Способ получения производных антибиотика а 2041 или их солей

 

ФюлФитйе-ФФкs мчОюкФВ бнблмотенм ФА

О П И C Д Н И, („1 5656З-2

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Со оз оветснмх

Сои напистицескмх

Республмк (61) Дополнительный к патенту (22) Заяв.тено 18.07.75 (21) 2159089/04 (23) Приоритет — (32) 15.11.74 (31) 524178 (33) США

Опубликовано 15.07.77. Бюллетень ¹ 26 .Цата опубликования описания 20.10,77 (51) М. Кл. - С 07D 493/10//

А 61К 31/33

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДЕ, 547,7.02 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Роберт Л. Хамилл (США) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (CIIIA) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АНТИБИОТИКА

А 2041 ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где Ме — метил;

Y — атом |кислорода или серы;

Изобретение относится,к способу получения новых производных антибиотика А 2041, которые могут найти лриме нение в лекарственных препаратах.

Способ получения основан на широко известной в химии реакции этерификации и

R — алкил с 1 — 6 атомами углерода, алкокси (с 1 — 4 атомами углерода)-алкил (с 2—

5 атомами углерода), алкоксикарбонил (с 1—

4 атомами углерода)-алкил (с 2 — 5 атомами углерода), аминоалкил с 2 — 5 атомами углерода, меркаптоалкил с 2 — 5 атомами углеропозволяет получить новые производные аптибиотика А 2041, обладающие лучшими биологическими свойствами, чем аналогичные соединения подобного действия (1).

5 Предлагаемый способ получения пропзводных антибиотика А 2041 формулы I да, низший оксиалкил, низший галоидалкил или (R ),-фенил (СН ) „—, где à — алкил с 1 — 4 атомами углерода, 10 алкоксил с 1 — 4 атомами углерода или гпдроксил; т= 0 — -2; л=-0 — 3, или пх солсй, заключающийся в том, что ан15 тибиотнк А 2041 формулы II

565632

И О

) -Н но и он подвергают взаимодействию с этерифицирующим агентом формулы HYR, где Y H R имеют приведен ные значения.

Выделяют целевой продукт в свободном состоянии или в виде его соли. Обычно реакция проходит при комнатной температуре, однако можпо применять и болсе высокие температуры.

Для ускорения реакции к некоторым исходным CIIHpTBiM H TH0 73M HIe IBTCo7bkIO добаB IHTb такие кислотные катализаторы,:как соляная кислота или хлорная кислота, метан, бензол или толуолсульфокислоты, двуокись селена и трехфтористый бор.

Для оолее успешного ведения процесса можно добавлять растворители, например воду, ацетон, бензол, эфир, тетрагидрофуран или диоксан.

Пр и м е р 1. 20 г натриевой соли антибиотика А 2041 растворяют в 1 г,метанола и к раствору ме длеHHQ добавляют 500 мл воды.

П ри добавлении 6 н. соляной кислоты устанавливают рН 3,0, раствор перемешивают в течение 1 ч, а затем экстрагируют pBBIHbIM объемом хлороформа. Экстракт выпаривают в вакууме досуха.

Полученный остаток весом 2 г .растворяют в 10 мл смеси бензола и этилацетата (7:3) и раствор хроматографи руют на колонке силикагеля размерами 2к,51 см (Воэлм), элюируя той же смесью бензола и этилацетата.

Элюирован ие проверяют хроматографией в тонком слое. Фракции, содержащие,метиловый эфир А 2041, объединяют и выпаривают в вакууме досуха. Полученный метиловый эфир А 2041 (1,4 г) к ристаллизуют из .водного метанола; т. пл. 115 — 117 С, (а) „ +75,00 (с=1, СН80Н); рК, (66% ный водный диметилформамид) 7,1.

Найдено, %: С 6388; Н 897; О 2766.

С50Н88017.

Вычислено, %: С 62,61; Н 9,04; О 28,35.

Пример 2. 400 мг антибиотика Л 2041 в кислотной фор|ме растворяют в 10 мл метанола, к раствору добавляют 5 мл воды. После выдержки в течение 1 ч раствор выпаривают в вакууме. Получе нный остаток хроматографируют, как описано в примере 1, и,получают метиловый эфир А 2041.

Пример 3. По способу примера 2, применяя подходящий первичный спирт, получают

2,2,2-трихлорэтиловый эфир А 2041 и 2,2,2трифторэтиловый эфир А 2041, П,римeip 4. 10 r антибиотика А2041 в кислотной форме растворяют,в 200 мл пропанола. Этот раствор выдерживают при комнатпой температуре в течение одной недели, 5 а затем выпаривают в ва,кууме досуха. Полученный остаток состоит из с меси исходного

Л 2041 и целевого продукта.

Эту смесь растворяют в 20 мл смеси бензола и этилацетата (7: 3), раствор выливают в

10 колонку (силикагель) размером 4)(120 см (сорт 62) и элюируют той же смесью растворителей, контролируя хроматографией,в тонком слое на силикагеле, применяя смесь бензола н этилацетата (3: 2); для проявления

I5 применяют опрыскивание серной кислотой.

Целевой пропиловый эфир А 2041 элюируют из колонки. Фра кции, содержащие пропиловый эфир А 2041, объединяют и вы паривают досуха. Полученный остаток кристалл изуют

20 из смеси ацетона с водой и получают 4,15 r пропилового эфира А2041; т. пл. 114 — 116 С; (а) „ +73,08 (С=1,СН80Н); рК, (66%-ный водный диметилформаиид) 7,8.

Вычислено, %: С 63,26; Н 9,19; О 27,55.

С5Л9о017.

Найдено, %: С 63,60; Н 9,74; О 26,87.

Пр и м ер 5. По способу примера. 4, применяя подходящий спирт или тиол, получают

ЗО следующие соединения: оксиэтиловый эфир А 2041, который п ри кристаллизации из,смеси ацетона и воды имеет т. пл. 120 — 122 С; 2-,меркаптоэтиловый эфир А 2041; изопропиловый эфир А 2041;

35 т. пл. 158 — 160 С и 2-метокс иэтиловый эфир

А 2041; т. пл. 128 — 130 С.

Пример 6. 400 мг антибиотика А 2041 в кислотной форме добавляют к раствору 10 г и-толуолсульфокислоты .в смеси 10 мл ацето40 на и 100 мл метантиола. Этот раствор выдерживают,при KoiMlHBTHQH температуре в течение 16 ч, а затем выпаривают в вакууме досуха. Получе нный остаток растворяют в минимальном количестве смеси бензола и этнл45 ацетата (4: 1) и раствор выливают в .колонку (силикагель) раамером 2 40 см (сорт

62) .

При элюировании смесью бензола и этилацетата (4: 1) получают фракции, содержа50 щие,метиловый тиоэф и р А 2041, которые объединяют и выпаривают досуха в вакууме. Полученный остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрила с,водой и получают 119 мг метилового тиоэфира А 2041.

565632

Ме ОМе

Ме ОМе

О

H0r

Me YR Н

Ме

Ме

0Н

МеО .Н

ОМе

Ме

Ме

НОГ

0IT

Пример 7. По способу примсра 6, применяя подходящ ий спирт или тиол, получают следующие соединения: пентиловый эфир А 2041; метоксикарбонилметиловый эфир А2041;

2-амипоэтиловый эфир А 2041; этиловый тиоэфир Л2041;

2,3-диоксипроп-1-иловый эфир А 2041; бенз!иловый эфир А2041; фениловый эфир А 2041;

3-фенилпропилиловый эфир Л 2041;

2 — трет.бутил - 6 — метилфениловый эфир

Л 2041;

4-трет.,бутилфениловый! тиоэфир А 2041;

3-(м - ме токсифенил) прон - 1 - иловый эфир

Л 2041;

4-бутоксифен!иловый эфир А 2041;

4-оксибепзиловый эфир А 2041;

5-хлорпепт-1-иловый эфир А 2041 и толиловый тиоэфир А 2041.

П р и м с р 8. 500 мг антИбиотика А 2041 в кислот!!ой форме растворяют в 25 мл бутанола и к раствору добавляют 2,5 мл 0,01 и. соляной кислоты. Полученный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 72 ч, а затем выпаривают в !вакууме досуха. где Ме — метил;

Y — атом кислорода или атом серы;

R — алкил с 1 — 6 атомами углерода; алкокси (с 1 — 4 атомами углерода)-алкил (с 2—

5 атомами углерода), алкоксикарбонил (с 1—

4 атомами углерода) -алкил (с 2 — 5 атомам и углерода); аминоалкил с 2 — 5 атомами углерода; меркаптоалкил с 2 — 5 атомами углероподвергают взаимодействию с этерифицирующим агентом, формулы HYR, где Y u R имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, Полx !с!!!!hlй оcTаток prlcтворя!QT в мп впмальHoì количестве смеси бе!нзола, и этилацетата (4: 1) и раствор выливают в колонку (силикагель) разм ером 2)(50 см (сорт 62).

5 При элюировании смесью бензола и этилацетата (4:1) получают фракции, содержащие бупиловый эфир А 2041. Эти фракции объединяют и выпаривают в вакууме досуха. Полученный остаток кристаллизуют из смеси аце10 тонитрила и воды и получают 156 мг бутилового эфира Л 2041.

Пример 9. Этиловый эфир А 2041 получают из антибиотика Л 2041 !и этанола спосо15 бом, описанным в примере 4, и кристаллпзуют пз ацетонитрила; т. пл. 117- — 120 С, (а) +74,23 (с= 1, СНеОН); р К,, (66% -ный водный дпметилформамид) 8,0.

1-1айдепо, е!!е: С 63,34; Н 9,12; О 27,95

20 С;! НееО !7.

В!! !ислело, е!!е: С 62,94; Н 9,11; О 27,95.

Формула изобретения

1. Спосоо получения производных аптиб!иотика А 2041 общей формулы 1 да; низший оксиалкил; низший галоидалкил или (R ),-фенил (СН ) „—, 30 где R — алк ил с 1 — 4 атомами углерода, алкоксил,с 1 — 4 атомами углерода илп гидроксил; т=0 — 2 и

n=0 — 3, 35 или их солей, отличающийся тем, что антибиот!пк А 2041 фор мулы II !To реакцию проводят в соответствующем р а створ и теле.

Источники информации, -l0 принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США № 3705238, кл, 424-121, опубл. 5.12.72 г.