Способ получения производных симмтриазоло-(4,3-а)-хинолина или их солей

 

вФ

ОПИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

;4 .. .-.ОН (й- -5548l 5

toes Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 15.03.73 (21) 1826730/1895868f

/04 (23) Приоритет 15.08.72 (32) 16.08.71 (51) М. Кл.2 С 07D 471 04//

А 01N 9/22

Государственный комитет

Совета Министоав СССР по делам изобретений и открытий (33) США (31) 172317 (53) УДК 547.831.7.07 (088.8) Опубликовано 15.04.77. Бюллетень № 14

Дата опубликования описания 23.06.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Барри Аллен Дрейкорн и Кеннет Эдвард Крамер (США) Иностранная фирма

«Эли Лилли Энд Компани».,(США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ силл, ТРИАЗОЛО(4,3а)ХИНОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ.Ь . „я

-,з -з

А- -;- ;

1 2

С=- 2 г

Н2

Изобретение относится к способу получения новых производных симл. триазоло (4,3 а)-хинолина или их солей, обладающих ценными биологHHPcKH BKTHBHbIMH сВойстВами. OHH Iioгут найти применение в сельском хозяйстве.

11римененне известного способа получения силл. триазолов взаимодействием гидразиновых соединений с карбонильными (1) позволило получить новые активные соединения.

Описываемый способ получения производных силл. тр11азоло(4,3а)-хинолина формулы

it их физиологически приемлемых аддитивных солей с минеральными кислотами, где каждое зна:ение Rl — независимо друг от друга водород, галоид, низш;й (С1 — Сз) алкил, низшая (С вЂ” Сз) алкоксигруппа, формнл, цианогрупГ1а, трифтормстил или BBìeùcíHûÉ метил фОрмулы СН2 1, где " — амипогруппа, (низгций (С вЂ” С,) алкил1ампногруппа, цианогруппа, Окспгрупжа, Галои 1 или низгцая (Ci — Сз) алкоксигруппа, К - — водород, низший (Ci — Се) алкил, Винил, (Сз — С6) циклоалкил, Оксигp) ïna, низшая (С1 — Сз) алкоксигруппа, меркаптогруппа, низшая (CI — Сз) алкилтиогруппа, бгнзилтиогруппа, галоид, ампногруппа, (низший (С; — Сз) алкил)аминогруппа, ди-(низший (Cl — Сз)-алкиI) аминогруппа, карбамоил, тиоцианато-, ацетамидогруппа, трифторметил, радикал формулы

1J 0 — С вЂ” 0 — R„, где R4 — натрий, калий пли низший (C; — Сз)

15 алкил, или радикал формулы — СН2 — 1, где т — аминогруппа, низший (CI — Сз) -алкиламиногруппа, цианогруппа, галоид, низшая (Cl — Сз) глкоксигруппа (низший (CI — С2) алкокси)метил или галоидметил; а каждое значение Кз представляет собой, независимо друг от друга, водород, низший (CI — Сз)алкнл или галонд, причем не более, чем две

Яз — ПРЕДСтаВ ISIIOT COOOH ГBJIOHg HJIH низший алкил, а также имеются другие следующие ограничения (1) не более, чем три з1ачения Г 1, Га и К-. представляют собой другие группы, кроме атомов водорода, и (2) пс

I1pBllHciI >IcpB одHH HB заместителей Rs H Rl

554815

Л,11„- Z

R3

Н3

H-ИН положении 9 представляет собой водород, заключается в том, что конденсируют 3,4-дигидро-2-гидразинохинолин формулы

Р с кислотой формулы R2 — СООН или с ее соответствующим сложным эфиром, где R2 имеет вышеуказанные значения. ,Цля этой реакции берут реагирующие вещества в эквимолекулярных количествах, получая при этом целевое соединение и в качестве побочного продукта воду. В качестве среды можно использовать инертный растворитель, но обычно ее роль выполняет избыток кислоты — реагента. Реакция протекает в широком температурном интервале, но наиболее высокий выход получают при проведении реакции при температуре кипения реакционной смеси. Отделение и, если желательно, очистку выполняют ооычными способами.

1l р и м е р 1. 1-Метил-5-триазоло-(4,8а) -хинолин. о r 2-гидрази:.хинолина помещают в трехгорлую колоу емкостью 250 мл, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником. Ы эту колбу загружают 100 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 12 ч, затем ее охлаждают, уксусную кислоту удаляют выпариванием. Твердый остаток состоит из чистого 1-метил-Ь-триазоло - (4,3а) -хинолина.

11родукт перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 166 — 167 С.

Пример 2. 1-Пропил-S-триазоло — (4,3а)хинолин.

5 г 2-гидразинхинолина помещают в трехгорлую колоу емкостью 250 мл, снабженную механическои мешалкой и обратным холодильником. Б колбу добавляют 100 мл и-масляной кислоты. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником всю ночь. Утром реакционную смесь охлаждают, а затем дооавляют в нее гидрат окиси натрия до основной реакции. Из этого раствора экстрагируют нужный 1-пропил-$-триазоло- (4,3а) - хинолиновый продукт с помощью метиленхлорида и метиленхлорид потом удаляют. Продукт перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 158,5—

109,5 С.

Пример 3, Натриевая соль S-триазоло(4,3а) -хинолин-1-карбоновой кислоты.

Этил-S-триазоло- (4,3а) - хинолин - 1-карбоксилат получают при реакции диэтилоксалата с 2-гидразинхинолином по способу, описанному в примерах 1 и 2.

Этил 5-триазоло- (4,3а) -хинолин — 1-карбоксилат (1,0 г) помещают в 25 мл безводного этанола. Реакцию проводят в трехгорлой колбе, емкостью 100 мл, снабженной холодильником. Колбу нагревают, чтобы растворить ис10

65 ходное вещество в этаноле. К этому раствор добавляют 20 мл насыщенного раствора гидроокиси натрия в этаноле. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего осадок нужной натриевой соли — триазоло-(4,3а) - хинолин - 1карбоновой кислоты отфильтровывают. Продукт кипятят в этаноле для удаления исходного вещества. Полученный таким образом продукт состоит из чистых белых кристаллов с т. пл. 261 — 263 С.

Пример 4. 1-Лмино-S-триазоло- (4,3а) -хинолингидробромид.

25 г 2-гидразинхинолина помещают в трехлитровую трехгорлую колбу, снабженную холодильником, содержащую 1500 мл метанола.

В эту колбу добавляют 17 r бромистого циана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 6 ч и такое же время ее охлаждают. Затем реакционную смесь выпаривают приблизительно до 200 мл. Затем этот раствор выливают в 1 л абсолютного эфира.

Образующийся осадок промывают растворителем, содержащим алифатический нефтепродукт, и получают 1-амино-S-триазоло- (4,3а)хинолингидробромид, отделяют фильтрацией.

Пример 5. 1-Лмино-S-триазоло- (4,3а) -хинолин.

1-Лмино-S-триазоло- (4,3а) — хинолин тидробромид, полученный так же, как в предыдущем примере, растворяют в воде. Для разрушения соли добавляют смесь из ацетата натрия/гидроокиси натрия. Затем продукт осаждают как свободное основание, т. пл. 250—

253 С.

Пример 6. 1-Трифторметил-S-триазоло(4,3а) -хинолин 25 г 2-гидразинхинолина, 50 мл трифторуксусной кислоты и 250 мл ксилола помещают в трехгорлую колбу емкостью

500 мл, снабженну о обратным холодильником.

Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником всю ночь. Утром ее охлаждают, а растворитель удаляют, получая 10 г соединения 2-(2-(трифторацетил)гидразин)хинолин.

Его помещают в 40 мл фенола и кипятят с обратным холодильником 12 ч. Затем реакционную смесь перегоняют с паром для удаления фенола, получив при этом желаемый

1-трифторметил - S-триазоло- (4,3 а) -хинолиновый продукт. Его перекристаллизовывают из этанола, т, пл. 133,5 — 4,5 С.

Пример 14. 1- (2-Этоксиэтил) -S-триазоло(4,3а) -хинолин.

50 r (-0,3 моля) 2-гидразинхинолина и

100 r (0,85 моля) 3-этоксипропионовой кислоты смешивают и кипятят с обратным xoJIoдильником в течение 8 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и доводят до основной реакции 50% -ной гидроокисью натрия. Получают осадок, 1-(2-этоксиэтил)-S-триазоло(4,3а) -хинолина, Его отделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из этанола, т. пл.

98 С. Продукт идентифицируют по спектрам

ЯМР и с помощью микроанализа, 5154815

R,z,a, К з

R, 10

Bs

В

NH-YH

6,1

»5

Используя аналогичные исходные вещества и методы, описанные в приведенных примерах, были получены следующие соединения:

5-Метил-S-триазоло - (4,3а) -хинолин-1-тиол, т. пл. — 295"С.

9-Хлор-4,5-дигидро-S — триазоло - (4,3а) -хинолин, т. пл. 212 — 213 С.

9-Метил - S-триазоло - (4,3а) -хинолин, т. пл. 193 — 194 С.

5-Триазоло-(4,3а) - хинолин, т. пл. 176—

177 С, 1,5-Диметил-S-триазоло- (4,3а) - хинолин, т. пл. 194 — 195 C.

5-Метил-S-триазоло - (4,3а)-хинолин - l-ол, т. пл. 280 — 28 о С.

7-Метокси - S - триазоло — (4,3а) - хинолин, т. пл. 190,5 — 191,5"С.

S- l риазоло- (4,3а) — хинолин — l-тиол, т. пл.

256 †2 C.

9-Хлор-Ь-триазоло — (4,3а) - хинолин, т. пл.

208 †2 С.

S-Триазоло - (4,3а) - хинолингидрохлорид, т. пл. 270 С (разложение).

5-Метил - Ь-триазоло-(4,3а)-хинолин, т. пл.

222 †2 C.

1-Этил - S-триазол-(4,3а) — хинолин, т. пл.

126 †1 С.

9-Фтор — S-триазоло - (4,3а)-хинолин, т. пл.

199 †2"С.

9-Этил — S-триазоло - (4,3а)-хинолин, т. пл.

198 †1 С.

5-Хлор-1,4 - диметил-S - триазоло - (4,3а)хинолин, т. пл. 224 — 225,5 С.

5-Хлор-4 - метил-S - триазоло- (4,3а) -хинолин, т. пл. 252 — 254 С.

1-Изопропил — S-триазоло - (4,3а) -хинолин, т. пл. 82 — 85" С. S-Триазоло- (4,3а) -хинолингидройодид, т. пл. 235 — 240 С (разложение).

1-Мстилтио - S-три азоло - (4,3а -хинолингидройодид, т. пл. 19о — 200 С (разложение).

7-Метокси-1-метил — S — триазоло- (4,3а) -хинолин, т, пл. 146 — 147 С.

Этил - S-триазоло - (4,3а) -хинолин-1 - карбоксилат, т. пл. 149 — 151"С.

4,5-дигидро - 1-метил-S - триазоло - (4,3а)хинолин, т. пл. 118 — 119 С, 1-Цикорпропил - S-триазоло - (4,3а)-хинолин, т, пл. 94 — 96 С.

1-Ацетамидо-S-триазоло - (4,3а) - хинолин, т. пл. 151 — 153 С.

1-Этил-5-метил-S-триазоло - (4,3а) -хинолин, т. пл. 152 — 154 С.

1-Бутил-$-триазоло-(4,3а) - хинолин, т. пл.

115 †1 С.

9-Метил - 4,5 - дигидро-S-триазоло - (4,3а)хинолина, т. пл. 110 — 111 С.

5,7,9-Триметил - S - триазоло - (4,3а) -хинолин, т. пл. 260=262 С.

5,8-Диметил-S-триазоло - (4,3а) - хинолин, т. пл. 275 — 277 С.

1-Этилтио-9-триазоло- (4,3а) -хинолин, т. пл.

121 — 122" С.

S-Триазоло - (4,3а)-хинолин - 1- карбоксамид, т. пл. 230 — 232 С, 6

Формула изобретения

Способ получения производных сиани триазоло- (4,3а) -хинолина формулы

Р

С = N

112 или их солей, где каждое значение

К представляет собой независимо друг от друга водород, галоид, низший (C> — C>) -алкил, низшая (С вЂ” Сз) алкоксигруппа, формил, цианогруппа, трифторметил или замещенный метил формулы — CH>Y, где Y-аминогруппа, (низший (C> — Сз) алкил) аминогруппа, цианогруппа, оксигруппа, галоид или низшая (C>—

Сq) алкоксигруппа

К вЂ” водород, низший (С вЂ” С ) алкил, винил, (С вЂ” Се) циклоалкил, оксигруппа, низшая (C(— Cg) алкоксигруппа, меркаптогруппа, низшая (С вЂ” С ) алкилтиогруппа, бензилтиогруппа, галоид, аминогруппа, (низший (С вЂ” Сз) алкил)аминогруппа, ди-(низший (C> — Сз) алкил)аминогруппа, карбамоил, тиоцианато-, ацетамидогруппа, трифторметил, радикал формулы

О , — С вЂ” Π— R„ где R4 — натрий, калий или низший (Ci — С ) алкил, или радикал формулы — СН вЂ” Y, где

Y — аминогруппа, (низший (C> — Сз) алкил) аминогруппа, цианогруппа, галоид, низшая (С вЂ”

Сз) алкоксигруппа (низший(С вЂ” Сг) алкокси) метил или галоидметил; а каждое значение Ra представляет собой, независимо друг от друга, водород, низший (С вЂ” Сз) алкил или галоид, причем не более, чем две группы Кз— представляют собой галоид или низший алкил, а также 1) не более, чем три значения

Кь К и R> представляют собой группы, отличные от атомов водорода, и 2), по крайней мере один из заместителей К и К> в положении 9 представляет собой водород, от л и ч аю шийся тем, что, 3,4-дигидро-2-гидразинохинолин формулы л, в, ь, НА где R, R имеют указанные значения, конденсируют с кислотои формулы R — СООН или с ее соответствующим сложным эфиром, где

R имеет указанные значения.

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. P. Эльдерфилд., Гетероциклические соединения, изд. «Мир», М., 1965 г., т 7, стр, 331 — 333 (прототип).