11.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эльвио Белласио и Амброгио Кампи (Италия) Иностранная фирма

«Группо Лепетит С. и. А.» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ-S-ТРИАЗОЛО (4,3-Ь) ПИРИДАЗИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Е,, 1 м 1

Ъ а, В н

+ p

1

Изобретение относится к способу получения новых производных-S-триазоло(4,3-b) пиридазинов формулы 1 где К вЂ” водород или низший алкил, Кз — водород, низший алкнл или фенильный радикал формулы 11 !

В

g II

pн!

I1 где R, R" и R " — каждый независимо друг от друга — водород, алкнл с 1 — 3 атомами углерода, алкоксигруппа с 1 — 3 атомами углеро, фтор, хлор, бром или нитрогруппа;

R и Ка — оксинизшая алкильная группа илп вместе с атомом азота означают гетероциклическое кольцо, представляющее собой пирролидин, пиперидин, пиперазин, N-низший алкилпиперазпн илп морфолпн, IIplI условии, что по меньшей мере один из символов R u Кз не означают водород, и при условии, что, если одновременно R — водород, à Кз — фенильный

5 радикал формулы 11 то R| и Кз вместе с атомом азота не означают пнрролид|шо- и пиперидпногруппу, или пх солей, которые обладают бнологнче15 ской активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения ампнопроизводных соединений взаимодействием хлорпронзводного соединения с амином (1).

2р Предлагаемый способ получения соединений формулы 1 основан на известной в органической химин реакции и позволяет получить новые соединения, которые обладают биологической активностью.

25 Предлагаемый способ получения соединений формулы 1 заключается в том, что s-трпазолопнридазнн формулы I II

54526l

В -1 м

1П

195 †1

206 †2

244 †2

266 †2

В,, NH ГЧ

180 †1

109 †1

235 †2

215 †2

154 †1

229 †2

237 †2

247 †2

R ! от н 1 сп 8 1,1 з к

166 †1

165 †1

264 †2

200 †2

207 †2

295 †2

245 †2

176 †1

233 †2

198 †2

217 †2 где R и R3 имеют вышеприведенные значения;

Х вЂ” галоид, подвергают взаимодействию с избытком амина формулы IV где Ri и К имеют вышеприведенные значения, в присутствии растворителя при температуре кипения реакционной смеси.

В качестве растворителя обычно применяют низшие алканолы, диоксан II пиридин. Целевые продукты выделяют путем упаривания реакционной смеси с последующим промыванием водой. Кристаллизацией из растворите20 лей легко иолу кают чистые соединения.

Исходные соединения 111 получают циклизацией 6-галоид-3-гпдразппопиридазпнов кислотами, хлорангидридамп пли ангидридами кислот, или Ilx можно получать окислптельной циклпзацпей гидразонов 6-галоид-3-гидразинопирпдазина формулы V

Соответствуюгцпми агентами, обусловливающими циклическое окисление являются бром, тетраацетат свинца или двуокись марганца.

Соединения формулы 1 могут быть переведены в различные физиологически совместимые соли обычными приемами. 45

Г! р и м е р 1, Получение 6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-фенил - S - -триазоло(4,3-6) пиридазина.

Взвесь 9,2 г б-хлор-3-фенил-S-триазоло (4,3-6) пиридазина и i2 г К-метилппперазина 50 в 80 мл этанола 4 час нагревают с обратным холодильником. Раствор затем упаривают досуха, остаток промывают водой и крпсталлизуют из этилацетата; т. пл. 178 — 179 С.

Пример 2. Получение б-морфолино-3- 55 (3,4,5- триметоксифенил) - S - триазоло(4,3-6) пиридазина.

Соединение получают в соответствии со способом примера 1 путем взаимодействия б-хлор-3-(3,4,5 - триметоксифенил)-S-триазо- со ло (4,3-6) пиридазина с морфолином; т. пл.

233 †2 С.

Пример ы 3 — 25. В соответствии со способом примера 1 получают нижеперечисленные иазолопиридазины, 65

Соединение T. пл., б-морфолино - 3-фенил - S - триазоло (4,3-6) пирндазин;

3- (а-хлорфенил) -8-метил-6-пиперидино - S-триазоло (4,3-6) пиридазин;

3-(п - метоксифенил) -б - морфолино-S-триазоло (4,3-6) пиридазин;

3- (и-метоксифенпл) -8-метил-6морфолино-Ь -триазоло (4,3-6) пиридазин;

6-(4-метил - 1 - пиперазинил)-3(n-толил)-S-триазоло(4,3-6) пирпдазин; б-(4-метил - 1 - пиперазинил)-3(л-нитрофени)-Ь - триазоло (4,3-6) пиридазин

3- (n-хлорфенил) -6- морфолиноS-триазоло (4,3-6) пир идазин;

3- (3-метокси-4-метилфенил) -6морфолино-5 -триазоло (4,3-6) пиридазин;

8-метил-б - пиперпдцно-3- (u-толил) -S-триазоло(4,3-6) пиридазип;

8-м етил-3- (n-пптрофенил) -6-пиперидино — 5 -трпазоло (4,3-6) п и р и д а 3 1 и-1;

6-морфолпно-3- (.и-питрофенил)5-триазоло (4,3-6) пиридазин;

3- (я-хлорфенил) -8-метил-б-морфолино-5-трпазоло (4,3-6) пиридазиц;

3- (и - метокспфснил) -б- (4 — метил-1-пиперазинил) -S-триазоло (4,3-6) пиридазпн;

8- метил-6- (4-м етил-1-п и пер азинил) -3-(л-толил) -S-триазоло (4,3-b) пиридазин;

3- (3,4-дихлорфенил) -6 - морфолино-S-триазоло (4,3-6) пиридазин;

3- (л-метоксифенил) -8-метил-6пипер идино-S-тр и азоло (4,3-6) пирпдазин;

6-морфолино-3-(п-толил)-S-триазоло (4,3-6) пиридазин;

8-метил-6 - морфолино-3- (n-толил) -S-триазоло (4,3-6) пиридазин;

8-метил-6-морфолппо-3- (,я-нптрофенил)-5 - триазоло(4,3-6)

i1npupази ;

3- (и-хлорфенил) -б- (4-метил-i и.:шеразп ил) - $ "триазоло (4,3-6) пирпдазин;

3- (n-хлорфенил) -8-метил-б- (4метил-1-пиперазинил) -S-триазоло (4,3-6) пиридазпн;

8-метил-6-морфолино-3- (о-нитрофенил) -5 - тр пазоло (4,3-6) пиридазин;

3-(л-хлорфепил)-6-морфолиноS-триазоло(4,3-6) пирндазин;

6452В1

Формула изобретения

М!

Л м 1

В К I

N

Х =-"--N х м - п

R3

Rè

R 1Р

В1, YNH 1V

Составитель Т. Я ку нина

Редактор Л. Герасимова Техред И. Карандашова Корректор И. Позняковская

Заказ 2800/5 Изд. Хо 334 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения производных S-триазоло (4,3-b) пиридазинов формулы I где R — водород или низший алкил;

Кз — водород, низший алкил или фенильный радикал формулы II где R, R" и R " — каждый независимо друг от друга водород, алкил с 1 — 3 атомами углерода, алкоксигруппа с 1 — 3 атомами углерода, фтор, хлор, бром или нитрогруппа;

R> и R> — оксинизшая алкильная группа или вместе с атомом азота означают гетероциклическое кольцо, представляющее собой пирролидин, пиперидин, пиперазин, N-низший алкилпиперазин или морфолин, при условии, что по меньшей мере один из символов R и R> не означают водород, и при условии, что, если одновременно R — водород, à Rs — н1ен, льный радикал формулы II, то К и Яз вместе с атомом азота не означают пирролидино- и пиперидиногруппу, или их солей, отличающийся тем, что

S-триазолопиридазин формулы I I I где R и R имеют вышеприведенные значения;

Х вЂ” галоид; подвергают взаимодействию с избытком амина формулы IV

25 где R»> Кз имеют вышеприведенные значения, в присутствии растворителя при температуре кипения реакционной смеси.

Источники информации, принятые во внимание прп экспертизе:

30 1. К. Бюлер, Д. Пирсон. Органические синтезы. М., «М11р», 1973, ч. I, с. 504.