Способ получения азотсодержащих полициклических соединений или их солей, или рацематов, или оптических антиподов

 

бю г,Ф

О П И С А Н И Е 816

Союз Советских

Социалистических

Республик п1 554

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 26.09.75 (21) 2175262/04 (23) Приоритет — (32) 27.09.74 (31) Rl-547 (ЗЗ) BHP (43) Опубликовано 15.04.77. Бюллетень № 14 (45) Дата опубликования описания 26.12,77 (51) М. Кл. С 07D 471/06//

А 61К 31/33

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.759.3.07 (088.8) ао делам изобретений и атнрытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Чаба Сантай, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Эгон Карпати и Ласло Спорни (ВНР) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ

ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ РАЦЕМАТОВ, ИЛИ ОПТИЧЕСКИХ АНТИПОДОВ

Изобретение относится к способу получения новых азотсодержащих полициклических соединений (производных алкалоида эбурнаменина) общей формулы 1 или их солей, или рацематов, или оптических антиподов, где,R> — алкильная группа с 1 — 6 атомами углерода;

R — карбоксильная группа, эфирная группа, такая как, алкоксикарбонильная или аралкоксикарбонильная группа, или цианогруппа, которые обладают биологически активными свойствами и могут найти применение в медицине.

Ранее в литературе уже были описаны некоторые производные алкалоида эбурнаменина

fl), однако способ получения предлагаемых новых производных не был известен и эти новые соединения формулы 1 обладают улучшенными биологически активными свойствами, например по сравнению со структурно подобными соединениями, такими как этиловый эфир аповинцаминовой кислоты (2).

В соединениях общей формулы I, получаемых по предлагаемому способу, алкильная группа Ri может быть группой с прямой или разветвленной углеродной цепью; преимущественно Ri является группой низшего алкила с

I0 1 — 6 атомами углерода, как например метильной, этильной, н-пропильной, изопропильной, к-бутильной, изобутильной, трет, бутильной, амильной, изоамильной, или гексильной группой, но предпочтительно этильной группой.

15 В качестве эфирной группы R2 имеются в виду, например алкоксикарбонильные группы с прямой или разветвленной алкоксичастью, содержащей преимущественно 1 — б атомов углерода, как метоксикарбонильная, этокси20 карбонильная, и-пропоксикарбонильная, н-6утоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, трет. бутоксикарбонильная, амилоксикарбонильная, изоамилоксикарбонильная, и-гексилоксикарбонильная и изогексилоксикарбониль25 ная группа; аралоксикарбонильные группы, которые содержат 7 — 20 атомов углерода и, аралоксичасть которых состоит из одного или

554816 нескольких колец, как например бе зилокспкарбонильная, фенэтоксикарбонильная, фенилпропоксикарбонильная, фенилбутилоксикарбоHпльная, нафтилметилокспкарбонильная, Hàôтилэтилоксикарбонильпая и нафтнлбутилокспкарбонильная группа.

Из соединений общей формулы 1 особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых Ri — низшая алкильная группа и R — низшая алкоксикарбонильная или цианогруппа.

Наиболее предпочтительными являются соединения общей формулы I, когда R< — этильная или и-бутильная группа и R — метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или цианогруппа.

Способ получения соединений формулы I, основанный на известной в органической химии реакции восстановления (3), заключается в том, что соединение формулы II где Ri и R имеют указанные значения, а

Х вЂ” — кислотный остаток, подвергают восстановлению и полученное соединение, при желании, превращают в кислотно-аддитивные соли, или, если в получаемом соединении I, R> имеет указанные значения, а

R> является эфирной или цианогруппой, соединения гидролизуют или рацемическую смесь соединения общей формулы 1 подвергают разделению.

В предлагаемом способе в качестве восстановителя можно применять любой обычный восстановитель, применяемый для гидрирования двойных связей в кольце, кроме случая, когда R — цианогруппа, которую не гидрируют. Восстановление целесообразно проводить или химическим восстановителем, или как каталитическое гидрирование.

В качестве химических восстановителей применяют, как правило, комплексные гидриды металлов, в особенности гидриды бора, такие как литий- и натрийборгидриды.

Из комплексных гидридов боргидриды являются наиболее предпочтительными.

Восстановление с боргидридом проводится в инертном по отношению к реакционной массе растворителе или разбавителе. В качестве растворителя или разбавителя применяется преимущественно такой алифатический спирт, как например метанол.

Боргидрид добавляют к реакционной смеси в избытке. Целесообразным является 1,5 — 7кратное молярное количество. Температура и время реакции не имеют решающего значения для хода реакции; их выбор зависит в первую очередь от реакционноспособности исходных

Зо

G5 веществ. Вообще работают при температурах около 0 С и перемешивают реакционную смесь в течение 1/2 — 3 ч.

Наиболее оптимальным способом является способ, по которому соединение общей формулы II суспендируют в инертном растворителе, преимущественно в алифатическом спирте, суспензию охлаждают примерно до 0 C и при этой температуре маленькими порциями добавляют боргидрид, преимущественно натрийборгидрид.

Реакционную смесь обрабатывают обычными лабораторными методами, например путем подкисления, концентрирования, растворения остатка в воде, подщелачивания, экстрагирования или упаривания экстракта.

Если применяют каталитическое гидрирование, то в качестве катализатора берут такие элементы, как например палладий, платину, никель, железо, медь, кобальт, хром, цинк, молибден, вольфрам .и т. д., а также окислы и сульфиды этих металлов.

Катализатор можно получать восстановлением стабильных окислов названных металлов водородом непосредственно в реакционном сосуде. Можно применять скелетные катализаторы, например никель Ренея, а также катализаторы, нанесенные на носитель. Это особенно выгодно при применении катализаторов из благородных металлов, поскольку в этом случае их требуется меньше. В качестве носителя применяют, например, активированный уголь, двуокись кремения, окись алюминия, а также сульфаты и карбонаты щелочных металлов.

Для каталитического гидрирования в качестве катализатора предпочтительно применяют палладий на активированном угле или никель

Ренея.

При каталитическом гидрировании применяют инертные по отношению к реакционной массе растворители такие, как например спирты, этиловый эфир уксусной кислоты, ледяную уксусную кислоту и т. д., а также их смеси.

Особенно предпочтительными являются такие алифатические спирты, как метанол, этанол и т. д. Если в качестве катализатора применяют окись платины, то реакцию проводят в нейтральной или кислой среде, а при применении в качестве катализатора никеля Ренея, реакционная среда должна быть нейтральной или щелочной, При каталитическом гидрировании по предлагаемому способу температуру, давление и время реакции можно варьировать в широких пределах в зависимости от применяемого исходного вещества, однако каталитическое гидрирование проводят преимущественно при комнатной температуре и атмосферном давлении.

Поглощение водорода происходит за время от 10 мин до 5 ч.

Реакционную смесь обрабатывают обычным способом. Например, после окончании поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают до сухого остатка.

554816

20

30

5.

Оптимальный вариант выполнения способа заключается в том, что при каталитическом гидр иронании в качестве катал иазтора применяют преимущественно палладий на активированном угле, промытый водой и применяемым при гидрировании растворителем (преимущественно метанолом), затем приливают раствор соединения общей формулы II и гидрируют до окончания поглощения водорода при комнатной температуре и атмосферном давлении.

После обработки реакционной смеси продукт получают, как правило, в виде кристаллов. Если продукт получают в форме аморфного порошка или масла, то его перекристаллизовывают из обычных, применяемых для этой цели в органической химии растворителей, например из такого алифатического спирта, как метанол.

По предлагаемому способу соединения общей формулы 1 можно превращать обработкой кислотами в их физиологически совместимые соли. Для этой цели применяют такие неорганические кислоты, как галогенводор оды, например соляную, бромистоводородную и т. д., фосфорные кислоты, и такие органические кислоты, как уксусная, пропионовая, гликолевая, малеиновая, янтарная, винная, лимонная, салициловая, бензойная, а также такие алкилсульфокислоты, как метансульфокислота, и такие арилсульфокислоты, как и-толуолсульфокислота.

Солеобразование проводят преимущественно в инертном растворителе, целесообразно в алифатическом спирте, как например метаноле. Основание общей формулы 1 растворяют в этом растворителе и раствор смешивают с соответствующей кислотой, пока реакция не станет слабокислой (рН 6). Затем полученную соль соединения формулы 1 выделяют из реакционной смеси. Соединения общей формулы I, в которых R< имеет указанные значения, и R является эфирной или цианогруппой, а также соли этих соединений, могут гидролизоваться. Таким же способом получают соединения общей формулы 1 или их соли, в которых

Rt имеет указанные значения и R означает карбоксильную группу.

Гидролиз выполняют в инертном растворителе, преимущественно в таком алифатическом спирте, как этанол, путем добавления неорганического основания.

В качестве неорганического основания можно применять, например, такие гидроокиси щелочных металлов, как гидроокись натрия.

Соединения общей формулы 1 содержат асимметричный атом углерода. По предлагаемому способу соединения общей формулы 1 получают как рацематы.

Разделение рацематов можно проводить известными методами.

Соединения. общей формулы I, получаемые по предлагаемому способу очищают перекристаллизацией, например из алифатических спиртов (метанол и этанол) кетонов (ацетон), алифатических сложных эфиров (этилацетат), нитрилов (ацетонитрил), а также из смесей приведенных растворителей, например из смеси эфир-этилацетат и т. д.

По предлагаемому способу соединения общей формулы 1 получают с высокими выходами и в хорошо идентифицируемой форме. Результаты элементарного анализа показывают хорошее совпадение с вычисленными значениями, а полосы характеристических групп, определенные ИК-спектроскопией, а также спектры ядерно-магнитного резонанса являются достаточными доказательствами идентичности полученных соединений со структурами приве- денных формул.

Исходные соединения общей формулы П, еще не описанные в литературе, получают взаимодействием соединений общей формулы III где R имеет указанные значения, с соединением общей формулы IV

СН, =- С вЂ” R„

Y где R имеет указанные значения и

Y — атом галогена, и полученные соединения формулы II, где Х вЂ” — атом галоида, обрабатывают кислотой и/или соединение общей формулы II, где

R> и Х вЂ” имеют указанные значения, à R — эфирная или цианогруппа, далее подвергают реакции гидролиза.

Анионный остаток Х в соединениях общей формулы II может быть анионом любой неорганической или органической кислоты, как например, галогенидным ионом, как ионом фторида, хлорида, бромида или иодида, ионом сульфата, фосфата или анионом галогенперкислоты, например йоном перхлората или пербромата, а также анионом ацетата., пропионата, оксалата, цитрата, бензоата, нафтолата, малеината, сукцината, салицилата, и-толуолсульфоната и т. д. В общих формулах II u III

Ri имест указанные при общей формуле I значения. Значения R в общих формулах II u

IV так ке соответствуют значениям, указанным в формуле 1. В соединениях общей формулы 1Ъ Y является атомом любого галогена, как атомом фтора, хлора, брома или йода, однако предпочтительно атомом хлора или брома.

Пример 1. 14-Метоксикарбонил-14,15-дигидро-3р,16а-эбурнаменин., а) 1,0 r (2 3 ммоля) перхлората 14-метоксикар бонил-3,4-дегидро -14,15 - дигидроэбурнаменина растворяют в 100 мл метанола. В раствор вливают предварительно гидрнрованную

554816

Зо

35 т=9,26 (ЗН, — СНз). суспензию 1 г палладия на активированном угле в метаноле. Реакционную смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении. После поглощения вычисленного количества водорода (около 1 ч) отфильтровывают катализатор и метанольный раствор упаривают в вакууме. Оставшуюся затвердевшую соль растворяют в дистиллированной воде и раствор при охлаждении делают щелочным до рН 10 с помощью насыщенного раствора карбоната натрия. Становящийся мутным, раствор встряхивают в делительной воронке с дихлорэтаном (30, 20, 10 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния, затем фильтруют и упаривают в вакууме. Склонный к кристаллизации, масляный остаток кристаллизуют из метанола, Получают 0,55 г (70,8О/о)

14-метоксикарбонил-14,15-дигидро-3P, I 6ññ-эбурнаменина в форме белого кристаллического порошка, который плавится при 117 — 118 С.

Найдено, /О. С 74,29; Н 7,77; N 7,93.

Сз НззХ Оз (мол. вес 338,43).

Вычислено, о/о. С 74,52; Н 7,74; N 8,28.

Характеристические полосы ИК-спектра (в КВг):

2702 — 2770 см — (полосы Больмана)

1745 см ()С=О).

ЯМР-спектр (в дсйтерохлороформе): т=2,22 — 280 (4Н, аром, Н);

О !! т=5,18 (I H, СН,Π— С вЂ” СН вЂ” N ) .;! т= 6,21 (3H, СНзΠ— С вЂ” С вЂ” ); !!

О б) 6,25 r (14,3 ммолей) перхлората 14-метоксикарбонил-3,4-дегидро.14,15-дигидроэбурнаменина суспендируют в 300 мл метанола и суспензию охлаждают до 0 С. При этой температуре малыми порциями добавляют 1,05 r (27,8 ммолей) натрийборгидрида. По окончании добавления смесь перемешивают еще в течение 1 ч и затем ее рН вЂ” значение устанавливают на 3 с помощью 5 н. раствора соляной кислоты. Реакционную смесь упаривают в вакууме и твердый остаток растворяют в 200 мл дистиллированной воды. Раствор смешивают с 80 мл дихлорэтана и устанавливают рН 10 с помощью 40 /О-ного едкого патра. После сильного встряхивания реакционной смеси отделяют органическую фазу. Водную фазу еще дважды (один раз с 30 мл и один раз с 20 мл) встряхивают в делительной воронке с дихлорэтаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя раствор упаривают в вакууме и остающееся масляное вещество кристаллизуют из метанола, Получают 3,05 г (63,2 /о) 14-метоксикарбонил-14,15-дигидроэбурнамепина в форме белых кристаллов, которые плавятся при 116 — 118 С. Свойства про5

65 дукта такие же, как продукта, полученного по пункту а) .

Пример 2. 14-Этоксикарбонил-14,15-дигидро-3р,16а-эбурнаменин.

4,90 г (11,9 ммолей) перхлората 14-этоксикарбонил-3,4-дегидро - 14,15- дигидроэбурнаменина суспендируют в 250 мл метанола и суспензию охлаждают до 0 С. При этой температуре малыми порциями добавляют 2,0 r (53 ммоля) натрийборгидрида. По окончании прибавления реакционную смесь при указанной температуре перемешивают еще в течение

1 ч, затем ее рН вЂ” значение устанавливают на

3 с помощью 5 н. раствора соляной кислоты.

Смесь концентрируют в вакууме до объема

20 мл и затем смешивают с 250 мл дистиллированной воды и 80 мл дихлорэтана. Значение рН реакционной смеси устанавливают на

11 с помощью 40/o-ного едкого натра. После интенсивного встряхивания фазы разделяют.

Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя раствор упаривают в вакууме. Остающееся масло кристаллизуют из этанола. Получают 2,15 r (51,7 о/о ) 14-этокси кар бонил-14,15-дигидро-ЗР, 16а-эбурнаменина в форме белого кристаллического порошка, который плавится при

104 — 105 С.

Найдено, /о . .С 74,90; Н 8,08; Х 8,36.

СззНзз1 40з (мол. вес 352,45).

Вычислено, /о. С 74,96; Н 8,01; N 7,95.

Характеристические полосы ИК-спектра:

2702 — 2857 —" (полосы Больмана)

1750 см ()С=О).

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе): т=2,43 — 3,02 (4Н, аром. Н); т=5,38 (IH, СНз — СНз — Π— С вЂ” СН вЂ” Х. ); г !!

0 !! т=5,71 (2Н, — СНз — Π— С вЂ” ); т= 9,23 (ЗН, алкил-СНз) .

Пример 3. 14-Циано-14,15-дигидро-3р,16аэбурнаменин.

2,0 г (4,96 ммолей) перхлората 14-циано-3,4дегидро-14,15-дигидроэбурнаменина суспендируют в 100 мл метанола и суспензию охлаждают до 0 С, При постоянном перемешивании при этой температуре малыми порциями добавляют 1,0 r (26,5 ммолей) натрийборгидрида. По окончании добавления смесь перемешивают еще в течение 1 ч и затем рН вЂ” значение устанавливают на 3 с помощью 5 н. раствор а соляной кислоты. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до объема 20 мл и затем смешивают со 100 мл дистиллированной воды и 60 мл дихлорэтана. Значение рН устанавливают при охлаждении на 11 с помощью

40 /о-ного раствора едкого патра, После сильного встряхивания смеси отделяют органическую фазу и сушат над сульфатом магния, После отфильтровывания осушителя раствор упа554816

5

35

65 ривают в вакууме до сухого остатка. Твердый остаток перекристаллизовывают из метанола.

Получают 1,20 г (79,2% ) 14-циано-14,15-дигидро-Зр,16а-эбурнаменина в форме окрашенного в кремовый цвет кристаллического порошка.

Продукт плавится при 155 †1 С.

Найдено, %: С 78,58; Н 7,70; N 13,61.

С ОН з1 1з (мол. вес 305,41 ) .

Вычислено, %: С 78,65; Н 7,59; N 13,76.

Характеристические полосы ИК - спектра (в КВг):

2702 — 2760 см (полосы Больмана)

2280 см (— CiN).

ЯМР-спектр (в гексадейтеродиметилсульфоксиде): т=2,48 — 3,02 (4Н, аром. Н); т=4,72 (1Н, N — С вЂ” СН вЂ” М. ); ! ! т=9,33 (ЗН, — CH3).

Пример 4. 14-Метоксикарбонил-21-этил-14, 15-дигидро-3P,16п-эбурнаменин.

5,0 r (10,76 ммолей) перхлората 14-метоксикарбонил-21-этил - 3,4 - дегидро-14,15-дигидроэбурнаменина суспендируют в 200 мл метанола. Суспензию охлаждают до 0 С и при этой температуре малыми порциями смешивают с

2,50 г (66,1 ммолей) натрийборгидрида. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч и затем рН-значение устанавливают на 3 с помощью 5 н. раствора соляной кислоты. Подкисленный раствор сгущают в вакууме до объема 30 мл и затем смешивают с 150 мл дистиллированной воды и 80 мл дихлорэтана. Значение рН смеси при охлаждении устанавливают на 10 — 11 с помощью 40%-ного раствора едкого натра.

После основательного встряхивания в делительной воронке отделяют органическую фазу и сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя раствор упаривают в вакууме. Остающееся масло кристаллизуют из метанола. Таким путем получают 2,10 г (53,2% ) 14-метоксикарбонил-21-этил-14,15-дигидро-3р,16а-эбурнаменина в форме белых кристаллов. Продукт плавится при 103 — 104 С.

Найдено, %: С 75,36; Н 8,25; N 7,71.

СдзНзоИ О (мол, вес 366,48).

Вычислено, %: С 75,37; Н 8,25; N 7,64.

Характеристические полосы ИК - спектра (в KBr):

2752 — 2880 см (полосы Больмана), 1747 см (С=О).

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе): т=2,28 — 2,94 (4Н, аром. Н); т=5,28 (1H, СНБΠ— С вЂ” СН вЂ”.N );

l !!

О т=6,13 (ЗН, — ОСНОВ).

Пример 5. 14-Циано-21-этил-14,15-дигидро-3$,16и-эбурнаменин.

3,5 r (8,10 ммолей) перхлората 14-циано-21этил — 3,4 - дегидро-14,15-дигидроэбурнаменина суспендируют в 200 мл метанола. Суспензию охлаждают до 0 С и малыми порциями смешивают с 1,75 г (46,2 ммолей) натрийборгидрида.

По окончании добавления смесь перемешивают еще в течение одного часа и затем ее рНзначение устанавливают на 3 с помощью 5 н. раствора соляной кислоты. Затем смесь сгущают в вакууме до объема 30 мл и смешивают со 150 мл дистиллированной воды и 70 мл дихлорэтана. При применении внешнего охлаждения рН-значение смеси устанавливают на 10 с помощью 40%-ного раствора едкого патра. После энергичного встряхивания в делительной воронке отделяют органическую фазу и сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя раствор упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 10 мл метанола. Получают 2,20 г (81,2% ) 14 - циано — 21-этил-14,15-дигидро-ЗР, 16к-эбурнаменина в виде кристаллического продукта, который плавится при 139 — 141 С.

Найдено, %: С 79,23; Н 7,93; N 12,51.

C qH qNq (мол. вес 333,45) .

Вычислено, %: С 79,24; Н 8,16; N 12,60.

Характеристические полосы ИК - спектра (в КВг):

2680 — 2790 см (полосы Больмана).

2295 см (— CN) .

ЯМР-спектр (в дейтерохлороформе): т=2,18 — 2,91 (4Н, аром. Н), т=5,02 (1Н, NC — СН вЂ” К ). ! !

Пример 6. 14 - Карбокси - 14,15 - дигидроэбурнаменин. а) 0,75 г (2,13 ммолей) 14-метоксикарбонил14,15-дигидроэбурнаменина и 0,2 г (5 ммолей) натрийборгидрида кипятят в 15 мл 95%-ного этанола в течение 4 ч. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в 8 мл дистиллированной воды и рН— значение раствора устанавливают на 7 с помощью 20% -ной водной уксусной кислоты.

Осаждающийся продукт отфильтровывают. Таким образом получают 0,65 г (94,3%) 14-карбокси-14,15 - дигидроэбурнаменина, который пл а в итс я п р и 234 — 236 С.

Характеристические полосы ИК - спектра (в KBr):

1580 — 1670 см (широкая полоса) . б) 1г (3,28 ммолей) 14-циано-14,15-дигидроэбурнаменина растворяют в 15 мл 95%-ного этанола. К раствору добавляют 0,2 г (5 ммолей) гидроокиси натрия. Смесь кипятят в течение 8 ч и затем перерабатывают описанным в пункте а) образом. Физические данные полученного соединения совпадают с таковыми, полученного в пункте а).

Получение исходных веществ.

Пример 7. Перхлорат 14-метоксикарбонил-3,4-дегидро-14,15-дигидроэбурнаменина.

4,0 г (11,4 ммолсй) перхлората 1-этил-1,2,3, 554816

5

15

1641 см

1748 см (C 0) | (=N 0+) 1642 см (А=м= ) 1648 см-

4,6,7-гексагидро - 12Н - индоло (2,3-а) хинолициниума суспендируют в 40 мл дихлорметана и к суспензии при постоянном перемешивании в атмосфере аргона добавляют 30 мл дистиллированной воды и 8 мл 2 н. раствора едкого натра.

Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем фазы отделяют друг от друга, и органическую фазу сушат над безводным карбонатом калия. После отфильтровывания осушителя в раствор вливают 4 мл свежеперегнанного метилового эфира а-бромакриловой кислоты. Затем смесь промывают аргоном и оставляют стоять при комнатной температуре.

Можно наблюдать немедленный нагрев, а окраска раствора светлеет. После двухдневного стояния при комнатной температуре раствор упаривают в вакууме и маслоподобный остаток несколько раз растворяют в петролейном эфире. Продукт, застывающий в твердую соль, растворяют в 10 мл метанола и раствор смешивают с 2,0 мл 70 /о-ной перхлористой кислоты. После царапания стенки сосуда начинается кристаллизация, которая полностью завершается при стоянии в холодильнике. Кристаллы отжимают и промывают охлажденным метанолом. Получают 4,65 г желтой соли. Кристаллы перекристаллизовывают из восьмикратного количества метанола. Таким образом получают 4,20 г (84,6 /о) перхлората 14-метоксикар бонил-3,4-дегидро-14,15- дигидроэбурнаменина в форме желтых кристаллов, которые плавятся при 188 — 190 С.

Найдено, /о. С 57,93, Н 5,66; N 6,50.

Cg(HggNgOpC1 (мол. вес 436,88).

Вычислено, %. С 57,73; Н 5,76; N 6,41.

Характеристические полосы ИК вЂ” спектра (в KBr):

Пример 8. Перхлорат 14-циано-3,4-дегидро-14,15-дигидроэбурнаменина, 2,0 г (5,67 ммолей) перхлората 1-этил-1,2,3, 4,6,7-гексагидро -12H - индоло(2,3-а)хинолициниума суспендируют в 200 мл дихлорметана и к суспензии при постоянном перемешивании в атмосфере аргона добавляют 15 мл дистиллированной воды и 4 мл 2 н. раствора едкого натра. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют органическую фазу и ее сушат над безводным карбонатом калия. После отфильтровывания осушителя в раствор вливают 2,0 мл (25,2 ммолей) а-хлоракрилнитрила. Затем смесь промывают аргоном и оставляют стоять при комнатной температуре. Сразу же после сливания реакционных растворов наблюдается разогрев, а окраска раствора осветляется. После 2 — 3-дневного стояния при комнатной температуре реакционную смесь упарпвают в вакууме, остаток ра25

60 створяют в 6 мл кипящего метанола и этот раствор смешивают с 70 /о -ной перхлорной кислотой. Сразу же начинается высаживание светло-желтых кристаллов. Кристаллизация завершается при стоянии в холодильнике. После отсасывания кристаллов получают 2,25 r сырого продукта, который перекристаллизовывается из трехкратного количества метанола.

Таким образом получают 2,0 r (87,8 ) перхлората 14-циано - 3,4 - дегидро-14,15-дигидроэбурнаменина. Продукт является светло-желтым, кристаллическим и плавится при 240—

24ГС с разложением.

Найдено, о/о. С 59,54; Н 5,51; N 10,23.

Cgp H go NqOqC1 (мол. вес 403,85) .

Вычислено, о/о. С 59,47; Н 5,49; N 10,44.

Характеристические полосы ИК - спектра (в КВг):

2320 см (— CN);

Пр и м е р 9, Перхлорат 14-метоксикарбонил-21-этил - 3,4 - дегидро-14,15-дигидроэбурнаменина.

5,0 r (13,3 ммолей) перхлората 1-н-бутил-1, 2,3,4,6,7-гексагидро - 12Н-индоло (2,3-а) хинолициниума суспендируют в 50 мл дихлорметана и к суспензии в атмосфере аргона при постоянном перемешивании добавляют 40 мл дистиллированной воды и 10 мл 2 н. раствора едкого натра. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем разделяют на фазы, Органическую фазу сушат над безводным карбонатом калия. После отфильтровывания осушителя в раствор вливают 5,0 мл свежеперегнанного метилового эфира а-бромакриловой кислоты, промывают раствор аргоном и оставляют стоять три дня при комнатной температуре. Затем смесь упаривают в вакууме. Оставшееся красное масло растворяют в 10 мл кипящего метанола. В отфильтрованный раствор вкалывают 2,30 мл 70 -ной перхлорной кислоты. При охлаждении из раствора осаждаются желтые кристаллы, которые отсасывают и промывают с небольшим количеством метанола. Полученные 4,75 г сырого продукта перекристаллизовывают из 15-кратного количества метанола. Получают 4,20 г (68,0 ) перхлората 14-метоксикарбонил-21-этил-3,4-дегидро-14, 15-дигидроэбурнаменина в кристаллической форме. Продукт плавится при 147 — 148 С.

Найдено, о/о. С 59,30; Н 6,20; N 6,20.

C9pHggNgOpC1 (мол. вес 464,93).

Вычислено, /о. С 59,41; Н 6,28; N 6,02.

Характеристические полосы ИК - спектра (в КВг):

1751 см — (С=О);

554816

13

10 г

Формула изобретения

Составитель Ф, Михайлинын

Редактор Л. Емельянова Техред Л. Котова Корректор Л. Орлова

Заказ 2224/2 Изд. Кз 737 Тираж 563

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

1!3035, Москва, )К-35, Раушская иаб., д. 4/5

Подписное

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 10. Перхлорат 14-циано-21-этил3,4-дегидро-14,15-дигидроэбурнаменина.

5,0 г перхлората 1-н-бутил-1,2,3,4,6,7-гексагидро - 12Н - индоло(2,3 - а)хинолициниума (13,3 ммолей) суспендируют в 50 мл дихлорметана и к суспензии в атмосфере аргона при постоянном перемешивании добавляют 40 мл дистиллированной воды и 10 мл 2 н. раствора едкого натра. Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких минут и затем разделяют на фазы. Органическую фазу сушат над безводным карбонатом калия. После отфильтровывания осушителя к раствору добавляют

5,0 мл я-хлоракрилнитрила. Через раствор пропускают аргон. После трехдневного стояния при комнатной температуре раствор упаривают в вакууме. Остающуюся соль растворяют при кипении в 15 мл метанола и раствор смешивают с 2,20 мл 70%-ной перхлорной кислоты. При охлаждении из раствора высаживают желтые кристаллы. Кристаллизация полностью проходит при стоянии в холодильнике.

После отсасывания кристаллов получают 3,50 r (61,0 /о) перхлората 14-циано-21-этил-3,4-дегидро - 14,15 - дигидроэбурнаменина, который плавится при 259 — 260 С с разложением.

Найдено, /о. С 61,34; Н 6,15; N 9,69.

Св НзвИз04С1 (мол. вес 431,90) .

Вычислено, /о . С 61,17; H 6,15; N 9,69.

Характеристические полосы ИК - спектра (в КВг):

2360 см — (— CN);

1. Способ получения азотсодержащих полициклических соединений формулы 1 где R> — алкильная группа с 1 — 6 атомами углерода, К вЂ” карбоксильная группа, эфирная группа, такая как алкоксикарбонильная или аралкокспкарбонильная группа, или цианогруппп, или их солей, или рацематов, или оптических антиподов, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

5 где Ri и R2 имеют указанные значения, а

15 Х вЂ” — кислотный остаток, подвергают восстановлению комплексным гидридом металла в среде инертного растворителя, например алифатического спирта, или каталитическому гидрированию в среде инерт20 ного растворителя, например в алифатическом спирте, или при необходимости, полученное соединение, если Кз — эфирная группа, такая как, алкоксикарбонильная или аралкоксикарбонильная группа, или цианогруппа. гидроли25 зуют и выделяют целевой пподукт в свободном виде или в виде соли, или рацемата, или оптических антиподов.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве комплексного гидрида металла

30 применяют боргидрид.

3. Способ по п. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве боргидрида применяют натрийборгидрид.

4. Способ по п. 1, отлич ающийся тем, 35 что в качестве катализатора гидрирования применяют металл или его окись, или его сульфид, причем металл или его окись или его сульфид может быть нанесен на носитель.

5. Способ по п. 1 и 4, отличающийся

40 тем, что в качестве катализатора гидрирования применяют палладий на активированном угле или никель Ренея.

Источники информации, 45 принятые во внимание при экспертизе

1. M. F. Bartleft, К. Sklar, А. F. Smith., Taylor. The Alkaloids of Hunteria cluruca Pichon, J. Org. Chem., 28, 2197 — 2199 (1963).

50 2. Патент Венгрии Мв 163434, Кл. С 07d 57/06, 28.03.1973.

3. Бюлер К., Пирсон Д., Органические синтезы, изд. «Мир», М., 1973, ч. 1, с. 19.