2,3-циклоалкано-4-амино-6,7-дигидро5н-1-пиридины, проявляющие нейтропную активность,и способ их получения

 

И А

ИЗОБРЕТЕНИЯ (il) 552328

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЙЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 20.06.75 (21) 2146400/04 с присоединением заявки № (51) М Кл С 07В 221/16//

А 61К 31/44

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 30.03.77. Бюллетень ¹ 12

Дата опубликования описания 17.05.77 (53) УДК 547.836.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

А. В. Упадышева, Н. Д. Григорьева, А. П. Знаменская, Э. Ф. Лаврецкая, А. С. Саратиков. Д. А. Саркисян, В. К. Горшкова и С. E. Меткалова * (71) Заявитель (54) 2,3-ЦИКЛОАЛКАНО-4-АМИНО-6,7-ДИГИДРО-5Н-1-ПИРИНДИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ НЕЙРОТРОПНУЮ

АКТИВНОСТЪ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Н2)л о = С(Сн,1„„

Государственный комитет (23) Приоритет

Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединений, конкретно к синтезу 2,3-циклоалкано-4амина - 6,7 - дигидро — 5Н - 1 - пириндинов, проявляющих нейротропную активность, и способу их получения.

Биологическая активность соединений ряда

2,3 - циклоалкано - 4 - амино - 6,7 — дигидро5Н-1 — пириндина в литературе не описана.

Известны различные препараты, проявляющие нейротропную активность. В частности, в практике находят широкое применение ингибиторы холинэстеразы — галантамин и стимуляторы центральных м-холинореактивных структур — ареколин. Недостатком известных соединений является высокая токсичность и недостаточно высокая активность.

Известно, что конденсацией 1-амино-2-цианциклопентена с алициклическими кетонами в зависимости от температуры проведения процесса и значения рН при выделении целевого продукта, получают 2,2 - замещенные

4 - оксо - 1,2,3,4,6,7 — гексагидро - 5Н - циклопента (е) пиримидины (проведение конденсации при 70 — 90 С и рН 6) или 3,4 - замещенные 1 - оксо - 6,7 - дигидро - 5Н - 2 - пириндины (температура 120 — 140 С и рН 6 — 7).

Целью изобретения является повышение активности и уменьшение токсичности ингибиторов холинэстеразы, расширение арсенала срсдств воздействия на живой организм и разработка способа получения не описанных ранее производных пириндина.

Предложен способ получения 2,3 — циклоалкано — 4 — амино - 6,7 - дигидро - 5Н вЂ” 1 - пириндинами общей формулы 1 где п=3, 4,. 5.

15 Способ заключается в том, что 1 — амино-2цианциклопентен — 1 конденсируют с алициклическими кетонами общей формулы где n=3, 4, 5, при нагревании в интервале температур от

70 до 140 С, в присутствии полифосфорной

25 кислоты с последующим выделением целевых продуктов при подщелачивании реакционной массы до pH)9 растворами щелочей.

Реакцию предпочтительно проводят при температуре 80 С и в растворителе, например

30 бензоле.

552328

Таблица 1

Н21л

Вычислено, Найдено, Полосы в ИКспектре в области

4NHз, . С=С, С=И, iNH, Выход, 1 макс 1я в им (в

СНзOH) Соединеиие

Бруттоформула

Т. пл., С

Н

68,8

8,51

198 †2

202 †2

С11Н1414з НзО

012 16N2 Н10

8,34

14,6 13

68,7

14,7

250 3,91

265" 3,68

250 4,09

265" 3,81

248 4,09

265" 3,68

1588, 1650, 3200, 3320, 3400

1585, 1600", 1650

3230, 3330, 3380

1590, 1652, 3150, 3300, 3467

1а

8,70

8,75

70,6

13,4

70,0

13,6

35,2

1б

8,90

77,2

13,8

С1зН1в з

213 †2

8,97

77,2

13,8 36

1в

Вещества

19 (15, 6 23, 2)

39 (31,5 — 49,92)

41 (31,3 — 53,71)

11 (9, б — 12,54) 1а

1б

1в

Галаитамин

Плечо иа основной полосе поглощения.

Пример 1. 3 г (0,028 моль) 1-амино-2-цианциклопентена - 1, 3,4 г (0,03 моль) циклогептанона и 30 r полифосфорной кислоты перемешивают 2 час при температуре 130—

140 С. После охлаждения реакционную массу разбавляют 50 мл воды и перемешивают до получения однородной массы, которую экстрагпруют эфиром трижды по 40 мл. Эфирный экстракт отбрасывают. Водный слой подщелачивают поташом до рН 7. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой. Воды от промывки осадка присоединяют к реакционному водному слою и подщелачивают конц. водным аммиаком до рН 9 — 10.

Выпавший осадок 2,3-пентаметилен - 4 - амино - 6,7 — дигидро - 5Н - 1 - пириндина (1в) промывают на фильтре водой. Выход 1в 2,02 г (36%), Блестящие кристаллы из смеси метанола с водой (1: 1), т. пл . 213 †2 С, Найдено, %: С 77,16; H 8,90; N 13,86.

СтзН1з1Ча.

Вычислено, %: С 77,18; Н 8,97; N 13,85.

Пример 2. 4 г (0,037 моль) 1 - амино-2цианциклопентена - 1, 3,8 r (0,039 моль) циклогексанона, 40 г полифосфорной кислоты и

40 мл сухого бензола перемешивают при кипении 2 час. После охлаждения реакционную массу разбавляют 50 мл воды и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт отбрасывают.

Водный слой нейтрализуют поташом до рН 7.

Выпавший осадок отфильтровывают и несколько раз промывают на фильтре водой. К водному слою после отделения осадка присоединяют промывные воды и подщелачивают конц. водным аммиаком до рН 9 — 10. Выпавший осадок 9 — амино - 2,3,5,6,7,8 - гексагидро - 1Н - циклопента (в) хинолина (1б) отфильтровывают и промывают на фильтре водой. Выход 1б 2,45 r (35,2%). Блестящие кристаллы из смеси метанола с водой (1: 1); т. пл. 202 — 203 С.

Найдено, %: С 70,69; Н 8,76; N 13,34.

С12Н1а 12 Н,О.

Вычислено, %: С 70,0; Н 8,75; N 13,58.

Характеристика полученных соединений представлена в табл. 1.

Биологические испытания проведены на мышах тетрагибридах весом 18 — 22 r обоего пола, изолированных органах крысы. Изучены:

1) острая токсичность вещества при однора30 зовом введении мышам; 2) поведение животных (поведенческие реакции мышей оценивались по 4-х балльной системе; 3) влияние на ориентировочную активность (по количеству движений в регистраторе двигательной актив35 ности; 4) влияние на температуру тела животных; 5) влияние на длительность сна, вызванного гексаналом (75 мг/кг); б) влияние на характер, длительность апоморфиновой (30 мг/кг) стереотипии; 7) влияние на судоро40 ги и тремор, вызванные коразолом (150 мг/кг), максимальным электрошоком (50 мА, 0,2 сек), ареколином (25 мг/кг), никотином (7 мг/кг);

8) определение дозы 1 коразола, вызывающую фазу технической экстензии при внутри45 венном введении мышам (ДТЭ) (методика

Орлоффа, 1949 г.); 9) влияние на сокращение гладкомышечных объектов (матки и vasdeferens крысы), на эффекты ацетилхолина (10- ), адреналина (2 10 — ), окситоцина (5.

5р 10 — ед/мл), КС1 (25 мм).

Токсичность веществ дана в табл. 2.

Таолица 2

ЛД 50, мг/кг, и доверительные границы (p=p,05) ири однократном внутрибрюшиииом введении веществ мышам

ЛДао — средняя смертельная доза, вызыва65 ющая гибель 50% животных при однократном внутрибрюшинном введении.

552328

r хo х

О сСэХ х х z

СС -» О о, »

<о

«о о х х

К

Б х х х х

О о

cg CG

z с. со со сэ о о

C«1 CD СО СО СО сО

С:1

С>

-H

О1 о» с

С:1

С> н

О 1

C7) о

1 о х о х с с о х со

С4

»:»

-Н со

О1 со

СЧ

С>

-Н с

О1 с »

С 4

«О

-H

«b

1 х х» о, О х о х.О

О С

»» х v o х;(х

С>

-Н

CD

GO со

С."1

1:1

Н

С:1

С:1

СЧ

С:1

1О со

»:1

-Н оъ со с:>

О1

С>

С>

-Н

С«1

СЧ

С>

СО со

С

-Н со с

«1

С:1

GO

С> 0

-Н 1»

СЧ

1:1

GO со

» > н

Оо

С 4

С:1

1

»о

О» о, о сп о сС »

СЧ

С:1

-Н Ф со с

С:1

-Н

Ю

CO с»

С>

С:1

-Н

cD

CO со со

С>

-Н с »

«G

» 1

-Н

С:1

cD хГ

С-Ogl О аО О О х ох с О

Dc= m с-„-о, х

CO

Ю

-Н

cD со с х о хх о сО

O,æ

cG 1 со

СЧ а. о

О о

О CD

О С:1

О

lG о х ах о х с»с Ш с «>

v 2

CG х х д о Х о

»О о о

cD О

С> с= с о

1 .op

О ао х

1=- V o

1

1- 1

gj ох К хо и

О в,Р о

О а, х

ОСООХ

I о х

< т

О,»» х

» v =(o х

cD

GO

-H со с Ф

-H со с

40 со со

-H

С:1

СЧ со со .Н со

С> о о х

О О

О 1» х Л!

Д о са с6

О Х Х

e(O О О х

CD

-Н

С:1

СЧ

«G

-Н

СЧ

GO »с

-Н ч

cD GO с о о с с о н н н

G»C О1 с

Ю » х аО

О о

Х »cl а

СС CG

Х Х О у

Kl

О1

С:1

cD с» со »» !

С С

\Ч

Х сс х х х д

cG х О

ccl » с о

" х

v x

О х х

О с

<О »сС О о сс х и х

cD

Ясч

О»

«7) GO со

Ч С1

CD х х

cg с» х И сО х ч о

«Q и о х

«4 c-c; с- о х ю о

М х х о х

< о»со со

О CO О О С О

РЭ

В дальнейшем изучались дозы вещества, равные 20% ЛД50.

Влияние на поведение животных.

В небольших дозах (5, 10, 20% ЛД50) вещества оказывают слабо и умеренно выраженное седативное действие, уменьшают двигательную активность животных, ослабляют их реакции на раздражители, В дозах, близких к токсическим, они вызывают признаки возбуждения парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (слюноотделение), клонические судорожные подергивания, проходящие клоникотонические судорожные припадки. Гибель животных при введении токсических доз наступает быстро при явлениях возбуждения, судорог, цианоза, слюнотечения.

Основные фармакологические эффекты веществ представлены в табл. 3.

Влияние на сократительные эффекты гладкомышечных объектов.

Вещества IB, 1б, IB обладают возбуждающим действием на сократительную активность гладких мышц. Они усиливают реакции на ацетилхолин (10-, миометрий), адреналин (2 10 —, семявыносящий проток), окситоции (5 10 —, миометрий). Сократительные ответы на КС1 (25 мМ, семявыносящий проток) остается без изменения. Все три вешества несколько (10 — 15% ) увеличивают амплитуду спонтанных сокращений, не влияя на их частоту. Частота спонтанных сокращений увеличивается вдвое на препарате, обработанном гормоном (1а) . Механизм стимулирующего эффекта испытуемых веществ, по-видимому, неспецифический и связан с их влиянием на мембрану гладких мышц. Результаты испыта ний приведены в табл. 4.

По способности вызывать гиперкинез, характерный для м-холиномиметиков, синтезированные соединения превосходят ареколин и уподобляются галантамину, Результаты даны в табл. 5.

Исследовано влияние синтезированных веществ на активность холинэстеразы, по своей антихолинэстеразной активности они превосходят галаптамин. Результаты даны в табл. 6.

Таким образом, синтезированные соединения оказались активными ингпбиторами холинэстеразы с более высокой активностью и меньшей токсичностью, чем у широко применяющегося в практике галантамина. Их эффект отличается также своеобразным, более выраженным влиянием на гладкие мышцы.

552328

Таблица 4

Объект

Агенты галан- арекоIв тамии лин

lб концентрация 5.10

Ацетилхолин 10

Окситоцин

Миометрий

27 20 25

20

Затягивается в 2 — 3 раза и в 1,3 раза период последействия

Адреналин 2 10

KCl 25 мм

Семявыносящий проток

33

Миометрий

10 — 15

Спонтанная

15

Миометрий, обработанный горм оном

Со кратительная активность

Частота

50 оо

Амплитуда

100

Таблица 6

Таблица 5

Характеристика центрального эффекта

Доза, мг/кг ингибирования холинэстеразы

Вещества

Концентрация препаратов, М

Латентный период

Длительность тремора

Вещества

10-41 10 I 10

5 10

Ia

Iб

Ia

Iб

Iв

Ареколин

Галантамин

Галантамин

Формула изобретения

1. 2,3 - Циклоалкано - 4 -амино - 6,7 - дигидро - 5Н - 1 - пириндины общей формулы

0 - (;1 ай ° )и; куй

15 где п=3, 4, 5, проявляющие нейротропную активность.

2. Способ получения соединений по п. 1, отличающийся тем, что 1-амино - 2 - циСоставитель В. Назина

Редактор Л. Герасимова Техред Г. Денисенко Корректор А. Степанова

Заказ 621/13 Изд. М 327 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раушская иаб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

12

12

4 0,02

8 0,03

9 0,03

3 0,03

9 0,04

45 0,4

52 0,4

49 0,04

9+0,04

39 0,08

Эффекты веществ, „увеличения амплитуды сокращений анциклопентен - 1 конденсируют с низшими алициклическими кетонами общей формулы где и имеет указанные выше значения, при нагревании в интервале температур от

70 до 140 С в присутствии полифосфорной

20 кислоты, с последующим выделением целевых продуктов при подщелачивании реакционной массы до pH)9 растворами щелочей.

3. Способ получения по п. 2, отличаюшийся тем, что конденсацию проводят в среде растворителя, например бензола, при температуре 80 С.