Способ получения производных феноксипропиламина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ ><) 547I74

Сава Советскик

Сациалястическик

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20.12.74 (21) 2086133/04 (23) Приоритет (32) 20.12.73 (31) А10666/73 (33) Австрия

Опубликовано 15.02.77. Бюллетень М 6

Дата опубликования описания 06.04.77 (51) М, Кл.- С 07С 93/06//

Л 61К 31/135

Государственный квинтет

Совета Министров СССР по оелам изобретений и открытий (53) УДК 547.435.21.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герхард Цельс, Хериберт Питтнер и Хаймо Шторманн-МеннингерЛерхенталь (Австрия) Иностранная фирма

«Хеми Линц АГ» (Лвстрия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНОКСИПРОПИЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. 1 гн СОК ..

Н г,— z, 0CH CH(0H1 СН,1чН. з мнк„

C — 82

20 о-сн — õ

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных феноксипропиламина или их солей, которые могут найти применение в медицине.

Известен метод получения производных феноксипропиламина взаимодействием соответствующих эпоксидов с аминами (1).

Для получения новых производных феноксипропиламина, обладающих физиологической активностью, которые могут найти применение в медицине, общей формулы 1 где R — водород или алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью максимально с 10 атомами углерода, Ri — водород, алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью максимально с 10 С-атомами, циклопентиловый, циклогексиловый, бензиловый или фениловый радикал, или R и R< вместе образуют двухвалентный, с прямой или разветвленной цепью углеводородный радика Ic 4 — 7 атомами углерода в основной цепи, причем один или два из этих атомов углерода могут

5 быть замещены кислородом, серой или азотом, Re — алкпл, максимально с 6 атомами углерода, бензильный или фенильный радикал и Кз означает разветвленный алкильный радикал с 3 — 6 атомами углерода, цианоалкиль10 ный радикал максимально с 6 атомами углерода илп циклоалкпльный радикал с 3 — 7 BTQмами углерода, поп их солей по предлагаемому способу производные гг-аминофенола общей форм .лы 11

Н где К4 — водород или группа -т о-1г

F;i где R u Ri имеют указанные значения и Х—

547174

На)-60 N

HNRRi, группа -СН вЂ” СН или — СН вЂ” СН вЂ” Hal, где

/ 1

ОН

Hal — хлор, бром или иод, и R> имеет указанные значения, или смеси соединений формулы II, в которых Х имеет оба указанных выше значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы 111

Н Х вЂ” R, в которой R> имеет указанные выше значения прп температуре от комнатной до

150 С, затем в случае, когда R4 означает водород, полученное соединение подвергают взаимодействию с производными карбаминовой кислоты формулы IV в которой Hal означает атом галогена и R u

R> имеют указанные выше значения, в присутствии акцептора кислоты, после чего полученные соединения формулы 1 выделяют в форме оснований или солей.

Реакцию проводят в полярном растворителе, например в диметилформамиде, диоксане или тетрагидрофуране, однако преимущественно в низших алифатических спиртах. Можно также применять амин формулы III в таком большом избытке, чтобы он мог одновременно служить растворителем. Если растворитель или амин формулы III при температуре реакции летучий, то реакцию следует осуществлять в закрытой системе.

Если в соединениях формулы II Х означает

-Ca-Сн группу 1 у, реакцию предпочтительно

0 проводят при комнатной температуре с добавлением воды в реакционную смесь в количестве от нескольких процентов до такого количества, при котором можно достигнуть еще однородности реакционной смеси во время реакции.

Если Х в соединениях формулы II имеет значение — СН вЂ” СН вЂ” Hal, то можно рабо-!

ОН тать, как с растворителем так и без него. Прп выборе условий реакции следует учитывать меньшую реакционную способность галогенгидринов по сравнению с эпоксисоединениями формулы II. Поэтому, как правило, следует выбирать более высокую температуру и более продолжительное время реакции. Благоприятными оказались температуры 40 — 120 С. И в этом случае добавка воды, как описано выше, повышает скорость реакции. При этом принципе работы реакцию проводят предпочтительно с добавлением воды при комнатной температуре, только в этом случае по сравнению с эпоксидами требуется более продолжительное время реакции.

4

Выделение соединений формулы 1 из реакционной смеси производят обычным образом.

Очень хорошую тенденцию к кристаллизации имеют, например соли соединений формулы 1 с дпкарбоновыми кислотами, например фумараты, соли щавелевой кислоты пли сукцинаты, соли которых хорошо выделяются. Можно получать также все обычные, фармацевтпческп совместимые соли, например гидрогалогениды, гидрохлориды и гидробромпды, сульфаты, фосфаты, ацетаты, циклогексилсульфаматы, тартраты и цитраты и т. д.

Соединения формулы 1 имеют асимметрический атом углерода. Поэтому они существуют как рацематы и как оптически активные формы. Разделение рацемата на оптически активные формы производится обычным образом, например образованием диастереомерных солей с оптически активными кислотами, например с винной камфарсульфокисloTQH и т. д.

Необходимые исходные соединения формулы II во многих случаях являются новыми.

Их можно получать превращением соответствующих фенолов с эпигалогенгидринами.

Эпоксиды формулы II получают, главным образом, при взаимодействии фенолятов с эпигалогенгидрином, например в растворе диметилформамида, триамида гексаметилфосфорной кислоты, воды или водно-спиртовом растворе. Галогенгидрины получают, если после проведенного превращения отгоняют избыточный эпигалогенгидрин, остаток поглощают в соответствующем растворителе, например в хлороформе, и обрабатывают водным раствором галоидводородной кислоты. Галогенгидрины кристаллизуются в большинстве случаев легче, чем эпоксиды, так что получение считается уместным в тех случаях, где ввиду трудностей кристаллизации эпоксиды могут получаться недостаточно чистыми. Полученные этим способом эпоксиды формулы II могут содержать определенные количества галогенгидрина формулы II, что не мешает дальнейшему превращению в соединение формулы 1.

Необходимые для получения соединений формулы II фенолы с уреидной группой в боковой цепи могут быть получены известными м етода м и.

Исходные вещества для получения соединений формулы II, в которых К и R представляют собой водород, можно получить, например превращением соответствующих анилиновых солей с цианатом кальция. Если необходимо получить соединения формулы II, в которых К и/или К не являются водородом, то получают соответствующий уреидозамещенный фенол превращением соответствующего изоцианата, фенольная гпдроксильная группа которого защищена ацилом или бензолом, с амином формулы причем R и R имеют указанные значения.

Группа, защищающая фенольную гидроксильную группу, в этом случае легко отщепляется.

547174

Прим ер 1. 172,3 г N (3-ацетил-4-(2,3 эпокси) пропокси) фенил-N -äèýòèëìo÷åBèíû смешивают с 620 мл воды и добавляют 620 мл трет.бутиламина. Реакционную смесь нагревают приблизительно до 40 С, при этом исходный продукт быстро переходит в раствор.

После выдержки в течение 5 ч при комнатной температуре отгоняют в вакууме при 40 С растворитель.

Остаток растворяют в 124 мл. 4 н. НС1 и

500 мл воды, кислый раствор извелкают уксусным эфиром, взбалтывают с животным углем, фильтруют и смешивают с 124 мл 4 н. ХаОН.

Осажденное основание экстрагируют уксусным эфиром, раствор уксусного эфира сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из эфира. Осажденный кристаллизат отсасывают на нутче и сушат.

Выход iU- (3-ацетил-4 - (3 -трет.бутиламино2 -окси) пропокси) фенил - N - диэтилмочевины

167,4 г (78,4 /о от теоретического). Средняя температура текучести основания 110 — 112 С.

Пример 2. 1,0 г N<(3-ацетил-4-(2 окси-3 хлор) пропоски) фенил-Х -диэтилмочевины (т. пл, 144 — 146 С) смешив" þò со смесью 8 мл трет.бутиламииа и 8 мл воды и выдерживают

17 ч при комнатной температуре. Прозрачный реакционный раствор выпаривают в вакууме, маслянистый остаток растворяют в 1 н. НС1 и экстрагируют этилацетатом. Кислый водный раствор подщелачивают, осажденное основание экстрагируют уксусным эфиром, органический слой сушат и выпаривают. Маслянистый остаток кристаллизуется после растирания с эфиром.

Выход Х- (3-ацетил-4- (3 -трет.бутиламино-2 окси) пропокси) -фенил-N -диэтилмочевины 1,0 г (90,4 /о от теории), т. пл. 110 — 112 С, Г1о аналогии с примерами 1 и 2 получают следующие соединения:

М- (3-Ацетил-4- (3 - изопропиламино-2 -окси) пропоски)фенил-N -диэтилмочевина. T. пл, основв а н ия 107 — 108 С.

N-(3-Ацетил-4-(3 -трет.бутиламино - 2 -окси) пропоски) фенил-N -диметилмочевина, т. пл. основания 121 — 122 С. Фумарат, т. пл. 205—

208 С.

N- (3 - Ацетил-4- (3 -трет.бутиламино-2 -окси) пропокси)фенилмочевина. T. пл, гидрохлорида

195 †1"С.

N- (3-Ацетил - 4- (3 -трет.бутиламино-2 -окси) пропокси) феппл-N -мочевина. T. пл. основания

132 †1 C.

N- (3-Ацетил-4- (3 — трет.бутиламино-2 -окси) пропокси)фенил-Х -этилмочевина. Т. пл. фумарата 196 — 198 С.

N- (3-Ацетил - 4- (3 -трет.бутиламино-2 -окси) пропокси) фенил-N -изопропилмочевина. T. пл. основания 87--90=С.

N- (3 — Лцетил-4- (3 -трет.бутиламино-2 -окси) пропокси) фенил-М -бутилмочевина.

N- (3-Ацетил-4- (3 -трет.бутиламино-2 - окси) пропокси)фенил-N -втор.бутилмочевина. T. пл. основания 80 — 82 С.

ЗО

6

N- (3-Ацетил - 4- (3 -трет.бутиламино-2 -окси) пропокси) фенил-iU -трет.бутилмочевина. T. пл. основания 123 — 125 C.

iN- (3-Ацетил-4- (3 — изопропиламино-2 -окси) пропокси) фенил-Х -диметилмочевина.

iU- (3-Ацетил — 4- (3 -цш лопропиламино-2 -окси) пропокси) фенил-Х -диметилмочевина. T. пл. основания 80 — 83 С.

N- (3-Ацетил-4- (3 - трет.бутил амино-2 -окси) пропокси1фенил - У - метил-У - этилмочевина.

1. пл. основания 90 — 93"C..

iU- (3-Ацетил - 4- (3 -трет,бутиламино-2 -окси) пропокси) фенил-Х -метил-N - бутилмочевина.

1. пл. основания 84 — 86"С.

iU-(3-Ацетил-4- (3 - трет.бутиламино-2 -окси) пропокси) фенил-N -ди-н-бутилмочевина.

Основание кристаллизуется в две модификации: т. пл. (из эфира) 81 — 83 С, т. пл. (из метанол/вода) 113 †1 С.

iU- (3 — Ацетил-4- (3 -трет. бутиламино-2 -окси) пропокси) фенил-Х -ди-и — пропилмочевина. T. пл. основания 83 — 86" С.

iU-(3-Ацетил - 4-(3 - (2" - цианопропил-(2")амино) -2 - окси) пропокси} фенил — N - диэтилмочевина. T. пл. основания 89 — 92 С.

iU- (3-Ацетил-4- (3 - трет.бутиламино-2 -окси) пропокси)фенил-N -фенилмочевина. T. пл. основания 159 — 164" С.

N- (3-Ацетил - 4- (3 -трет.бутиламино-2 -окси) пропокси) фенил-N -тетраметилен - (1, 4) -мочевина. Т. пл. фумарата 218 — 220" С.

N- (3-Ацетил-4- (3 - трет.бутиламино-2 -окси) пропокси) фенил-N - пента метил ен- (1, 5) -мочевина. T. пл. фумарата 211 — 213 С.

N-(3-Пропионил - 4- (3 -трет.бутиламино - 2 окси) пропокси) фенплмочевина. T. пл. фумарата 204 †2 С.

N-(3-Пропионил - 4-(3 -трет.бутиламино-2 окси) пропокси) фенил-N -метилмочевина. T. пл. фумарата 134 — 136 С.

N-(3 - Пропионил-4-(3 - трет.бутиламино-2 окси) пропокси) фенил-Х - диэтилмочевина. T. пл. основания 107 — 109 С.

N-(3-Пропионил-4-(3 - трет,бутиламино - 2 окси) пропокси) фенил-N - тетраметилен- (1, 4)мочевина. T. пл. фумарата 208 †2 С.

N-(3 - Пропионил-4-(3 -трет.бутиламино - 2 окси) пропокси) фенил — N - диметилмочевина.

T. пл. фумарата 199 — 202 С.

N- (3-Пропионнл — 4- (3 -трет.бутиламино - 2 окси) пропокси) фенил - N -3-оксапентаметилен(1, 5)-мочевина. T. пл. фумарата 193 — 195 С.

N- (3 - Бутирил-4- (3 - трет.бутиламино-2 -окси) пропокси) фенил — N - пентаметилен - (1, 5)мочевина. T. пл. фумарата 167 — 170 С.

N-(3-Фенилацетил - 4- (3 -трет.бутиламино2 - окси) пропоксп) фенил - N - пентаметилен(1, 5) -мочевина.

iU- (3-Бензоил - 4- (3 -трет.бутиламино-2 - окси) пропокси) фенил — У - пентаметилен- (1, 5)мочевина. T. пл. основания 120 †1 С.

N- (3-Ацетил - 4- (3 -трет.бутиламино-2 -окси) пропокси) фенил-N - метил-1 -изопропилмочевина. T. пл. основания 105 †1 C.

547174 или — СН вЂ” СН вЂ” Наl, в которои

ОН

Е-, 11НСОж

Н

С-в, ОСН,С цон)Скан

Т1з

На1- С0 — N

МНН„

О

II

С вЂ” Ез

50 или группа в которои R4 водород

Составитель В. Казина

Корректор Л. Орлова

Редактор Л. Емельянова Техред Л. Котова

Заказ 1173/17 Изд. М 246 Тираж 609 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4!5

Типография, пр. Сапунова, 2

N- (3-Ацетил-4- (3 - трет.бутиламино-2 -окси) пропокси) фенил-N - этил-N -и - пропилмочевина.

N- (3-Бутирил - 4- (3 -трет.бутиламино - 2 -окси) пропокси) фенил-N -диэтилмочевина. Т. пл. основания 56 — 58 С.

N-(3-Ацетил — 4- (3 -трет.бутиламино-2 -окси) пропокси) фенил-N - метил-N -бензилмочевина.

N- (3-Ацетил-4- (3 - трет.бутиламино-2 -окси) пропокси) фенил - N-метил-N -циклогексилмочевина. T. пл. основания 134 †1 С.

Формула изооретенпя

1. Способ получения производных феноксипропиламина общей формулы 1

15 где R — водород или алкильный остаток с прямой или разветвленной цепью максимально с 10 атомами углерода, R — атом водорода, алкильный остаток с прямой или разветвленной цепью максимально с 10 атомами углерода, циклопентил, циклогексил, бензил, или фенил, или R и R> означают вместе двухвалентный остаток углеводорода с прямой или разветвленной цепью с 4 — 7 атомами углерода в основной цепи, причем один или два из этих атомов углерода могут быть замещены кисло- 35 родом, серой или азотом, Кз — алкил максимально с 6 атомами углерода, бензил или фенил и R> — разветвленный алкильный остаток с 3 — б атомами углерода, цианоалкил максимально с б атомами углерода или циклоалкил 40 с 3 — 7 атомами углерода, или их солей, о т л ич а ю шийся тем, что производные и-аминофенола общей формулы II

†Согде R и R> имеют ука1 занные значения и Х означает группу

На! — хлор, бром или йод, или смесь соединений формулы 11, в которой Х имеет оба вышеуказанных значения, подвергают взаимодействию с аминами общей формулы H N — R3 (II I), в которой R3 имеет указанные выше значения, при температуре от комнатной до

150 С, в полярном растворителе или избыточном количестве амина формулы III в качестве растворителя, затем в случае, когда R4 означает водород, полученные соединения подвергают взаимодействию с галогенидами карбаминовой кислоты формулы IV. в которой Hal означает галогены и R и R имеют указанные значения, в присутствии акцептора кислоты и полученные соединения формулы I выделяют в виде оснований или солей.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что исходят из соединений формулы II, в ко-CH- C, торой Х имеет значение и реакцию б проводят при комнатной температуре с добавлением к реакционной смеси воды.

3. Способами по п. 1, отличающийся тем, что исходят из соединений формулы II, в которой Х имеет значение — СН вЂ” СН2 — Сl

ОН и реакцию проводят при комнатной температуре с добавлением к реакционной смеси воды.

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. Патент Австрии М 292671, кл. 12е2 11, 1971 г,