Сооото MNHMcTpOB СССР ио делан иаооретений и открытий (31) 7106917 (33) Франция (43) Опубликовано 25.05.77. Бюллетень № 19 (45) Дата опубликования описания 16.11.77 (ьз) удк

547.891.2,07,:

:547.736.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Люсьен Неделек, Жак Гийом н Андрэ Аллес (Франция) Иностранная фирма

"Руссель вЂ” Уклаф" (Франция) (7! ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 вЂ” (АЛКИЛАМИНОАЛКИЛ) вЂ” (4Н)ТИЕНО (3,2 вЂ” Ь) (1) БЕНЗАЗЕПИНОВ к, В

А вЂ”,И-, С!

Изобретение относится к способу получения неописанных в литературе 4- (алкиламиноалкил)

- (4Н) тнено (3,2.-в) (f) бенэазенинов общей формулы 1 где Ri u 8е вЂ” водород, атом галогена, трифторьетильный радикал, незамещенньй или замещенньй низший алкоксил, низший алкилтно-, низший алкил, незамещенньй или замещенный сульфонамид-, диалкмламино- или ацилаьвшорадикал;

A вЂ” алкиленовый радикал, содержащий 2 вЂ” 5 атомов углерода, который может иметь алкилированные заместители;

В --водород, пиэпвй алкил, низший аралкил или же образует вместе с С-алкиленовый остаток, содержащий 2-6 атомов углерода, который может быль прерван 1 вЂ” 2 гетероатомами;

С вЂ” низший алкнл или низший аралкил;

8 вЂ” водород или низший алкил;

Z вЂ” водород, или нх солей, обладающих физиологической активностью.

Использование известных в органической химии реакций, например алкилнрования аминов, дегидратации спиртов поименительно к соединениям ряда (4Н) тиено (3,2-Ь) (f) бенэаэепинов приводит к получению новых соединений общей формулы 1, обладающих ценными свойствами.

Предлагается способ получения новых 4-(алкиламиноалкнл) вЂ” (4Н) тиено! (3,2-Ь) (f) бензазепинов общей формулы 1, заключающийся в том, что 9,10-дигидро- 10 У, 2, (4Н) тнено (3,2-Ь) (f) бензазепин общей формулы 11 где 8, 8„и 8> имеют указанные значекия;

559648 где R, R>, Ra А> В> С N Z имеют указаниью значения, обрабатывают реагентом кислотного гидролиза с последующим вьщелением целевого продукта известным способом в свободном виде, либо превращают в соль прибавлением органической или минеральной кислоты, либо дезалкилируют гало. генформиатом низшего алкила с последующим щелочным гидролизом.

В качестве щелочного реагента используют гидрид, амид и алкоголят щелочного металла или ао з

У и Z представляют каждый низший алкокеи-, или низший ыжилтио- или образуют вместе алкилецциок си-, алки лендитио- или тиоалкиленоксигруппу, подвеprlum действию галогенида алкиламииоалкила общей формулы Ш

ЯМ-А Н где Hal представляет хлор, бром или йод; А, В и С имеют указанные значения, и присутстЫи ирлочного агента, полученный

4-(алкиламииоалкил)- 10 У, Z -9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2Ь) Щ бензазепина общей формулы lV

A вЂ” N

С., где Я> й1, йэ> А, В, С, У, Z имеют указанные значения, обрабатывают реагентом кислотного гидролиза, долученное 10-кетопроизводиое общей формулы V и которой заместители R, R и Вз, А, В, С имеют . указаннце зйачеиия, восстанавливают, образую щнйся 4- (алкюцэаноалкил) -10-окси - 9, 10- ди- гидро (4H) тивно (3,2-Ь) (f) бензазепина общей формулы Vl!

4 реагент замещения металлом водорода (диметилнатрий или содержащий натрий дифенил), а в качестве агента кислотного гидролиза используют водную минеральную или органическую, кето- или альдепщовую кислоту.

Среди минеральных кислот наиболее предпочтительны соляная, серная или хлорная кислота, а из органических кислот предпочтительно используют муравьиную, уксусную, винную, щавелевую или лимонную. Иэ кетокислот следует отметить пировиногрщную или левулиновую кислоту, иэ альдепщовых кислот вЂ” глиоксиловую или малональдегидовую кислоту.

Предпочтительными условиями осуществления способа являются следующие:

1) в качестве восстановителя используют боргидрид (щелочного металла, например бор гидрид натрия, калия или лития;

2) дегидратацию производят при рефлексе моноцикличе ского ароматического углеводорода (бензол, толуол, ксилол или цимол);

3) обезвоживание производят в присутствии окиси металла (например окись алюминия) .

Пример 1. Фумарат 10-кето-4-(у -диметилампюпропил)-9,10- дигидро (4Н) тиено (3,2-Ь) Н) бензазепин.

При перемешивании растворяют 6,5 r

10, 10 - этилендиокси - 9, 10 - дигидро (4Н) meso (3,2-Ь (Ф) бензазепина в 250 мл толуола, прибавляют 1,2S r 50 ного гидрида натрия в вазелиновом, масле н нагревают с обратным холодильником в течение 25 мин, охлаждают, прибавляют 12,5 мл хлористого у-д метиламинопропила и нагревают с обратным холодильником в течение 6 час, затем охлаждают, выливают реакционную смесь на лед, декантируют, экстрагируют этилацетатом и промывают органические слои, содержащие промежуточное соединение вЂ” 10,10- этилендиокси-4(у-диметиламинопропил) -9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b) (f) бенэазепин, водой, экстрагируют 2н. раствором соляной кислоты. Аминовую фракцию, обработанную раствором едкого патра, экстрагируют этилацетатом. Промывают водой органические .фазы, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью хлороформ (ацетон) триэтиламин (60:30:10). После выпаривания элюента получают 4,72 r 10 - кето - 4 (у - диметиламйаопропил}.

-9;10- дигидро (4Н) тиено! (3,2-b) (т) бензазепина.

Раетворяют 2г основания в 10 мл. метанола, прибавляют раствор 770 мг фумаровой кислоты в метаноле и концентрируют, замещая метанол этилацетатом до появления мути; затравляют для кристаллизации, охлаждают в течение 30 мин,отсасывают, промывают осадок этилацетатом и.сушат в вакууме. Получают 2,24 r фумарата 10-кето-4(у-диметиламинопропил) -9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-Ь) (Я бензазепина в виде светло-желтых кристаллов, растворимьи в воде, метаноле и

559648 этаноле, малорастваримых в хлорираванных органических растворителях, плавящихся при 198 С, Для анализа продукт перекриеталлизовывают в изопропаноле. Точка плавления остается неизменной.

Вычислено,%: С 60,56; H 5,81; N 6,72; S7,70, Cg)Hg40gNgS (мол. в. 416,50).

Найдено,%: С 60,4; Н 5,7; N 6,6; $7,4.

УФ- спектр (этанол);

Максимум при 247 ммкм Е 269 (е =

"-11200), ! /о

Максимум при 275 ммкм К1, = 188 (е= .850). ! 0/о

Перегиб у 326 ммкм Е = 105

1см

Р/ю

Перегиб у 353 ммкм Е = 210

1сц

Максимум при 3S8 ммкм Е = 216 (e = !

9000) .

Находящийся в органических слоях 10,10-этилендиокси-4- (у-диметиламинопропил) -9,10-дигидро (4Н) тиено,(3,2-b) (1) бензазепин может быть выделен сушкой насернокислом магние и пере- 25 гонкой досуха в вакууме. Таким образом полученное основание может быть превращено в фумарат действием фумаровой кислоты. Фумарат находится в виде твердого желтого вещества, растворимого в метаноле, воде, малорастваримого в этаноле, ЗО хлороформе, плавящегося при 180 C, Пример 2, !О-Дигидро-4- (7-диметиламинопропил) -9,10-дигидро (4Й) тиено (3,2-b) (Е) бенэазепин.

Смешивают 5 r 10-кето-4- (у-диметилампно- 35 пропил)-9,10- дигидро (4Н) тиено (3,2-Ь) (f) бензазепина (полученного в примере 1), с 200 мл тетрагидрофурана, прибавляют 500 мг литийалюминийгидрида и перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре; охлаждают, прибавляют . зтилацетат, фильтруют и перегоняют досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью хлороформ (ацетон) триэтиламин (6:3:1). После выпаривания элюента получают

4;12 г 10 - окси - 4 - 7 - диметиламинопропил) 45 ,-9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b) Щ бенэаэепина в виде желтого аморфного продукта, растворимого в спиртах и в хлорированных органических растворителях, нерастворимого в воде, ИК-спектр (хлороформ):

Присутствие 0Н при 3570 см, ароматического г ве!цества и вЂ” N,, УФ-спектр (этанол): !

9о

Перегиб у 234 ммкм Е = 214. ! с

Максимум при 262 вЂ” 263 ммкм Е1 = 172 (е = 5200) .

Максимум при 295м1икм Е„,„= 156 (< *

a4700).

РЙ 60 мум при 358 ммкм E 1 м

Это соединение может быть. превращено в соль действием фумаравой кислоты для нолучения кислого фумарата.

Пример 3,4-(у-Диметиламинопропил) (4HJ тиеио (3,2-b) (f) бензаэепин и ега кислый фумарат.

При перемешивании растворяют 3,5 г 10-окси-4- (у-диметиламинопропил) -9,10- дигидро (4Н) тиено (3,2-Ь) (f) бензазепина в 70 мл ацетона, прибавляют 7 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на лед, пощелачивают прибавкой нашатырного спирта, экстрагируют этиловым этилацетатом, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл эфира, фильтруют и перегоняют досуха в вакууме, получают 2,95-г 4- (y-диметиламинопропил) (4Н) тиено (3,2-Ь) (f) бензазепина. Растворяют 2,95 г основания в 10 мл метанола, прибавляют раствор 1,15 r фумаровой кислоты в метаноле, фильтруют и перегоняют, замещая метанол этиловым эфиром уксусной кислоты до появления мути, затравляют для кристаллизации, охлаждают в течение 30 мин, отсасывают, промывают осадок этиловым эфиром уксусной кислоты и сушат в вакууме. Растворяют остаток в 20 об. изапрапанола, нагревая с обратным холодильникам, фильтруют, концентрируют до половины, затра вляют для кристаллизации, охлаждают в течение часа, отсасывают, промывают осадок и сушат в вакууме. Получают 3,2 г фумарата

4- (у-днметиламинапропил) (4Н) тиено (3,2-Ь) (f) бензазепина в виде желтых кристаллов, растворимых в метаноле и этаноле, малорастворимых в воде, плавящихся при 166 С.

Вычислено,%: С 62,98; Н 604; N 6,99; $801.

С iHi404N S (мал в 400 50)

Найдено,%: С 62,9; Н6,61, N7,2; $80.

УФ-спектр (этанол):

Максимум при 211 ммкм (е = 30 150)

Максимум при 263 ммкм (e = 18 800)

Максимум при 363 ммкм (е, = 1 480) .

Пример 4. 4- у-Диметиламинопропил)

9,10-дигидро (4Н) тиено: (3,2-Ь) (fl бензазепин, При леремешивании вводят в суспензию 4г

10- кето- 4- (у- диметиламинопропил) - 9, 10 ° дигидро (4H) тиено (3,2-Ь) (т) бенэаэепинав 160 мл тетрапщрофурана, охлаждают, прибавляют порциями 4 г л(пийалюминийгидрида, выдерживая температуру ниже 0 С, затем 4 r хлористого алюо миния и перемешивают в течение 2час при О.С.

Избыток литийалюминийгидрида уничтожают прибавлением изопропанола, прибавляют 2и. раствор едкого натра, фильтруют, промывают водой, а затем хлористым метиленом, декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха s вакууме. Получают 3,48г продукта, к которому присоединяют продукт предып11п-;VO O!II>11R HB 2 1 HCXogfIOTО 10-ОксОпроизвод11ого,. хрома-orpR@vpywT Ha силикагеле, и элюнрт ют с:e-c:.io хлоро )1ор1: (ацетон) трнэтиламин (60 30: 10 :; 11эсле Выпарнва1п1я эльзента HGII RIo T

1,62 г остатка, к которому присоединяют отстаток

oT предыдутцего опыта из 2 г хроматографированного 10-оксопроизвоцного. Очищают хроматографией па спл11кагеле. После выпариватп1я элюента 2,.! г 4- (у-диметиламипопропил) -9,10 дип}дро (4Н) пино (3,2-b) (f) бензазепина в виде коричневой жидкости, растворимой в спиртах, эфирах н хлористом метплене, нерастворимой в воде.

УФ-спектр (этанол): .11о

Пере1ч1б у 232 ммкм Б„= 283

1 ел

1/а

f: iRIccI1",Ió 1;1 вЂ” pI1 268 - 1мкм Б „ 203 1 е

1см

„5о0r„q

) уа

}1фа1 1 1 . гу дл irои 2О5 м и м b1 вЂ” 1 59 (Q 4550)

1 lo

Перегиб у - 8 ммкм Б1 = 2, П р „ е р 5. 4- (у- Диметиламинопрогл1л)

-9,10-д1нц11рь1 (411) ТНЕНО (3,2-Ь) (Т) бЕНЗаЗЕЛИН.

С т а д и я A. 10--Кето-9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b) (1) бензазепин, С1.-eIr;,.-1вg;OT 20 1 0,10-этнлендиокси -9,10-дигидро,- (4Н) тлело (3,2-bj (f) бензазепинаи 200мл этано11а., пр11бавляюТ 20 мл концентрированнон соля11;й 1..ислоты и перемешивают в тбченив часа прн кок-:11ат11ой теьшературе, концентрируют в вакууме до 100 ми„выливанй раствор в смесь лед/Вода и экстрагируют хлористым метиленом.

ОрГавнлвск1!Е СЛОИ .HpOIi RIOT подои, Сущат На сер11окисло 11 маг11ле, обрабатывают акпгвироВан}111.1 у ;1е;1, фильтру10т и перегоняют досуха в

BRK3 ;rã1Е. ОСТаТОК раСТВОряЮТ В 100 МЛ Зта11ОЛа Прн нагрев а1пж с обратным холодильником, фильтруют, концентр11руют до 60 мл, Отсасывают, промъп1ают

ocRIIoK oTRHoHioR1 H суп1ат B BRK e IIpH 70 С.

Получа}от 7,75 г 10-кето- 9,10-дит}дро (4Н) тиено (3,2-6) (f j бензазепина. Концентрированием маточных растворов получают 5,35г, т,е. в Общей сложности 13,10 г продукта (выход 79%) .

П}"1дукт находится в виде желтых крлсиллов, плавя1вихся при }95 C. растворимь1х в хлорированных Орга1п1ческих растворителях .и cIIHpTRx, мвлорастворимых в эфире и бензоле, нераствоРИМЫХ В ВОДЕ.

Выл1слено,%: С 66,95; Н 4,21; N 6,51; 814„90.

С, д Н ОК8 (мол. в. 215,28) .

Найдено,%: С67,2; Н4,4; М 6,3; S14Ä6.

ИК-спектр (хлороформ):

Присутств11е NH при 3402 см", комплексного карботила при 1643 и 1636 см" с выступом у 1611 см - 1 1 полосе карбо1п1ла, УФ-спектр (этанол):

Р/а

Максимум IIprr 245 маем Е 872 (е

= 18750) . 59648

1 оса

Максимум при 275 ммкм Б} „= 330 (е =

=7100).

Переп1б у 322 мьпсм Б = ) 33

1а/а мум при 360 ммкм E 1с

=9000).

С т а д и я В. 9,10-Дигндро- (4Н) тиено (3,2-bl

М бензазепин.

При перемешивании растворяют 7 г 10-кето-9,10-дигндро (4Н) тиено. (3,2-b) (f) бензазепина в 280 мл тетрап1дрофурана, доводят раствор до температуры ниже 0 С, медленно прибавляют 7 г

° литийалюминийгидрида, затем 7 r хлористого о алюминия и перемешивают в течение часа н 0 С, смесь доводят до комнатной температуры, перео мешива1от в . течение 2 час, охлаждают до 0 С, прибавляют 7 г литийалюминийгидрида, а затем 7 г хлористого алюминия, теьпературу с1аеси доводят до комнатной и перемешивают в течение 2час.

Охлаждают, уничтожают избыток липгйалтоминийгидрида прибавлением изопропанола, выдерживая температуру между 0 вЂ” 10 С, растворяют осадки прибавлением 2н. раствора едкого патра, фильтруют, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органические слои водным раствором хлористого натрия, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме. Получают 7г продукта, который хроматографируют на силикагеле; элюирун1т смесью циклогексан (хлороформ) триэтиламин (60:30:10) и перегоняют досуха Остаток растворяют в 10 об, эфира, фильтруют, обрабатывают активированным углем, фильтруют, концентрируют в горячем состоянии до начала кристаллизации, прибавляют 10 об. пентана, отсасывают, промывают и сушат в вакууме. Получают 9,10-дигидро (4Н) т11ено (3,2- Ь) (f ) бензазепин. Для анализа продукт перекристаллизуют в изопропиловом эфире, точка плавления остается неизменной.

Продукт находится в виде светло-коричневых кристаллов, плавящихся при 114 С, „B хлорированных органических растворителях, стыртах, бензоле и эфире, нерастворимых в воде.

Вычислено,%: С 71,61; Н 5,51; N 6,96; S15,98.

С1 НI I NS (мол. в. 201,29).

Найдено,%: С 71,4; Н 5,6; N 7,0; S 15,5, ИК- спектр (хлороформ):

Присутствие NH при 3416 см и аромати50 ческого соединения.

Отсутствие карбонила, УФспектр (этанол):

Максимум IIpH 229-230 мкм (е = 12800)

Максимум при 265 ммкм (е = 8060)

Максимум при 304 ммкм (е = 8200) ,С т а д и я В. 4- (7-Диметиламинопропил)"

-9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b) Щ-бензаэепин.

При перемешивании, растворяют 4 г 9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-bl (f) бензазепина в 80мл

60, ксилола, прибавляют 1,15 г 50%-ного гидрида

559648

9 натрия в вазелиновом маст»е и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин; охлаждают до около 50 С, прибавляют 8 мл хлористого у-диметиламинопропила и нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. Охлаждают, выливают в смесь вода/лед, экстрагируют эфиром, промывают водой. Хлорметиленовь»й слой экстрагиру»от 2н. раствором соляной кислоты, подщелачивают раствором едкого патра, водный слой экстрап»ру»от эфиром, эфирный слой промывают водой, сушат íà сер- 10 нокислом магние и перегоняют досуха в вакууме.

Получают 5,7 г 4- (7-диметиламинопропил)-9,10-дигидро (4H) тиено (3,2-b) (1) бензаэепина, идентичного с продуктом, полученным в примере 4.

Пример 6. Гидрохлорид 4-(у-метиламинопропил) -9,10-дигидро (4Н) тиено (3, 2 - b) (» бензазепина.

1. Приготовление карбоната. При перемешивании растворяют 5,7 г 4- (у- димеп»ламинопропил) -9,10-дигидро (4H ) тиено (3,2- b j (f j бензазепина в 57 мл бецэола, прибавляют 8,5 мл этилового эфира хлоругольной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 5 час; охлаждают, выливают на лед, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают 25 органические слои 2н. раствором соляной кислоты, а затем водой, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме. Получают 6,73 г 4(y - N - метилэтоксикарбонилам»»»»опропил)

-9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b) (f) бензазепина. З0

2. Омыление и декарбоксилирование. Пр»» перемешивыпп» растворяют 6,73 г полученного продукта в 76 мл н-бутанола, прибавляют 6,73 r едкого кали в таблетках и нагревают с обратным холодильником в течение 20 час. Прибавляют воду, з экстрагируют эфиром, экстрагируют органический слой 2н. раствором соляной кислоты, подщелачивают кислоп»ый слой прибавкой раствора едкого натра, заново экстрагируют эфиром, промывают эфирньп» слой водой, сушат на сернокислом мапл»е I0 и перегоняют досуха в вакууме. Получают 4,25 r

4- (у -метиланинапропил) -9,10-дип»дро (4Н) тиено (3,2-Ь) (f) бенэаэепина (выход 79%) .

Приготовление пщрохлорида. Растворяют

4,25 г полученного продукта в 30 мл изопропанола, прибавляют насыщенный раствор соляной кислоты в этиловом эфире уксусной кэ»слоть» до кислого рН, затем отгоняют перегонкой этиловый эфир уксусной кислоты, фильтруют, концентрируют до

20 мл, эатравляют для кристаллизации, охлаждают 50 в течение 30 мин, отсасывают, промывают осадок изопропанолом и сушат в вакууме. Получают 3,95 r гидрохлорида 4- (у -метиламинопропил) -9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b) (f) бензазепина в виде светло-коричневых кристаллов, растворимых в 55 воде, этаноле, метаноле и хлороформе, плавяцп»хся при 217 С.

Для анализа цродукт перекристаллизуют в изопропаноле, точка плав летн»я остается неизменной. 60

Вь»чис»»ено,%: С 62,22; Н 6,85; N 9,07; S 10,»Я;

CI 11,48.

С»»14» 1 11SCI (мол. в. 308,88).

Найдено,%: С 61,9; Н 6,8; N 8,9; $10,2: С!

1 1,7 .

УФ-спектр (этанол):

1 О/а

Перегиб у 231 мылам Е = 264.

1см

1 lо

Максимуь» при 266ММКМ Е1см =

=5800), Максимум при 291 ммкм Е = 144 (е .1 уо

=4450); (см

ИК-спектр (хлороформ): присутствие ароматического соединения сильное поглощение между 3 625 и 3 875 см и между 2367 и 2500 см .

Спектр ЯМР вЂ” СДС(э ароматические протоны тиофенового ядра 407,5413 вЂ” 415,5 и 421 гц: аромап»ческие протоны бенэольного цикла от

420 до 440 гц,,»ротоны дипщроазегпшового ядра при 184 гц; алкиленовая цепь а: 224 вЂ” 231 вЂ” 237 гц; вЂ” л вЂ” I1: 117 вЂ” 125 вЂ” 132

139 гц; вЂ” a вЂ” у: 167 вЂ” 175 вЂ” 184 гц; вЂ” метил у азота при 147 гц, Пример 7. 4-(у -Диметиламино-Р- метилпропил) 9,10-дипщро (4Н) тиено (3,2-b) (fj бензазепин.

При перемешивании растворяют 3,5 г 9,10-дип»дро (4Н) тие»»о (3,2-Ь) (1) бензазепина в 70 мл ксилола, прибавляют 1 r гидрида натрия в 50%-ной суспенз»п» в вазеппновом масле и нагревают с обрап»ым холотцтль»»»»ком в течение 30 мин, слегка охлаж„а»от и прибавляют 7 мл 1-диметиламино-2- меп»л- 3-хлороп1юпана и нагревают с обрап»ь»м холодильником реакцйо»»нуЮ смесь в течеwe 2час, затем охлаждают, выливают на смесь воды со льдом, экстрап»руют эфиром и промывают водой эфирные слои; зкстрагируют 2н. раствором соляной кислоты, подщелачивают прибавлением раствора едкого патра и экстрагируют этиловым эфиром, эфиром уксусной кислоты, промывают водой оргаш»ческие слои, сушат на сернокислом мапше, обрабатывают активированным углем, фильтруют и перегоняют досуха в вакууме. Получают S,5 г 4- (у- диметиламиио-Р-метилпропил)-9,10-дигидро (4Н) тлело (3,2-Ь) (f) бензазепииа.

S,5 г основа»п»я растворяют в 50 мл этилового эфира уксусной кислоты, медленно прибавляют раствор соляной кислоты в этвловом эфире уксусной кислоты до рН4, нагревают с обратным холодиль»п»ком, затравляют для кристаллизацин, охлаждают в течение 30 мин, отсасывают, промывают осадок зтяловьтм эфиром уксусной кислоты а сушат в вакууме прн 70 С Перекристаллизациев в изопроп åoIIe получают 4,95г хлорпщрзта 4-(у.

559648.диметиламино-Р- метилпропил) -9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2- Ь) (1) бензаэепина в виде светло-коричневы . кристаллов, растворимых в воде, хлороформа и этаноле, плавящихся при 210 С.

Вычислено,%: С 64,l7; Н 7,48; N 8,31; 89,52;

CI 10,52.

Ci 834 s NaSCi (мол.в. 336,941

Найдено, o.. С 64,0; Н 7,5; N8,2; 89,3; Cl 10,8.

УФ-спектр (этанол):

Перегиб у 235 ммкм Е < = 23)

Максимум при 267 ммкм Е = 171 (e=

=5750).

Ио

Максимум при 293 ммкм Е 131 (c = (см

4400) . !

1-Диметиламино-2- метил-3. хлорпропан может быть получен следующим образом: раствор пот 50 r гидрохлорида 1 - диметиламино - 2 - метил ° 3 хлор пропана в 50 мл воды, охлаждают на ледяной бане и .прибавляют 50мл раствора едкого патра, Затем экстрагируют эфиром, промывают водой эфирные слои, сушат на сернокислом магние, выпаривают эфир и ректифицируют в вакууме. Получают 27 г

1-диметиламино-2- метил -3-хлорпропана в виде 25 жидкого продукта, кипящего при 43 вЂ” 44 С/20 мм рт.ст.

Пример 9. Гидрохлорид 4-(j1 -метиламиноэтил) -9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b) (f) бензазепин. 30

По примеру SВ и исходя из 9,10-дигидро (4H) тиено (3,2-b) (f) бензазепина, но действуя хлори",тым jj-диметиламиноэтилом, получают 4- (P. диме тиламиноэтил) вЂ” 9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b), (fjl бензазепин, который подвергают по ЗБ примеру 6 действию этилового эфира хлоругольной кислоты для получения 4- (p.N-метил-N-этоксикарбониламиноэтил) -9,10-дигидро (4Н) тйено (3,2-Ь) Ш бензазепина, который под действием 2н. раствора едкого кали дает 4- {P метиламиноэтил) 40

-9,10-дигидро (48) тиено .(3,2-b) (fl бензазепин, из которого под, действием раствора соляной кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты получают гидрохлорид, который находится в виде светло-коричневого твердого тела, растворимого в 45 метаноле и воде, малорастворимого в изопропаКоле, нерастворимого в эфире и этиловом эфире уксусной кислоты, плавящегося при 248 С.

Пример 11. Гипрохлорид 4-(P -диметиламиноэтил) -9,10-дигидро (4H) тиено (3,2-Ь) (т) бензазепина.

Полученный в примере 9 4-(P-диметиламиноэтил) -9,10-дигидро (4Н) тиено (3,2-b) (f) бензазепин, превращается действием соляной кислоты в метаноле в соответствующий гидрохлорид, который находится в виде светло-.коричневого твердого вещества, растворимого:в Метаноле и воде, малорастворимого в этиловом эфире уксусной кислоты и изопропаноле, нерастворимого в хлороформе, плавящегося при 218 С. j60

Пример приготовления соединения обгцей формулы V (10. 10 - этилендиокси - 9, 10 - ди идре

{4H) тиено (3,2-b) (1) бенэаэепин).

С т а д и я А. 3-Бром-2- (2 -нитрофенилацетил) тиофен, 1) Приготовление хлорица о-нитрофенилуксусной кислоты: при 45 С нагревают в течение 1 часа,30 мин.

100 г о- нитрофенилуксусной кислоты с 500 мл хлористого momma, затем перегоняют досуха в вакууме 0,2 мм рт.ст. при 20 вЂ” 25 С. Получают хлорид о-нитрофенилуксусной кислоты (найдено

Cl 17,6%, теоретически получено 17,76%);

- 2) Конденсация: при перемешивании смешивают 64 мл тетрахлорида олова с 200 мл бензола, в течение 30 мин прибавляют раствор, образованный из сырого хлорида кислоты, полученного выше, и 90 r

3-бромтиофена в 300 мл бензола. Перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре. Выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют зтиловым эфиром уксусной кислоты, промгявают органические слои насьпценным водным раствором кислого углекислого натрия, а затем водой до нейтральности промывных вод, сушат на сернокислом магние, концентрируют раствор в вакууме до 200 мл и охлаждают в течение ночи. Отсасывают, промывают осадок этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем эфиром и сушат в вакууме:

Получают 109 r 3-бром-2- (2 -нитрофенилацетил) тиофена, плавящегося при 130, и очищаемого хроматографическим способом. 19 г сырого продукта фиксируют на силикагеле и элюируют смесью бензол/этиловый эфир уксусной кислоты (9:1). Головную фракцию перекристаллизуют в мФШовом эфире уксусной кислоты. Получают 3,69 г лавяштося при 133 С продукта, вторая перекристаллизация 550 мг продукта дает 400 мг чистого 3-бром-2- (2 -нитрофенилацетил) тиофена в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлорированных растворителях, спиртах и бензоле, малорастворимых в этиловом эфире уксусной кислоты, нерастворимых в воде, плавящихся при 138 С.

Вычислено,%: С 44,18; Н 2,47; N 4,29;

8r 24,50; $9,83; . С1 р На Оэ и Br Я(мол. в. 326,12 ).

Найдено,%: С 43,9; Н 2,5; N 4,3; Br 24,2;

8 9,5.

ИК-спектр (хлороформ);

Присутствие карбонила при 1662 и 1672 см

Присутствие МО при 1347 и 1525 см

Присутствие ароматического соединения.

УФ спектр (этанол):

Максимум при 275 ммкм e = 17650.

Спектр. ЯМР:

Поглощение при 443; 444,5; 448; 454,5; 486;

488,5; .495 гп„ (протоны, ароьехичеакие) метилен при 288 гц;: этиленовые протоны триофена 453; 458; 427;

132 гц;

559648

С т а д и я Б. Этиленкеталь 3-бром-2- (2 -нитрофенилацетил) -тиофена.

Нагревают в течение 16 час прн 125 вЂ” 130 С (температура бани) в вакууме 34 мм рт. ст. смесь, состоящую иэ 32 г 3-бром-2- (2 ; -нитрофеиилацетил) -тиофена, 600 мл этиленгликоля и 1,7 г л-толуолсульфокислоты, перегоняя образовавl шуюся воду, затем повышают температуру до

150 С в течение часа при 34 мм рт.ст. и концентрируют до 150 мм при выдерживании реакционной смеси при 150 С 25 вЂ” 30 мм рт.ст. Охлаждают, подщелачивают прибавкой 5 мл триэтиламина, прт бавляют 600 мл ледяной воды, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме. Осадок растворяют в 20 мл метанола, прибавляют 20 мл эфира, затравляют для кристаллизации, леденят в течение 30 мин, отсасывают, промывают осадок смесью метанол/эфир (50:50) и сушат в вакууме.

Получают 23,85 г этиленкеталя 3-бром-2- (2 -нитрофеннлацетил} тиофена в виде светло-желтых кристаллов, растворимых в хлорированных органических растворителях и спиртах, малорастворимых в эфирах, нерастворимых в воде, плавящихся при 112 С.

Для анализа очищают продукт растворением в хлористом метилене с нерекристаллизацией в изопропиловом эфире; точка плавления остается неизменной.

Анализ

С 4Н1q04NBrS (мол.в 370, 23).

Вычислено,%: С 4S,51; Н 3,27; и 3,78;

Br 21,59; 88,66.

Найдено,%: С 45,4; Н 3,2; N 4,1; Br 21,8; 8 8,7.

ИК-спектр.

Присутствие ОС вЂ ароматическ соединение дри 1622 и 1578 см, NG при 1527 и 1356 см и кеталя.

УФ-спектр (этанол):

Максимум при 229-230 ммкм Е = 328 (е =

17о

:121SO), Перегиб у 248 ммкм Е = 276.

Р4)

1си

Р/с

Перегиб у 295 ммкм Е = 44.

1см

С т а д и я В. Этиленкеталь 3-бром-2- (2 -amнофенилацетил) тиофен.

Смешивают 69 г этиленкеталя 3-бром;2-(2 -нитрофенилацетил} тиофена с 1400 мл уксусной кислоты, прибавляют 140г цинковой пыли при температуре 20 вЂ” 25 С, не1х,мешивают в течение

15 мин при комнатной температуре и фильтру т..

Выливают фильтрат s 20%-ный водный раствор углекислого натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои до нейтральности промывных вод, сушат на сериокислом магнне и перегоняют досуха в вакууме.

Собирают 62,2г сырого продукта (выход 98%).

Для анализа растворяют 1 r сырого продукта в 5 мл изопрспилового эфира с обратным холодилыппсок, фильтруют, леденят в, течение часа, отсасывают, промывают осадок иэопропиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 0,685 r зтилеикеталя

3-бром-2- (2 -аминофенилацетил) тиофеиа в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлориро. ванных органических растворителях, спиртах а эфире, малорастворимых в изопропнловом эфире, нерастворимых в воде, плавящихся при 71 С.

Вычислено,%: С 49,42; Н 4,15; N 4,12;

8r 23,49; S9,42.

Ct 4Ht 40 N Вг S (мол.в. 342,25) .

Найдено,%: С 49,3; Н4,1; И4,2; В 23,2; 89,1.

ИК-спектр. Присутствие замещенного гетероатомом ароматического соединения при 1588 s

1492 см, С Н, NHt при 3428 и 3344 сьа-, NH upu

1626 см и кеталя.

2О УФ спектр (этанол):

Максимум при 232 ммкм Е 424 (е*

Юо

1сн

14500);

Ма" ум ри 286 м Е1см-71;

ИЪ

z5 С т а д и я Г. 10,10-Этилендиокси -9,10- дигидро (4Н) лино (3,2-И Р(бенэазепин.

Нагревают с обратным холодшьником в течение 140 час смесь из 17 г этиленкеталя 3-бром-2(2 -аминофеннлацепгл) -тиофена, 8,2 г углекислого зо калия, 1,6г порошка меди, 1,14г йода и 115 мл . диметилформамида, Затем охлажднот, фильтруют, промывают нерастворимое вещество хлороформом и перегоняют досуха. Остаток растворяют в 30 ып этанола с рефлексом,, Фильтруют, охлаждают в

35 течени часа„отсасывают, промывают осадок этанолом, н сушат в вакууме при 60 С. Получают

9,06 r 10,10-этилендиокси -9,10- дигидро 14Н) тиено (3,2-b1 Я бенэазепина в виде желтых кристаллов, растворимых в хлорированных арга4о ш ческих растворителях и метаноле, ыалорасщоримых в этаноле и эфирах, нерастворимых в ваде. плавящихся прн 165 Ci

Для анализа срекристаллнзуют продукт этаноле; точка плавления остается неизменной.

45 Иыислено,%: С 64,84; Н5,05; N 5 40; S 12,36;

С еН|збз Р18 (мол.в. 259,32).

Н.йд.,%: С64,4; Н5,0; N5,5; З12,0, ИК-спектр (хлороформ}. Присутствие NH npu

3440 см и 0 С вЂ” ароматического соединения при

9) 1609, 1592, 1573 и 1513 см 1.

УФ-спектр (этапол):

Максимум при 232 ммкм е = 12500.

Максимум при 257- 258 ммкм е 7400.

Максимум при 301 каакм e = 10000.

Формула изобретения

Стьхоб получения 4- (алкнламиноалкил) - (4Н) ьо тиено (3.2-Ь; (1) бенэаэепинов общей формулу 1

559648 в которой R Я, Яг, А, В, С, У, Е имеют указанные значения, 15 обрабатывают реагентом кислотного гидролиэа, например соляной щлотой, полученное 10-кетопроиэводное формулы Ч где R, R>, R> имеют указанные значения, 35

У и Z вЂ” каждый низший алкоксил- нли низший алкилтно- или образуют вместе ажнлендиоксн-, алкилендитио- илн тиоалкнленоксигруппу, подвергают. действию галогенида алкилами 40 новлкила формулы l l I

Составитель Т, Титова

Техред Н. Андрейчук

Корректор С. 1Иекмар

Редактор Н. Джарагетти

Закаг 1341/115

Тираж 550 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R и Яг вЂ” водород, атом галогеиа трифтор метильный радикал, неэамещеиный кп1 замещенный низший алкоксил-, низший ыжилтио-, низший алкил, незамещенный илн замещенный сульфонамнд-, диалкиламнно- нли ациламинорадикал;

A вЂ” алкиленовый радикал, содержащий 2 вЂ” 5 атомов углерода, который может иметь алкнлиpoBRBHbN заместители;

В вЂ” водород, низший влкил, низший аралкил или же образует вместе с С апкиленовый остаток, содержащий 2 вЂ” 6 атомов углерода, который может быть прерван 1 вЂ” 2 гетероатомами;

С вЂ” низший алкнл или низший аралкил;

R вЂ” водород илн низший алкнл;

Z вЂ” водород, юп их солей, отличающийся тем, что

9,10-дигидро-10- У,Z- (4H) тиено (3,2- Ь) (т1 бензазепин общей формулы 11 где Hal вЂ” хлор, бром или йод;

А, В и С v.меют указанные значения, в присутствии щелочного агента„полученный

4 - (альмпаминжлкил) -10 У, Z вЂ” 9,10-дигидро (411) тиено (З,2-1г1 (т1 бензазепин общей формулы

М где Я, R, Яг, А, В, С имеют указанные значения, восстанавливают образовавшийся 4- (алкил- аишоалкил) -10- окси -9,10-днгидро (4Н3 тиено (3,2-Ь) Я бепзазепнн общей формулы Vl где R, R>. Яг, А, 1г, С, Z имеют указанные значения, обрабатывают реагентом кислотного гидролиза с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, либо дезалкилируют галогенфоржатом низшего алкила с последующим щелочным гидролизом.