Способ получения производных флуоренона или их солей

 

О П И С А Н И Е р 549075

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сова Советских

4оциалистическик

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 24.05.72 (21) 1787935/04 (23) Приоритет — (32) 26.05.71;

16.02.72 (51) М. Кл. С 07С 15/26//

А 61К 31/13

Государственный комитет

Совета Министров СССР (31) 7680/71; (33) ШвейцаРиЯ

2237/72

Опубликовано 28.02.77. Бюллетень № 8 (53) УДК 547.633.6.07 (088.8) по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 19.04,77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Фритц Сееманн (ФРГ) и Франц Трокслер (Швейцария) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЛУОРЕНОНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

0C0R

Ф (0-СНз — СН вЂ” СН2 — 1чНЕ1

Изобретение относится к способу получения новых производных флуоренона общей формулы 1 в которой К1 представляет собой низшую алкил-, низшую алкенил-, алкинил-, циклоалкил- или карбалкоксиалкилгруппу или фенилалкилгруппу, между фенилостатком которой и атомом азота находятся по меньшей мере два атома углерода, и

R — алкилгруппа, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, циклоалкилгруппу, которая может быть замещена одной или несколькими низшими алкилгруппами, фенилостаток, который может быть монозамещен галогеном, метилили метоксигруппой фенилостаток, 5- или

6-членный гетероциклический остаток, содержащий в качестве гетероатома кислород, азот или серу, фенилалкилгруппу, карбалкоксиалкил- или стирилгруппу, обладающих высокой биологической активностью, в связи с чем они

5 могут быть использованы в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Алкил-, алкенил- или алкинил- группы, содержат до 8 атомов углерода. Предпочтительно эти заместители разветвлены, в особенно10 сти у сс-атома углерода. В качестве этих заместителей применяют например изопропил втор-бутил трет-бутил, З-пентил, трет-IIeHTHJI, 1,1-диметилаллил, 1,1-диметил-2-пропинил.

15 Если К1 или R2 являются циклоалкилгруппой, то она содержит 3 — 6 атомов углерода.

При этом если R — циклоалкилгруппа, то она может быть замещена низшими алкилостатками, например метилом. В качестве алкили20 рованных циклоалкильных групп используют моноалкилированные в 1-положении, например 1-метилциклогексил.

Если R< или Rq является карбалкоксиалкилгруппой, то ее алкоксигруппа может содер25 жать 1 — 4 атома углерода, например метокси549075 или этоксигруппа, и ее алкильный остаток может содержать 1 — 6 атомов углерода.

Если RI представляет собой фенилалкилгруппу, между фенилостатком которой и атомом азота находятся по меньшей мере два 5 атома углерода, то эта группа может содержать до 12 атомов углерода, например 3-фенилпропилгруппа, 1;1-диметил-3-фенилпропилгруппа.

Если К обозначает галогенированный ал- 10 килостаток, то последний содержит 1 — 12 атомов углерода. Если этот алкилостаток галогенирован, то он представляет собой одно-, двуили трехзамещенный, особенно хлором или бромом, алкилостаток. 15

В качестве 5- или 6-членного гетероциклического остатка применяют, например тиенил, фурил, пиридил, тетрагидропиранил.

В качестве галогена применяют фтор, хлор или бром. 20

Известен способ получения производных флуорена общей формулы 1 а

О,С

25 где R — водород, алкил, А †диалкиламинопиперидино-, пирролидино-, морфолино- или пи- З0 перидиноостаток, заключающийся в том, что флуоренон подвергают взаимодействию с соединениями Гриньяра формулы

Наl — Mg — СНр — СН (R) — СН вЂ” А, 35 где А и R имеют указанные выше значения, Наl — атом галогена.

Однако сведения о способе получения соединений формулы I, обладающих высокой 40 биологической активностью, в литературе отсутствуют.

Предлагаемый способ получения новых производных флуоренона формулы I, описываемый заключается в том, что соединение об- 45 щей формулы II тг

50 где R< имеет указанные выше значения, подвергают ацилированию обычным способом, 55 например обработкой соединений формулы П кислотой формулы R COOH, где R имеет указанное выше значение и к полученной таким образом реакционной смеси добавляют избыток соответствующего ангидрида. 60

Процесс проводят в среде органического растворителя, в качестве которого используют например гексаметанол, хлорированный алифатический углеводород, например, хлороформ, эфир, например диоксан. 65

Температура процесса колеблется от комнатной по 100 С.

После нескольких часов перемешивания реакционную смесь выливают на лед, доводят реакционную смесь до щелочной среды и продукт извлекают из реакционной смеси органическим растворителем.

Ацилирование можно проводить с помощью галогенангидридов кислот, при этом необходимо работать при комнатной или слегка повышенной температуре.

Целевые продукты выделяют либо в свободном виде, либо в виде соли известным способом.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.

Пример 1. 4- (2-ацетокси-3-трет-бутиламинопропокси) -9-флуоренон.

6,5 r 4-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)9-флуоренона растворяют в 12 г ледяной уксусной кислоты и после прибавления 2,14 г уксусного ангидрида выдерживают смесь

15 час при комнатной температуре. Выливают ее на лед, прибавлением 10%-ного водного аммиачного раствора доводят смесь до щелочной реакции, экстрагируют ее метиленхлоридом, сушат экстракты над сульфатом магния и упаривают растворитель при пониженном давлении. Полученное соединение переводят в гидромалеат и перекристаллизовывают его из этанола — ацетона, точка плавления 167 †1 С.

Пример 2. 4- (3-трет-бутиламино-2-тетаноилоксипропокси) -9-флуоренон.

3,62 r гидрохлорида 4- (3-трет-бутиламино2-оксипропокси)-9-флуоренона и 30 г хлорангидрида энантовой .кислоты перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре.

Из раствора выкристаллизовывают гидрохлорид целевого продукта. Фильтруют и перекристаллизовывают сырой продукт из метиленхлорида; точка плавления 169 — 171 С.

Пример 3. 4- (3 - трет - бутиламино-2- (4хлорбутирилокси) -пропокси)-9-флуоренон.

Аналогично примеру 1, но используя 4-хлормасляную кислоту и ангидрид 4-хлормасляной кислоты вместо ледяной уксусной кислоты и ангидрида уксусной кислоты, получают гидрооксалат целевого продукта с точкой плавления 193 †1 С (после перекристаллизации из этанола — сложного уксусного эфира).

Пример 4. 4-(2 - бензоилокси-3-трет-бутиламинопропокси) -9-флуоренон.

Аналогично примеру 1, но употребляя бензойную кислоту и ангидрид бензойной кислоты вместо ледяной уксусной, кислоты и ангидрида уксусной кислоты, получают гидромалеат целевого продукта с точкой плавления

212 — 214 С (из метанола).

Пример 5. 4-(3-трет-бутиламино-2-циклогексилкарбонилоксипропокси) -9-флуоренон.

Аналогично примеру 1, но употребляя циклогексакарбоновую кислоту и ангидрид циклогексанкарбоновой кислоты вместо ледяной уксусной кислоты и ангидрида уксусной кис549075

65 лоты, получают гилромалеат целевого продукга с точкой плавления 206 — 208 С (из сложного уксусного эфира).

Пример 6. 4- (3-трет-бутиламино-2-пивалоилоксипропокси) -9-фл . оренон.

Аналогично примеру 1, но употребляя триметилуксусную кислоту и ангидрид тпиметилуксусной кислоты вместо ледяной уксусной кислоты и ангидрида уксусной кислоты, путем перекристаллизации из бензола/бензина получают целевой продукт с точкой плавления

84 — 87 С. Соответствующий гидрохлорид плавится при 228 — 231 С (из этанола — сложного уксусного эфира).

Пример 7. 4-(3-трет-бутиламино-2- (2,2диметилбутирилокси) - пропокси) — 9 - флуоренон.

Аналогично примеру 1. но используя 2,2-диметилмасляную кислоту и ангидрид 2,2-диметилмасляной кислоты вместо ледяной уксусной кислоты и ангидпи«я уксусной кислоты, получают гидпооксалат нелевого продукта с точкой плавления 159 †1 С (из этанола).

Оксалат целевого продукта плавится при

208 †2 С (из этанола).

Пример 8. 4- (3-трет-бутила мино-2-хлорацетоксиппопо. гн)-9-флчоренон.

Аналогично н. имечку 2, но используя хлорангидпид хлоПуксусной кислоты вместо хлорангилпила энантовои кислоть, получают гидрохлопид целевого продукта с точкой плавления 204 — 207 С (из сложного уксусного эфиРа).

Пример 9. Г4- (3 - -пет-бутиламино) -2-дихлорацетоксиппопо«си1-9-флуоренон.

Аналогично примеру 2, но используя хлора нгидрид д! хлоруксусной .кислоты вместо хлопангидрида энантовой кислоты, получают гилпохлопил пелевого продукта с точкой плавления 218 — 220 С (из метиленхлорида— сложного уксусного эфира).

Пример 10. 4- (3-тпет - бутиламино-2-каприноилоксиппопокси) -9-плуопенон.

Аналогично примепу 2, но используя хлорангилрид каприновой кислоты вместо хлопангидпила энант вой кислотьн получают гидрохлопич пелево ", пполукта с то н«ой плавления

115 †1 С (из метиленхлорида — простого эдипа).

Пример 11. 4-(3-трет-бутиламино-2-стеаро «локсипропокси) -9-флуоренон.

Лналоги ro примеру 2, но используя хлорангидпид стеариновой кислоты вместо хлорангидпила энантовой кислоты, путем перекристал. изации из этанола — сложного уксусного эбира получают гидрооксалат целевого пролукта с точкой плавления 127 †1 С.

Пример 12. 4-(2-хлорацетокси-3-изопропиламинопропокси) -9-флуоренон.

Аналогично примеру 2, и обработкой 4-(2окси-3 - изопропиламинопропокси)-9 - флуоренона хлорацетилхлоридом получают целевое соединение, гидрохлорид которого плавится при 210 — 214 С (из метанола — сложного уксусного эфира).

Пример 13. 4-(3-трет-бутиламино-2-пивалоилоксипропокси) -9-флуоренон.

3,25 r 4-(3-трет - бутиламино-2 - оксипропокси)-9-флуоренона и 15 мл ангидрида триметилуксусной кислоты выдерживают в течение

15 час при комнатной температуре, после этого перерабатывают, как описано в примере 1.

После пепекристаллизации из бензола — бензина целевое соединение плавится при 84—

87 С. соответствующий гидрохлорид плавится при 228 — 231 С (из этанола — сложного уксусного эфира).

Пример 14. 4-(3- (3-пентиламино) -2-пивалоилоксиппопокси1-9-флуоренон.

Аналогично примеру 1, обработкой 4-(2окси-3- (3-пентиламино) -пропокси) - 9-флуоренона триметилуксусной кислотой и ангидридом триметилуксусной кислоты получают соединение заголовка, гилромалеат которого плавится при 155 — 157 С (из этанола).

П р и м е и 15. 4-(3 - трет-б тиламино-2-(2бром-2 — метилпропионилокси) - пропокси) -9фл оренон.

3,61 г гидрохлопида 4-(3-трет-бутиламино2-оксиппопокси)-9-Флуоренона и 30 мл бромангидпила а.-бромизомасляной кислоты перемешивают 15 час при комнатной температуре.

Отфильтровь.вают осажденный кристаллизат, растворяют в воле, и при охлаждении льдом доводят раствоп 10%-ным аммиачным раствором в присутствии метиленхлорида до щелочной пеакции. Сушат фазу метиленхлопида над сульфатом магния, упаривают ее под пониженным давлением и переводят названное в заголовке соединение в его оксалат, точка плавлення 193 — 196 С (кристаллизация из этанола — сложного уксусного эфира).

Пример 16, 4-(3-трет-бутиламино-2-(2хлопбензоилокси) -пропокси1-9-флуоренон.

Лналогично примеру 15, но используя

2-хлорбензоилхлорид вместо бромангидрида а-бромизомасляной кислоты и перемешивают полтопа часа при 100 С. Гидрохлопид названного в заголовке соединения осаждается, и пепекристаллпзовывают его прямо из этанола, точка плавления 209 — 211 С (друзы).

Пример 17. 4-Т-трет-бутиламино-2- (4-толуилокси) -пропокси)-9-фл оренон.

Аналогично примеру 15 н используя 4-толуоилхлорил вместо бромангидрила а-бромизомасляной кислоты, перемешивают 1 час при 100 С. Гнлрохлорил соединения выкристаллизовывается из этанола, точка плавлен и я 225 — 228 С (и гол к и) .

П р и м е и 18. 4-(3-трет-бутила мино-2- (3-метоксибензоилокси) -пропокси)-9-флуоренон.

Лналогично примеру 15, но используют

3-метоксибен"-,îèëõëîðèä вместо бромангидрида (x-бромизомасляной кислоты и выдерживают смесь 5 час при 100 С. Гидрохлорид выкрпсталлизовывается из этанола, точка плавл е ни я 203 — 206 С.

Пример 19. 4-(3-циклогексиламино-2-пивалоилоксипропокси)-9-флуоренон.

549075

Аналогично примеру 15, но используют хлорангидрид триметилуксусной кислоты вместо бромангидрида а-бромизомасляной кислоты и выдерживают смесь 15 час при

65 С. Соединение выкристаллизовывается в форме основания из простого эфира — петролейного эфира в виде игольчатых друз с точкой плавления 97 — 98 С.

Пример 20. 4-(З- (2-метил-3-бутин-2-иламино) -2 - пивалоилоксипропокси) - 9-флуоренон

2,8 г 4-(3- (2-метил-3-бутин - 2-иламино) -2оксипропокси)-9-флуоренона в 15 r триметилуксусной кислоты перемешивают с 1,64 г ангидрида триметилуксусной кислоты в течение

16 час при комнатной температуре. Выливают смесь на лед, пр-бавлением 10%-ного водного аммиачного раствора доводят ее до щелочной реакции, экстрагируют простым эфиром, сушат экстракты над сульфатом магния и упаривают растворптель при пониженном давлении. Полученное соединение заголовка выкристаллизовывается из сложного уксусного эфира — бензина в плитках с точкой плавления

102 †1 С.

Реакцией 4-(2,3-эпоксипропокси)-9 - флуоренона с 3-амино-3-метилбутином получают

4-(3-(2-метил-3-бутин-2 - иламино)-2-оксипропокси)-9-флуоренон с точкой плавления 159—

161 С (из метанола).

Пр им ер 21. 4-(3-трет-бутиламино-2-фенилацетоксипропокси) -9-флуоренон.

3,0 г 4- (3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)9-флуоренонгидрохлорида перемешивают с

50 мл фенилацетилхлорида в течение 18 час при комнатной температуре. При пониженном давлении отгоняют избыточный фенилацетилхлорид. Остается гидрохлорид названного в заголовке соединения, котопый перекристаллизовывается из уксусного эфира с небольшим количеством этанола. Призмы с точкой плавления 191 †1 С.

Пример 22. 4-(3-трет-бутиламино-2-циннамоилоксипропокси)-9-флуоренон.

3,3 г хлорида коричной кислоты оаствопяют в 2 мл хлороформа и перемешивают с 3,6 г

4- (3-трет-бутила мино — 2-оксипропокси) -9-флуоренонгидрохлорида в течение 15 час при комнатной температуре. Затем разбавляют 150 мл воды, перемешивают в течение 3 час, подщелачивают. 10%-ным раствором аммиака и извлекают метиленхлоридом. Фазу метиленхлорида сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Полученное таким образом маслянистое название в заголовке соединение переводят в его гидромалеат и перекристаллизовывают из этанола. Точка плавления 213 †2 С.

Пример 23. 4-(3-трет-бутиламино-2-(2тиеноилокси) -пропокси)-9-флуоренон.

Поступают так, что было описано в примере 21, применяют однако хлорид тиофен-2карбоновой кислоты вместо фенилацетилхлорида и нагревают к концу реакции еще 2 час до 100 С. Гидрохлорид деленого соединения

ЗО

59

65 выкристаллизовывается из этанола в виде игол с точкой плавления 225 †2 С.

Пример 24. 4-(3-трет-бутиламино-2- (4тетрагидропиранилкарбонилокси) - пропокси)9-флуоренон.

Аналогично примеру 21, но применяя хлорид тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты и обрабатывая по окончании реакции, как описано в примере 2, гидрооксалат соединения выкристаллизовывается из этанола — бензола; точка плавления 214 †2 С.

Пример 25. (3-трет-бутиламино-1- (9-оксо4-флуоренилокси) -пропил)-этиловый эфир малоновой кислоты.

Аналогично примеру 21, однако вместо фенилацетилхлорида применяют хлорид моноэтилового эфира малоновой кислоты. Выпавший гидрохлорид соединения фильтруют и перекристаллизовывают из хлороформа — уксусного эфира; точка плавления 185 — 186 С.

Пример 26. 4-(3-трет-бутиламино-2-никотиноилоксипропокси) -9-флуоренон.

Аналогично примеру 21, однако вместо феннлацетилхлорида применяют хлорангидрид никотиновой кислоты и обрабатывают по окончании реакции так, как описано в примере 22. Оксалат соединения выкристаллизовывают из этанола, точка плавления 223 С (разложение) .

Пример 27. 4-(3-(3-фенил-1-пропиламино) -2-пивалоилокси-пропокси)-9-флуоренон.

2,0 г 4-(2-окси-3- (3-фенил — 1-пропиламино)пропокси)-9-флуоренона перемешивают в 9,5г триметилуксусной кислоты с 1,01 r ангидрида триметилуксусной кислоты в течение 18 час при комнатной температуре. Отливают на лед и подщелачивают 10 -ным раствором аммиака, извлекают метиленхлоридом и упаривают при пониженном давлении высушенный над сульфатом магния растворитель. Сырое названное в заголовке соединение затем выкристаллизовывают из уксусного эфира — лигроина, точка плавления 83 — 85 С.

Пример 28. Этиловый эфир 2-метил-2(3- (9-оксо-4-флуоренил окси) -2-пивалоилоксипропиламино)-пропионовой кислоты.

1,9 г гидрохлорида этилового эфира 2-(2-окси-3- (9-флуоренон — 4-илокси) — пропиламино)2-метилпропионовой кислоты нагревают с

20 r ангидрида триметилуксусной кислоты при перемешивании в течении 7 час до 100 С. Отливают над лед, подщелачивают 10%-ным аммиаком, извлекают метиленхлоридом упаривают при пониженном давлении растворитель.

Сырое названное в заголовке соединение переводят в его гидрооксалат и выкристаллизовывают из этанола — уксусного эфира, точка плавления 169 — 170 С.

Пример 29. 4-(3- (2-метил-4-фенил-2-бутиамино) -2-пивалоилоксипропокси) - 9 - флуоренон.

2,6 r 4-(3- (2-метил-4-фенил-2-бутиламино)пропокси) 9- флуоренона перемешивают с 12 г триметилуксусной кислоты и 1,4 ангидрида триметилуксуспой кислоты 15 час при комнат549075

15

Формула изобретения осок, 1 снг-сн — сн — щц, I

Составитель 3. Комова

Корректор Е, Хмелева

Техред А. Камышникова

Редактор А. Герасимова

Заказ 538/4 Изд. № 264 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Типография, ир. Сапунова, 2 ной температуре. Выливают на лед и доводят путем 10%-ного водного раствора аммиака до щелочного состояния, экстрагируют эфиром, высушивают экстракты над сульфатом магния, испаритель упаривают при пониженном давлении. Названное в заголовке маслянистое соединение переводят в гидромалеат и перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 198—

200 С.

Применяемое в качестве исходного материала оксисоединение (т. пл. 118 †1 С из бензола — простого эфира) получают из

4-(2,-3-эпоксипропокси)-9 - флуоренона и 2амино-2-метил-4 - фенилбутана в диоксане при температуре обратного холодильника.

Пример 30. 4-(3-трет-бутиламино-2- (1-метилциклогексилкарбанилокси) - пропокси) - 9флуоренон.

2,0 г 4-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)9 - флуоренонгидрохлорида перемешивают

2 час при 100 С с 20 г хлорангидрид-1-метил1-циклогексилкарбоновой кислоты. Выливают на лед и после гидролиза избыточного хлорангидрида кислоты доводят с 10%-ным водным раствором аммиака до щелочного состояния и экстрагируют этилацетатом. После высушивания над сульфатом магния,концентрируют при пониженном давлении досуха и маслянистое заглавное соединение переводят в гидрохлорид, т. пл. 182 — 184 С.

Способ получения производных флуоренона общей формулы где R — низшая алкил-, низшая алкенил, алкинил-, циклоалкил- или карбалкоксиалкилгруппа или фенилалкилгруппа, между феннлостатком которой и атомом азота находятся по меньшей мере два атома углерода;

R2 — алкил, который может быть замещен одним или несколькими галогенами, циклоалкнл, который может быть замещен одной или несколькими алкилгруппами, фенилостаток, который может быть монозамещен галогеном, 5 метил- или метоксигруппой, 5- или 6-членный гетероциклический остаток, содержащий в качестве гетероатома кислород, азот или серу, фенилалкил-, карбалкоксиалкил- или стирилгруппу, 10 или их солей, отл и ч а ю щи и ся тем, что соединение общей формулы где R имеет указанные выше значения, 20 подвергают ацилированию одним из известных способов, например органической кислотой, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде нли в виде соли.

Приопитет по признакам:

25 26.05.71 где Ri — низшая алкил-, низшая алкенил-, алкинил-, циклоалкил- или фенилалкилгруппа;

R> — алкил, который может быть замешен одним или несколькими галогенами, циклоалкил, который может быть замешен одной или несколькими алкилгруппами, фенилостаток который может быть монозамещен галогеном метил- или метоксигруппой.

16.02.72

35 где R — низшая алкил-, низшая алкенил-, алкинил-, циклоалкил-, карбалкоксиалкил- или фенилалкилгруппа;

R> — 5- или 6-членный гетероциклический остаток, содержащий в качестве гетероатома

40 кислород, азот или серу, фенилалкил-, карбалкоксиалкил- или стирилгруппа, и если Ri — карбалкоксиалкилгрупа, Кз — алкил, который может быть замещен одним или несколькими галогенами, циклоалкил, кото45 рый может быть замешен одной или несколькими алкилгруппами, фенилостаток, который может быть монозамещен галогеном, метилили метоксигруппой.