Способ получения производных 1фенокси-3-амино-пропан-2-ола или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ тжтe8-1-но--=;хи ичеокэл

<п1 549078

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. С 07С 91/18

С 07D 213/30

С 07D 213/50//

А 61К 31/13 (22) Заявлено 19.12.74 (21) 2084874/04 (23) Приоритет — (32) 20.12,73 (31) 34571 (33) Люксембург

Опубликовано 28.02.77. Бюллетень № 8

Дата опубликования описания 25.04.77

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.824.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Томас Раабе, Отто Грэвингер, Йосеф Шольтхольт, Рольф-Эберхард Нитц и Экхард Шравен (ФРГ) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Касселла Фарбверке Майнкур АГ» (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-ФЕНОКСИ-3-АМИНОПРОПАН 2-ОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ дгОСН СН вЂ” СНг NHX I г, ОН или (1,г — СН вЂ” СНг — СН (СН 1 сн он

П вЂ” — сн),),„

И, н1 — N нг

25 ком

Изобретение относится к способу получения новых производных 1-фенокси-3-аминопропан2-ола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных аминов, заключаюшийся в том, что амины подвергают взаимодействию с галогеноорганическими соединениями (1).

Использование известного способа применительно к производным аминопропанола позволило получить новые производные 1-феноксив которых и равно 1,2 или 3, Ar обозначает фенильный радикал, который может быть замещен одно-, двух- или трехкратно алкилом с

1 — 4 атомами С, алкенилом или алкинилом, имеющими до 6 атомов С, циклоалкилом, или циклоалкенилом, причем кольцо имеет 5

8 атомов С, алкокси, имеющим до 7 атомов

С, алкенилокси или алкинилокси, имеющими

З-аминопропан-2-ола, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобретению предлагается способ получения производных 1-фенокси-3-амино5 пропан-2-ола общей формулы 1

10 где Х представляет собой группу П до 5 атомов С, фенилом, галогеном или остатгде Ri — алкил с 1 — 4 атомами С или ацил, имеющий до 11 атомов С или бензоил, а Кг—

30 водород или алкил, имеющий до 4 атомов С, 549078

Ar 0CHz СН СНр NHg 1П

ОН

j — — СН вЂ” С- (сн )

CHg 0

35 — C=СН вЂ” СΠ— ()

СН или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы III где Ar указан выше, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV

Х вЂ” Y, IV где Х указан выше, à Y — галоген, или если

Х представляет собой то Y также может обозначать группу — OH, — ONa или — ОК, в среде инертного органического растворителя при температуре от 20 С до точки кипения применяемого растворителя, и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

Согласно изобретению к соединениям формулы 1 относятся и возможные стереоизомеры и оптически активные соединения и смеси этого соединения, в частности его рацемат.

Заместители фенильного ядра Ar имеют в частности следующие значения: алкил с 1 — 4 атомами углерода, например метил, этил, пропил, трет-бутил, алкенил максимально с

6 атомами углерода, предпочтительно винил, аллил, металлил, кротил, алкинил максимально с 6 атомами углерода, например пропаргил, циклоалкил с 5 — 8 атомами углерода в кольце, предпочтительно циклопентил и циклогексил, циклоалкенил с 5 — 8 атомами углерода в кольце, предпочтительно циклопентил, алкокси максимально с 8 атомами углерода, алкенилокси и алкинилокси каждый максимально с 5 атомами углерода, предпочтительно метокси, этокси, и- и изопропокси, бутокси, н-амилокси, н-октилокси, аллилокси, металлилокси, пропаргилокси, бензилокси, галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, алкильные остатки для R(или Rg содержат предпочтительно 1 — 2 атома углерода.

Под ацильным остатком для R подразумевается карбонильный остаток максимально с

11 атомами углерода или бензоил, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, но предпочтительно ацетил или бензоил. (СН,)„имеет следующие значения:

4-метилпиридил, 6-метилпиридил, 2,6-диметилпиридил, 4,5-диметилпиридил, 4,6-диметилпиридил, 2,4-диметилпиридил, 2,4,6-триметилпиридил, Заместитель Х предпочтительно имеет значение

4

Для образования солей с соединениями общей формулы 1 можно использовать неорганические и органические кислоты. Подходящими кислотами являются, например, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, лимонная, адипиновая или нафталин-1,5-дисульфокислота.

Реакцию соединения общей формулы Ш с соединением общей формулы IV проводят в подходящем растворителе или диспергаторе, в котором растворяют или диспергируют вещества, участвующие в реакции. В качестве растворителей или диспергаторов применяют, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, галогенированные углеводороды, например хлороформ, четыреххлористый углерод, хлорбензол, хлористый метилен, простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, сульфоксиды, например диметилсульфоксид, третичные амиды кислот, например диметилформамид и N-метилпирролидон. В качестве растворителей применяют полярные растворители, например спирты.

Подходящими спиртами являются метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и т. д. Реакцию осуществляют при температурах от

20 С до температуры кипения применяемого растворителя или диспергатора. Во многих случаях реакция происходит уже при комнатной температуре.

Если Х означает то реакцию ускоряют добавлением кислоты, предпочтительно хлористоводородной. Примерами других подходящих кислот являются карбоновые, например муравьиная, уксусная, пропионовая, масляная кислоты, сульфокислоты, например бензолсульфокислота, и-толуолсульфокислота, минеральная кислота, например серная и фосфорная. Если применяют соединение общей формулы IV, где Y — ОН, то каталитические количества кислоты, например уксусной или муравьиной, достаточны для ускорения реакции. Если применяют соединения общей формулы IV, где Y=ONa, или ОК, то прибавляют примерно 1 моль кислоты.

Можно применять для ускорения реакции и соединение общей формулы Ш в виде его соли, например, в виде гидрогалогенида. Если применяют соединение общей формулы IV, где

У ооззннааччааеет т ааттоом м ггааллооггееннаа, то можно применять это соединение в виде гидрогалогенида. По предлагаемому способу можно получать соли соединений 1 также при добавлении связывающих кислоты средств, например, поташа или соды, свободных аминов.

Исходные соединения общей формулы IV представляют собой в зависимости от значения Х либо производные 1-(3-пиридил)-бутен549078 -C cH c- (cH) сн, о

15

Пà — (сн) =Ca с-сН> с

Аг — OCHg- СН вЂ” СН2 Xt

Ar — 0 СН2 — СН вЂ” СН2 На1 ХП

ОН

2-она-1 общей формулы V, либо производные

1-(3-пиридил)-бутан-1-ола общей формулы VI нв((,((— ск(— Сн p y (((((VI

СН1 OH где Y имеет вышеуказанное значение, а

Наl означает галоген, в частности хлор или бром. Исходные соединения можно получить

Взаимодействием этих соединений с подходящими галогенирующими средствами, такими как хлористый тионил или трехбромистый фосфор, получают соответствующие 3-галоген-1- (метилпиридил-3) -бутен-2-оны-l.

Гидрирование последних приводит к соединениям общей формулы VI. Реакцию целесообразно осуществлять со сложными гидридами, например, алюмогидридом лития, боргидридом натрия.

Исходные соединения общей формулы III можно получить взаимодействием соединения общей формулы XI или ХП где Наl означает атом галогена, в частности атом хлора и,.и брома, или смеси соединения

XI с соединением XII, которое имеет одинаковые заместители в фенильном ядре Лг, с аммиаком или соединением, отщепляющим аммиак. Реакцию осуществляют при атмосферном или повышенным давлении при комнатной температуре и ускоряют или доводят до конца нагреванием, например до 70 С.

Соединения общей формулы XI u XII получают взаимодействием соответствующего фенола с эпигалогенгидрином, целесообразно, с эпихлоргидрином или эпибромгидрином. B зависимости от условий реакции образуется при этом соединение общей формулы XI и ХП или смесь этих соединений. Полученный продукт реакции можно выделить при ооработке аммиаком, но можно подвергать дальнейшему взаимодействию непосредственно без выделения.

Г)5 взаимодействием или сложного эфира метилникотиновой кислоты, в частности метилового или этилового эфира метилникотиновой кислоты с ацетоном в условиях сложноэфирной конденсации при катализе основаниями или при аналогичной конденсации сложного эфира уксусной кислоты, в частности метилового или этилового эфира уксусной кислоты с метил-3ацетилпиридинами. Таким образом получают соли натрия или калия формулы Ч, где Y представляет собой ONa или ОК.

Гидролизом этих солей получают 2-метилникотиноил-1-метилвиниловые спирты, которые являются таутомерными с метилникотиноилацетоном формулы VII

Соли соединений общей формулы 1 можно получать обычным способом из компонентов.

Применение разбавителя является преимущественным, причем получают при избытке кислоты ди-соли соединений общей формулы 1.

Монокислотноаддитивные соли получают или добавлением только 1 моль кислоты, или путем частичного гидролиза ди-солей.

Получение соединений общей формулы 1 иллюстрируется следующими примерами. Во многих случаях соединения представляют собой неперегоняемые масла, в таких случаях точка плавления не указана. Указанная структура всегда подтверждена элементным анализом и/или ИК- или ЯМР-спектром.

Пример 1. 5,2 г 1- (о-аллилоксифенокси)3-аминопропан-2-олгидрохлорид суспендируют в 70 мл этанола и прибавляют 4,3 г калиевой соли 4-метилникотиноилацетона.

Смесь перемешивают 24 час при комнатной температуре и затем кипятят 2 час с обратным холодильником, фильтруют и осадок промывают этанолом. Фильтрат объединяют с промывным спиртом и концентрируют в вакууме. Масляный осадок через некоторое время затвердевает. Затвердевшее масло с остатком спирта обрабатывают несколько раз водой и затем перекристаллизовывают из этанола. Получают 1- (2- (4-метилникотиноил) -1-метилвинил амино) -3- (о - аллилоксифенокси) -пропан-2-ол с т. пл. 111 С (69О/о).

Вычислено, /о. С 69,1; Н 6,8; N 7,3.

С22Н26И204.

Найдено, /((. С 69,3; Н 6,6; N 7,1.

Неооходимый 4 - метилникотиноилацетон можно получить следующим способом.

6,5 г этилового эфира 4-метилникотиновой кислоты (полученного из 2-циано-4-метилпиридина с концентрированной серной кислотой и абсолютным этанолом в автоклаве) растворяют в 50 мл абсолютного ксилола, прибавляют 4,5 г трет-бутплатд ка(лия 11 «затем, 549078

I0

25

7 при 45 С прибавляют по каплям 6,1 г безводного ацетона. Перемешивают еще 1 час при

45 С, кипятят 2 час с обратным холодильником, образовавшийся этанол и ацетон отгоняют, ксилольный раствор экстрагируют водой. Объединенные водные экстракты доводят до рН 4 ледяной уксусной кислотой и затем гидрокарбонатом натрия доводят рН до 5.

При этом выпадает осадок, который перекристаллизовывают из воды.

Получают 4-метилникотиноилацетон с т. пл.

70 С. 4 - Метилникотиноилацетон переводят обычными приемами в калиевую соль.

Необходимый 1 - (о-аллилоксифенокси) - 3аминопропан-2-олгидрохлорид получают следующим методом.

60 г 1- (о-аллилоксифенокси) -2,3-эпоксипропана (получают из о-аллилоксифенола и эпихлоридрина в присутствии поташа в ацетоне) растворяют в 600 мл метанола, прибавляют

300 мл аммиака и перемешивают 3 час в автоклаве при 70 С. После этого концентрируют, остаток растворяют в бензоле, два раза экстрагируют разбавленной соляной кислотой, водную фазу отделяют, подщелачивают, три раза экстрагируют бензолом и объединенные бензольные экстракты концентрируют. Твердый остаток перекристаллизовывают из бензола. Получают 1- (о-аллилоксифенокси) -3аминопропан-2-ол с выходом 67 /о теоретического; т. пл. 89 С. Основание эфирным хлористым водородом переводят в 1-(о-аллилоксифенокси)-3-аминопропан - 2 - олгидрохлорид с т. пл, 110 С.

Аналогично получают следующие исходные продукты:

1-(4-и-пропоксифенокси) - 2,3-эпоксипропан; т. пл. 43 — 45 С;

1- (4-и-пропоксифенокси) -3 — аминопропан-2ол; т. пл. 99 — 101 С;

1 - (4-и-октилоксифенокси) - 2,3 — эпоксипропан; т. пл. 46 — 48 С;

1-(4-и-октилоксифенокси)-3 - аминопропан2-ол; т. пл. 106 — 107 С;

1- (4-и-бензилоксифенокси) - 2,3 - эпоксипропан; т. пл. 55 С;

1-(4-и-бензилоксифенокси) -3 - аминопропан2-ол; т. пл. 143 — 145 С;

1- (4-и-амилоксифенокси) -2,3 - эпоксипропан; т. пл. 37 — 38 С;

1-(4-и-амилоксифенокси) - 3 - аминопропан2-ол; т. пл. 101 — 103 С.

Пример 2. 7,1 г 6-метилникотиноилацетона, 9,3 г рацемического 1- (о-этоксифенокси) -3аминопропан-2-ола и 60 мл этанола перемешивают 20 час при комнатной температуре. Раствор упаривают в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из TQJIvoJIB. Получают

12,6 г рацемического 1- f2-(6-метилникотиноил) -1-метилвиниламино-3 - (о-этоксифенокси1пропан-2-ола с т. пл. 99,5 — 101 С.

Вычислено, /о. С 68,1; Н 7,1; N 7,5; О 17,3.

С. о 1 H g g Ng O a .

Н;:й,"ено, %: С 680; Н 70; N 75; О 175.

55 б0 б5

Применяемый в качестве исходного вещества 6-метилникотиноилацетон получают следующим способом.

270 г 5-ацетил-2-метилпиридина (полученного из 1-метоксибут-1-ен-3-она и 1-аминобут1-ен-3-она), 5 л безводного толуола, 387 r этилового эфира уксусной кислоты и 537 г трет-бутилата калия перемешивают 20 час при 40 С и затем прибавляют смесь из 3 л ледяной воды и 288 мл уксусной кислоты. Из раствора в толуоле получают 283,5 г 6-метилникотиноилацетона с т. кип. 108 — 117 С

0,2 торр), который после перекристаллизации из лигроина плавится при 57 — 58 С.

Пр им ер 3. Если вместо рацемического 1(о-этоксифенокси) -3-аминопропан - 2 - ола используют его левовращающий изомер, то получают аналогично примеру 2 левовращающий (— ) -1- (2- (6-метилникотиноил) -1-метилвиниламино) -3- (о-этоксифенокси) - пропан-2-ол; т. кип. 108 — 109 С; (а1 — 52 .

Вычислено, о/о. С 68,1; Н 7,1; N 7,5; О 17,3.

С 1НмИ О .

Найдено, о/о. С 67,9; Н 7,1; N 7,4; О 17,4.

Применяемый в качестве исходного вещества левовращающий 1-(о-этоксифенокси) -3аминопропан-2-ол получают из рацемата следующим образом.

20 г 1-(о-этоксифенокси)-3-аминопропан -2ола (рацемат) растворяют в 295 мл изопропанола и прибавляют раствор 7,1 г I. (+)-винной кислоты в 100 мл изопропанола, при этом выпадает объемистый белый осадок, который отфильтровывают, хорошо промывают изопропанолом и сушат в вакууме. Получают

26,7 г тартрата 1-амино-3- (о-этоксифенокси)— пропан-2-ола 95 /о от теории с оптическим вращением +12 . Эти 26,7 г перекристаллизовывают три раза из смеси 40 частей диметилформамида и 10 частей воды. Получают левовращающий тартрат 1-амино-3- (о-этоксифенокси) -пропан-2-ола (2 моль амина на один моль винной кислоты) с оптическим вращением f час пропускают газообразный аммиак. Тартрат аммония отфильтровывают, а фильтрат концентрируют в вакууме. Твердый белый остаток перекристаллизовывают из лигроина. Получают левовращающий (— ) -1амино-3- (о-этоксифенокси) - пропан-2-ол с т. пл. 87 С. Выход 2,6 r (88О/о), оптическое вращение — 5 .

Пр имер 4. К суспензии 7,3 г 1-(4-и-бчтоксифенокси) -3-аминопропан-2-ола (из и-бутоксифенола и эпихлоргидрина и последующего взаимодействия с аммиаком) и 15,0 r безводного поташа в 100 мл безводного толчола прибавляют маленькими порциями 8,5 г 1-(2метил-5-пиридил) -3-хлорбутан - 1-олгидрохлорид. Смесь перемешивают 10 час при комнатной температуре и нагревают еще 5 час на водяной бане. После охлаждения отфильтровы549078

Продолжение

Таблица 1

Характеристика: т. пл., С

Х

0-СН2 — Н вЂ” СН2 ))Н

ОН

128 С

Масло

А (б)

 (6) 2 — —

Характеристика: т. пл., С

Х+

168юС

A (2,4,6)

В (2,4,6) 156 — 157 С

Масло

148 — 149 С

Масло

Масло

Масло

2 — С!

2 — Cl

4 — ОСзНз

Масло

4 — Π— СН г — С=СН

147 С

А (6) 15

Масло

2 — Π— СН,— CH = CH

В (6)

А (2,6)

В (2,6)

А (6)

В (6)

А (6)

В (6) 2 — С„Н

2 — СюНз

3 NH — СΠ— С,H

153 С

Масло

171 С

Масло

)2)оС

Масло

4 — ОС,Н, 2 — ОС,Нз

4 — Осзни (Н)

4 — ОСзН1, (Н)

4 — ОСзН, (Н)

4 — ОСзН, (Н)

4 — Br

111 — 112 С 20

57-62 С

116 — 117 С

"— СНз — С СН

Масло

166 — 167 С

95 С

Масло

А (6)

В (6) Маслэ

112 — 114 С

Масло

128 — 129 С

4 — Br

90 С

А (6)

В (6) Масло

Масло

) )2ю(А (6)

В (6) 2 — СНз 4 — С!

Масло

130 — 131 С

Масло

2 — ОСНз, 4 — СНз — СН=СНз

130 С

А (6) 142 — 143 С

Масло

Масло

В (6)

А (6)

В (6) 113 С

2 — Cl, 4 — СН (СНз)з

129 — 130 С 40

Масло

Маслз

125 С

2 — (СНз) зСН вЂ”, 4 — С), 5 — CHз

А (6) 99 — 100 С

Масло

190,5 †1,5 С

Масло

В (6) Масло; соль с

-1/2 моля; L-(+-)винной кислоты; т. пл. 66 — 69 С (нейтральный L- 50 (-+)-тартрат) Примечание.

4 — ОС.-Н„ (Н)

4 — ОСзН 1(Н)

2,4 — (СНз) q

А (6)

В (6)

А (6)

В (6)

А (6)

В (6)

А (4,5)

В (4,5) 137 — 138 С

Масло

110 С

Масло

2 — СНз — СН=СН, 88 C

Масло

2 — СНз — С СН

)2) C

Масло

4 — ОСзН, (Н)

4 — ОС Н.,(Н)

4 ОСНз

4 — OCHз

4 — OC H,(Н)

4 — ОС,Н, (Н)

4 — ОСНзC Нз

4 — ОСНзС,Н, 4 — ОС4Н, (Н)

4 — ОС4Ню (Н)

4 — ОС4Ню (Н)

4 — ОС4Нэ (Н)

4 — NHCOCHç

4 — NHCOCH3

А (6)

В (6)

А (6)

В (6)

В (6)

В (6)

А (6)

В (6)

А (2,6)

В (2,6)

А (6)

В (6)

А (6)

В (6)

А (6)

В (6)

А (2,4,6)

В (2,4,6)

А (6)

В (6)

А (6)

В (6)

А (4,5)

В (4,5)

А (6)

В (6) — с=сн — сю ч А обозначает СБ

В обозначает — СН вЂ” С)12-(H (СН )

l -з- З и

Стц

В скобках указаны положения метильных заместителей.

549078

Ar0CH СН вЂ” СНг NHX 1

0Н вЂ” СН вЂ” СНг-СН (СН,1, сн он д вают от соли, фильтрат перемешивают с водой и соляной кислотой, взятой в таком количестве, чтобы в водной фазе значение рН равно 3. Кислый раствор отделяют от толуола и промывают этилацетатом и подщелачивают поташем. Экстрагируют несколько раз хлороформом. После сушки и упаривания получают

9,5 г сырого 1- (2-метил-5-пиридил) -3- (1- (пбутоксифенокси) -2-оксипропил - 3 - амино) -бутан-1-ола в виде масла, которое очищают хроматографией на колонне.

Вычислено, /о. С 68,6; Н 8,5; N 7,0; О 15,9.

С23Н34И204.

Найдено, о/о. С 68,7; Н 8,5; N 6,8; О 16,0.

Применяемый в качестве исходного вещества 1- (2 — метил — 5-пиридил) -2-хлорбутан-1-олгидрохлорпд получают следующим способом.

Суспензию натриевой соли 6-метилникотиноилацетона в безводном толуоле насыщают хлористым водородом и затем подвергают взаимодействию с хлористым тионилом. Из продукта реакции получают восстановлением

1-(2-метил-5-пиридил)-3 - хлорбутан-1 — олгидрохлорид, который применяют без последующей очистки.

Аналогично примерам 1 — 4 получают соединения, приведенные в таблице.

Пример 1. Получение исходных дикетонов.

2,5 л безводного толуола, 89,0 г 3-ацетил2,6-лутидина, 109,0 г этилового эфира уксусной кислоты и 158 г трет-б THJIBTB калия HBгревают в атмосфере азота 1 час до 60 . Реакционную смесь выливают в 0,5 л ледяной воды и 81 мл уксусной кислоты, отделяют и из толуольного слоя получают 107,9 г 2,6-диметилникотиноилацетона в виде желтого масла, т. кип. 100 — 104 С (0,1 торр).

Исходный З-ацетил-2,6-лутидин получают следующим способом.

К смеси 101,0 г 2-амино-н-пент-2-ен-4-она, 139 r1,,1-диметоксибутан-3-она и 15 r ацетона аммония прибавляют медленно 28,5 мл ледяной уксусной кислоты и нагревают 20 час до

80 С. Разбавляют 300 мл воды, подкисляют избыточным количеством 50 /о серной кислоты и отгоняют небольшие количества легколетучих веществ с водяным паром. После охлаждения из прозрачного раствора щелочью осаждают ацетиллутидин, который растворяют в эфире и после сушки и упарки получают в которых и равно 1,2 или 3;

Ar обозначает фенильный радикал, который может быть замещен одно-, двух- или трехкратно алкилом с 1 — 4 атомами С, алкенилом или алкинилом, имеющими до б атомов С, циклоалкилом, или циклоалкенилом, причем кольцо имеет 5 — 8 атомов С, алкокси, имеющим 10 8 атомов С, алкенилокси или алкинил90,5 г З-ацетил-2,6-лутидина в виде масла, т. кип. 126 — 128 С (28 торр).

П р и и е р 2. Смесь 172,0 г 3-ацетилколлидина, 4,5 л безводного толуола, 195 г этилового эфира уксусной кислоты и 282,5 r трет-бутилата калия нагревают в атмосфере азота в течение 4 час до 100 С. Охлажденную реакционную смесь выливают в 0,5 л ледяной воды и 140 мл уксусной кислоты, отделяют и получают 186,1 г 2,4-триметилникотиноилацетона в виде масла, т. кип. 98 — 107 С (0,2 торр).

Пример 3, Раствор метилмагний йодида (полученного из 18,0 г стружек магния

600 мл безводного диэтилового эфира и

113,0 r йодистого метила) прибавляют по каплям в атмосфере азота при 20 — 30 С к смеси

79,3 г нитрила 4,5-диметилникотиновой кислоты и 400 мл 1,2-.диметоксиэтана. Отгоняют эфир, нагревают до 80 С и перемешивают при этой температуре еще 1 час. Охлаждают и выливают на лед, содержащий избыток соляной кислоты. Прозрачный раствор подщелачивают водным аммиаком, экстрагируют эфиром. Из эфирного экстракта получают 28,3 г

З-ацетил-4,5-лутидина в виде масла, т. кип.

74 — 80 С (0,1 торр).

Исходный нитрил 4,5-диметилникотиновой кислоты получают из этилового эфира а-метилацетоуксусной кислоты. Получают с хороЗ0 шими выходами:

5-циано-6-окси - 3,4 — диметилпиридон - 2; т. кип. 279 — 280 С;

5-циано-2,б-дихлор - 3,4 — лутидин; т. кип.

77 — 79 С;

З5 нитрил-4,5-диметилникотиновой кислоты в виде масла; т. кип. 86 — 89 С (0,2 торр).

Взаимодействием З-ацетил-4,5-лутидина с этиловым эфиром уксусной кислоты аналогично получают 4,5-диметилникотиноилацетон с

40 выходом в 730 в виде желтоватых кристаллов, т. пл. 46 — 48 С (из н-гексана).

Формула изобретения

Способ получения производных 1-фенокси-345 аминопропан-2-ола общей формулы

50 где Х представляет собой группу окси, имеющими до 5 атомов С, фенилом, галогеном или остатком

-N

Вг где R — алкил с 1 — 4 атомами С или ацил, 65 имеющий до 11 атомов С, или бензоил, а

549078

14 (сн,).

;Нз О

Аг ОСН СН CHz МНг Ш

ОН

Х вЂ” Y, где Х указан выше;

Y — галоген, или если Х представляет собой

Составитель В. Ковтун

Техред Л. Гладкова Корректор Т. Добровольская

Редактор Л. Герасимова

Заказ 547/14 Изд. № 295 Тираж 769 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

R2 — водород или алкил, имеющий до 4 атомов С, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Ar указан выше, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы то Y также может обозначать группу — ОН, — 0Na или — ОК, в среде инертного органического растворителя при температуре от 20 С до точки кипения применяемого растворителя, и целевой продукт выделяют в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе.

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., «Химия», 1968, с. 413.