Способ получения производных индазола или их солей

 

1 Ц 549086

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 14.03.75 (21) 2010084/2112819/04 (23) Приоритет 29.03.74 (32) 05.04.73 (31) 4916/73 (33) Швейцария

Опубликовано 28.02.77. Бюллетень № 8

Дата опубликования описания 25.08.77 (51) М. Кл. С 07D 403/12//

А 01N 9/2 2

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.781.785.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Петер Нойманн (ФРГ) Иностранная фирма

«Вандер АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДАЗОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

А1

15

N Рз 

Rg

Изобретение относится к способу получения новых производных индазола или их солей общей формулы 1 где R> представляет собой атом водорода или алкильную группу с числом углеродных атомов от 1 до 3;

К2 представляет собой атом водорода, атом галогена, оксигруппу, алкильную, алкоксиили алкилтиогруппу соответственно с числом углеродных атомов от 1 до 3, и

R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную или алкоксигруппу с соответственно числом углеродных атомов от 1 до 3 или оксигруппу;

А означает диметилен пли триметилен, где один атом водорода может быть замещен одной гидроксильной или алкильной группой с числом углеродных атомов от 1 до 3.

В формуле 1 галоген означает соответственно предпочтительно бром пли хлор. Алкил означает неразветвленные или разветвленные алкильные группы, в частности метильную

5 группу, этильную группу, или неразветвленную или разветвленную пропильную группу.

Это соответственно относится н к алкпльной части алкоксигруппы.

Соединения общей формулы 1 могут полу10 чаться в пх таутомерной форме 1 в которой А, R, Кз и R3 имеют указанное выше значение.

Полученные соединения обладают ценными фармакологическими свойствами. Применение

25 известного способа синтеза пмидазолпнового кольца позволило синтезировать новые активные соединения.

Hg-Ж вЂ” A 11 -б=

10

11редлагаемый способ заключается в том, что соединение общей формулы II где R, R, R3 и А имеют указанные выше значения, а Y означает атом кислорода или атом серы, подвергают циклизации.

Полученные в соответствии с предлагаемым изобретением соединения общей формулы I могут быть переведены в их солi и наоборот.

Циклизация соединений формулы II осуществляется в инертном растворителе, целесообразно в спиртах с числом углеродных атомов от 1 до 5, например в этиловом спирте, или в воде, диметилформамиде и т. д., при температурах 20 †1 С, предпочтительно 60 †1 С, целесообразно в присутствии оснований, в частности в присутствии гидроперекисей щелочных или щелочноземельных металлов, например гидроперекиси натрия пли гидроперекиси калия. Процесс ведут в присутствии соединений тяжелых металлов, в частности окиси ртути или ацетата свинца.

Полученные таким образом соединения формулы I могут быть выделены из реакционной смеси известным способом, в частности путем экстракции, осаждения, солеобразования и т, п., и очищены известным способом, в частности путем перекристаллизации.

Соединения общей формулы II, использованные в качестве исходных соединений, могут быть получены, как описано ниже.

Соединения формулы I I I где Кь К и Rq имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с тиофосгеном, предпочтительно в растворе 3 н. НС! при комнатной температуре, и полученное при этом 4-изотиоцианатоиндазолы подвергают реакции с соединениями формулы IV

NH, — А — NH, IV где А имеет вышеуказанное значение, в инертном растворителе, например в хлороформе, при комнатной температуре.

Соединения формулы III, использованные в качестве исходных соединений в вышеописанном способе, известны или могут быть получены известным способом. Соединения формулы IV, использованные в качестве исходных соединений, также известны.

Полученные в соответствии с изобретением соединения формулы 1 представляют собой

Зо

55 б0 б5 при комнатной температуре твердые, йри известных обстоятельствах — кристаллические или маслянистые соединения, которые путем взаимодействия с подходящими органическими или неорганическими кислотами могут быть переведены в их хорошо кристаллизующиеся кислые аддитивные соли. Для этой цели в качестве неорганических кислот оказались пригодными галогенводородные кислоты, серная кислота, фосфорная кислота и т. д., а в качестве органических кислот — толуолсульфокислота, уксусная, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, винная и т. д.

Пример 1. 3 — Хлор-4-(2-имидазолин-2-ила мино) -1Н-индазол.

2,7 г N- (2-иминоэтил) -N - (3-хлор-1Н-индазолпл-4)-тиомочевины прикапывают к раствору

0,7 г гидроокиси калия в 100 мл метилового спирта, смешивают с 2,8 г ацетата свинца и полученную смесь в течение 1 час нагревают до кипения с обратным холодильником. После этого продукт отфильтровывают от черного сульфида свинца и бесцветный фильтрат упаривают. Остаток распределяется между водой и хлороформом. Органическую фазу сушат и упаривают. Путем кристаллизации остатка из изопропилового спирта получают 3-хлор-4-(2имидазолин-2-иламино)-1Н - индазол, ацетат которого имеет температуру плавления 245—

250 С.

Использованная в данном примере в качестве исходного соединения N- (2-иминоэтил)N - (3-хлор-1Н-индазолил-4) -тиомочевина получается, как описано ниже, 8,3 г 3-хлор-4-нитро-1Н-индазола растворяют в 100 мл уксусного эфира, раствор смешивают с 2 г 5%-ного палладиевого катализатора на угле и гидрируют в гидрирующей емкости в атмосфере водорода при нормальных условиях. По истечении 2 «ас происходит поглощение теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывают и раствор упаривают. Полученный таким образом 4-амино-3-хлор-IН-индазол является достаточно чистым для дальнейшем переработки. 4,6 г этого продукта растворяют в 160 мл Зн. соляной кислоты и полученный раствор смешивают с

6 мл тиофосгена. Полученную эмульсию перемешивают в течение 15 час при комнатной температуре. Образовавшийся при этом осадок светло-коричневого цвета отфильтровывают и хорошо промывают водой. С целью очистки к осадку прибавляют 500 мл простого эфира. Раствор фильтруют через активированный уголь и упаривают. Остаток является достаточно чистым для дальнейшей переработки.

После перекр исталлизации из метилового спирта получают 3-хлор-4-изотиоциан-1Н-индазол с температурой плавления 216 †2 С.

Раствор 5,6 r 3-хлор-4-изотиоциан-1Н-индазола в 200 мл простого эфира прибавляют по каплям в смесь 5,5 мл этилендиамина и 200 мл простого эфира в течение 1 час. Образовавшийся маслянистый продукт отделяют от ра549080 створа простого эфира и прибавляют " 300 мл метилового спирта. Раствор фильтруют через активированный уголь и упаривают до небольшого объема (15 мл) . Выкристаллизованный продукт отфильтровывают и промывают уксусным эфиром, а затем простым эфиром. Таким образом получают N-(2-аминоэтил)-N -(3хлор-1Н-индазолил-4) -тиомочевину с температурой плавления 175 — 178 С.

При использовании соответствующих исходных соединений, а также способа, описанного в примере 1, получают соединения формулы 1, в которой А означает диметилен, приведенные в таблице.

Температура плавления, С

Rg

Пример

5 — Сl

Н

Н

Н

Cl бром

ОН

СНО—

190 — 194

312 †3

173 †1

253 †2

5 — Сна

5 — СНа8— б — СНЗ

7 — СН б — OH

Н

Н

Н

Н

Н

285 †2 б — СНзО—

6 — Сна$—

5 — Cl

145 †1

265 — 270 (гидрохлорид

304 — 309) 5 — СНз

228 †2

СН

Пример 18, 3-Хлор-4- (2-имидазолин-2-иламино) -1Н-индазол.

2,7 r N- (2-аминоэтил) -N - (3-хлор-1Н-индазолил-4)-тиомочевины растворяют в 100 мл метилового спирта, полученный раствор смешивают с 2,8 г уксуснокислого свинца и полученную смесь в течение 1 час нагревают с обратным холодильником при температуре кипения реакционной смеси. Затем отфильтровывают имеющий черный цвет сульфид свинца и упаривают бесцветный фильтрат. Остаток распределяют между водой и хлороформом.

Органическую фазу сушат и упаривают. ПоСН3! (— С вЂ” С вЂ” ) 20

Rg Rs

Н Н

СН 5 — CHs

Т. пл., - С

269 †2

Rs

Н

Пример

19

134 †1

При применении соответствующих исходных 20 мулы 1, в которой А представляет собой трисоединений, а также описанного в примере 1 метиленовую группу. способа, получают следующие соединения форТ. пл., С

961 †1

294 †3

Пример

21

Rg

Н

CHs

1 г

Н

5 — СНЗ

Rs

Н

2

4

5 б

8

11

12

13

14

Н

Н

СН

СН

Н

Н

СН

CHs

Н

Н

Н

СН

CHs

CHs

Н сле перекристаллизации остатка из изопропилового спирта получают 3-хлор-4-(2-имидазо10 лин-2- иламнно) - 1H - индазол, уксуснокислая соль которого имеет температуру плавления

24-5 — 250 С.

При применении соответствующих исходных соединений и описанного в примере 1 способа, 15 получают следующие соединения формулы 1, в которой А обозначает 1-метилэтиленовую группу

549086

ОН

l (— СН, — СН вЂ” СН вЂ” ).

Н -N — A NH — С=Y ц

Пример 24: R>H, RgH, КзН.

Формула изобретения

А. 1

N NH

Y Н 14

R2+, N

1Ч

Составитель Г. Жукова

Текред И. Карандашова

Корректор Л. Орлова

Редактор Л. Герасимова

Заказ 161573 Изд. № 537 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

При применении соответствующих исходных соединений, и описанного в примере 1 способа, получают следующие соединения формулы 1, в которой А обозначает 2-оксипропиленовую группу

Пример 23: R

139 С (паратолуолсульфонат).

При применении соответствующих исходных соединений и описанного в примере 1 способа, получают следующие соединения формулы I, где А представляет собой 1-метилпропиленовую группу

СН, I (-СН-СН,-СН,— ).

1. Способ получения производных индазола общей формулы где Ri представляет собой атом водорода или алкильную группу с числом углеродных атомов от 1 до 3;

R2 представляет собой атом водорода, галоген, оксигруппу, или алкильную, алкокси- или алкилтиогруппу с числом углеродных атомов от 1 до 3, и

R3 представляет собой атом водорода, галоген, алкильную или алкоксигруппу с числом углеродных атомов соответственно от 1 до 3 или оксигруппу;

А означает диметилен или триметилен в котором один атом водорода может быть замещен гидроксильной или алкильной группой с числом углеродных атомов от 1 до 3, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы 11

15 где R>, К2, Кз и A имеют указанные выше значения, а Y означает атом кислорода или атом серы, подвергают циклизации, в среде инертного в условиях реакции органического растворителя, например этилового спирта, в присутствии соединения тяжелого металла, с выделением целевого продукта в виде основа30 ния или соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 60 — 110 С.

3. Способ по пп. 1 — 2, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии основа35 ния.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. P. Эльдерфилд. Гетероциклические соединения. Изд. «И. Л.», т. V, 1961, с. 219.