Способ получения производных изохинолина или их солей

 

САНИЕ

=Ъ --jJ (11) М74О3

СПИ

Союз Советских

Социалистимеских

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATEHYV (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 08.10.74 (21) 2066522/04 (23) Приоритет - (32) 08.10.73 (31) 14307/73 (33) Швейцария (43) Опубликовано 30.07.77. Бюллетень № 28 (45) Дата опубликования описания 12.07.77 (51) М. Кл, С 07 О 217/24//

7А 61 К 31/47

Государственный квинтет

Совета Мнннстрвв СССР

А0 делам изобретений и еткрытнй (53) УДК

547.831.7.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Франц Трокслер (Швейцария) н Эрик Вискотт (ФРГ) Иностранная фирма

"Сандос АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬИ ИЗОХИНОЛИНА

ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

5

Изобретение относится к способу получения новых соединений формулы

1 о-r,í — Сн-ен,-яж

10 в которой R представляет собой низший алкильный радикал или циклоалкильный остаток, содержащий от 3 до 7 атомов углерода и содержащий в качестве заместителя алкильньй радикал с

1 — 4 атомами углерода, а - диалкилпропинильный остаток или а - диалкилаллильньй остаток, содержащий от 5 до 9атомов утлерода, оксиалкильный остаток, содермащий от 2 до 7 атомов углерода, гидроксильная группа которого по крайней мере двумя атомами углерода отделена от атома азота, к которому присоединен остаток R, фензтильный остаток, содержащий в качестве замесп телей атом галогена, алкильный радикал или анкоксильный остаток с 1 — 4 атомами углерода, фензтииьиый остаток или адамантильный остаток;

R, обозначает атом водорода, атом галогена, алкильньй ралнкал или алкоксильньй остаток, содержащий от 1 до 4атомов углерода, трифторметильньй остаток, находящиеся в положениях 5, 6 или 7, или находящиеся в положениях 4 или 5 нитрогруппу или группу А-NH в которой А представляет собой формильный остаток или алканоильньй остаток, содержащий в своем составе от 2 до 4 атомов углерода;

R, представляет собой атом водорода или в том случае, когда Ят обозначает алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, В -также алкильный радикал, содержащий в своем составе от

1 до 4 атомов углерода, или в том случае, когда Ri представляет собой алкоксильньй остаток, содержащий от 1 до 4атомов углерода, Rz — также алкоксилыый остаток, содержащий 1 — 4 атома углерода, причем в положении 8 изохинолинового кольца не содержится заместитель, и во всех случаях галогеновые заместители в положении 3 или 4 не являются фтором, или их солей.

Если R обозначает указанные выше алкильньй радикал или оксиалкильньй остаток, то они преимущественным образом представляют собой разветвленные остатки, в особенности в а — поло567403 нии по отношению к азоту, с которым они1 единены. Наиболее предпочтительными алкиль ми остатками являются изопропильный остаток, рет - бутильный остаток, 3 - пентильный остаток оти трет- пентильный остаток.

Если R представляет собой указанную выше алкилциклоалкильную группу, то ее алкильный заместитель обозначает, предпочтительно, метильный радикал. Например интерес представляют в качестве алкилциклоалкильнътх групп 1 - метилцик-опролильный остаток и 1 - метилциклогексильный остаток, Если R обозначает указанные выше а - диалкилпропинильный остаток или а - диалкилаллильный остаток, то содержащиеся в них алкильные радикалы, преимущественно, идентичны и обозначают, главным образом, метильные радикалы.

Если R обозначает указанный выше фенэтильньй остаток, содержащий в качестве заместителя указанные остатки, то этот фенэтильный остаток преимущественно является моно- или днзамещенным. Если он содержит в качестве заместителя атом галогена, то галогеном является фтор, хлор или бром, преимущественно фтор или хлор.

Во всех случаях алкильные или алкоксильные заместители содержат в своем составе преимущественно 1 или 2, главным образом, . 1 атом углерода.

Если R пРедставлЯет собой атом галогена, то галогеном является фтор, хлор или бром, преимущественно фтор или хлор.

Если R< и/или R> обозначают алкильные ра ц калы или алкоксильные остатки, содермащие в своем составе от 1 до 4атомов углерода, то эти остатки содержат чаще всего 1 или 2, преимущественно1 атом углерода.

Применение известного способа гидролиза оксазомединов позволяет получить новые активные соединения формулы 1.

Предлагаемый способ получения соединений формулы1 или их солей заключается в том, что соединение формулы . в которой R, R1,и R имеют указанные значения и С вЂ” гидролитически расщепляемый остаток, подвергают гидролизу и полученные соединения формулы 1 выделяют в форме основания или в виде соли.

Из свободных оснований известными способами могут быть получены их аддитивные соли с кислотами и наоборот.

В качестве подходящих кислот применяют в особенности разбавленные кислоты, например, б

1б имеющие нормальность от 0,5 до 3, предпочтительно минеральные кислоты, например 1 н. хлористоводородную кислоту или 1 н, серную кислоту.

Наиболее целесообразно проводить реакцию при0 — 80 С, Время реакции зависит от ее условий, Полученные таким способом соединения формулы I могут быть выделены известными способами яз реакционной смеси и подвергнуты очистке.

При ме р 1. 1- (2- Гидрокси-3- изопропиламинопропокси) - 7 - метоксиизохинолин.

1 r 1 - (3- изопропил- 2- фенил- 5-оксазолидинилметокси) - 7 - метоксиизохинолина нагревают в течение 10 мин при температуре 80 С в

10 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Затем реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, Эфирную фазу выбрасывают, а водную фазу подщелачивают поташом, производят экстрагирование эфиром, эфирную фазу сушат над сернокислым магнием и затем упаривают, в результате чего получают кристаллический продукт, который смешивают с малеиновой кислотой в метиловом спирте. После прибавления диэтилового эфира происходит вьщеление в осадок 1 - (2 - гидрокси - 3-изопропиламинопропокси) - 7 ° метоксиизохинолина в виде гидромалеината; т.пл. 144 — 146 С.

Примененный в качестве исходного соединения

1 - (3 - изопропил - 2 - фенил - 5 - оксазолидинилметокси) - 7 - метоксиизохинолин получают по следующей методике.

0,3г калия растворяют в 15 мл абсолютного трет - бутилового спирта и к приготовленному раствору прибавляют 1„5.r 1 - хлор - 7 - метоксибб изохинолина и 1,7 г 5 - гидроксиметил - 3-изопропил - 2 - фенилоксахолидина. После этого реакционный раствор нагревают в течение1час при температуре 50 С, производят упаривание до получения сухого остатка. Продукт обрабатывают водой, производят экстрагирование эфиром, эфирный раствор сушат, после чего эфир отгоняют. В виде маслообразного продукта получают 1 - (3 - изопропил - 2 - фенил - 5 - оксазолидинилметокси) - 7-метоксиизохинолин, Примененный 5 - гидроксиметил - 3 - изопропил - 2 - фенилоксизолидин (т.кип. 133134 С/0,08 мм рт.ст) получают в результате нагревания при температуре кипения смеси 1,2дигидрокси - 3 - иэопропиламинопропана с взятым в избыточном количестве бензальдегидом в бензоле, причем используют прибор, снабженный устройством для отделения воды.

1,2 - Дигидрокси - 3 - изопропиламинопропан с температурой кипения,0,4 Кр = 96 — 98 С получают в результате нагревания 1,2 - дггидрокси - 3-хлоропропана с взятым в 15-кратном избытке изопропиламином при температуре 100 С в тутоплавкой трубке.

Пример 2. 1 - (2 - Гидрокси - 3-изопропиламинопропокси) - изохинолин, 567403 сн, Таблица

Пример

Температура плавления, С

R) Н

СН(СН ) (Гидромалеинат)

158-160

5 — СнзО

З-СН, (Гидромалеи нат)

150-151

Сн(Снз) г (Гидромалеинат)

164 — 168

СН(СНз) г

7— - СН

Сн(снз) г (Гидромалеинат)

139 — 140

4 — СНз (Гидромалеинат)

178-180

Н (Гидромалеи нат)

180

С(СНз) з

Н (Гидромалеинат)

166-167

Н

Ада мантил

СН, -СН (СН,), (Гидромалеи нат)

178 — 180

СНг — С (СНз) 3 (Гидромалеинат)

115-117

12

13 (Гидрохлорид)

121-123

Н

С(СНз) з

7 — СНз О (Основание)

98-100

6 — СнзО

4 — СНО (Основание)

134-136

Сн(снз) г

15

7 — CE (Гидромалеинат)

160-163

СН(Снз)г

16

2,0г 1 - (3 - изопропил - 2 - феиил - 5 °

-оксаэолидинилметокси) - изохинолина нагревают в течение 1 час при температуре 50 С с 20мл 1 и. раствора соляной кислоты. Затем реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом. d

Раствор в хлорметилене отбрасывают, а водную фазу смешивают с поташом до щелочной реакции и затем 3 раза осуществляют экстрагирование хлористым метиленом. Полученные три эксттакта сушат над сернокислым магнием и упаривают. Полу- р че нный остаток в тетрагидрофуране вводят во взаимодействие с малеиновой кислотой, в резуль тате чего получают гидромалеинат 1 - (2 - гидрокси3 - изопропиламинопропокси) - изохинолина; т.пл. 166 — 167 С.

И

Пример 3. 1 - (2 - Гидрокси - 3-иэопропиламинопропокси) - 6 - метоксиизохинолин.

3,0г - (3 - изопропнл - 2 - фенил - 5 . .оксаэолидинилметокси) - 6 - метоксихинолинолина смешивают с 25 мл н. раствора соляной кислотыи реакционную смесь перемешивают в течение 2 ас при комнатной темп:ратуре. Обработку реакцио1 ной смеси производят по примеру 1.

В результате получают 1 - (2 - гидрока - 3-изопропиламинопропокси) - 6 - метоксиизохинолин; т,пл. 95 — 97 С.

По примерам 1 — 3 посредством размыкания цикла в соответствующих 1 - (5 - оксазолидинилметокси) - изохинолинах получают следующие соединения формулы, представленные в таблице.

В соединениях формулы tl вместо с имеется

567403

Пример

СН(снз)г

7 — СН(СНз) г

Н

СН(СН ) 18

7— - CF

Н

СН(СН,) г

5— - Ио

21

CH(CHs) г

5 — МНСОСНз

24

25

Н

7 — Ct

С(СНз) з

C(CHs) з

7-СН О

С (Сна) 3

7 — F

4-СНз

С(СНз)г

32

С(СНз), 7-Вч

ЗЗ

С(СН ) — С вЂ” СН Н

ОСН, сн сн осн н

С(СН ) C„Н

С (СНз)гСН СНг

С (Сна ) г СНг ОН

С(СгНз)г — С—=,СН Н с(сне),-сн;Ф

Продолжение табл.

Температура плавления, С (Гидро малеинат)

141-143 (Гидро малеинат)

171 — 173 (Бис (основание) фумарат) (Бис(основание) фумарат)

176 — 177 (Гидро малеинат)

155 — 157 (Основание)

153-155 (Бис (основание) фумарат)

168-169 . (Гидромайеинат)

151-153 (Бис (основание) нафталин-1,5-дисульфоната) 168 — 171 (Гидромалеинат)

200 —:202 (Гидро мале инат)

190 — 192 (Нафталин-1,5- дисульфонат)

267 — 270 (Бис (основание) фумарат)

148-149 (Фумарат)

215-216 (Нафталин- 1,5-ди- сульфонат)

230-232

Кисльй малеинат

183-186

567403

Г1 родил жение табл.

7--С (С11з ) з (Нафталин- 1,5- ди сул ьфонат)

210--213

С(СНз) з (Кислый малеинат)

193 — 195

4 — NO2

С(СН,), 35

Н (Фумарат)

118-120

6 — СНз

С(СН,), 36 (Фумарат)

116-118

5 — СНз

С (1 НЗ ) 3

4 — СНз (Фумарат)

202 — 204

7--СНз

С(СНЗ) 3

Формула изобретения

ЦНИИПИ Заказ 1774/691 1лраж 553 Под ни сное Филиал ППП "Патент", г. Угород, ул. Проектная, а

1, Способ получения производных изохинолина формулы

25 в которой R представляет собой низший алкильный радикал или циклоалкильный остаток, содержащий от 3 до 7 атомов углерода и содержащий в качестве заместителя алкильный радикал с 1 — 4 атомами углерода, а - диалкилпролинильный остаток или e - диалкилаллильный остаток, содержащий от 5 до 9 атомов утлерода, оксиалкильный остаток, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, гидроксильная групга которого минимум двумя атомами углерода отделена от атома азота, к которому присоединен остаток В,фенэтлльный остаток, содержащий в качестве заместителей атом галогена, алкильный радикал или алкоксильный остаток с

1 — 4 атомами углерода, фенэтильный остаток или адамантильный остаток, R> обозначает атом водорода, атом галогена, алкильный радикал или агн-.ок сильный остаток, содержащий от 1 до 4атомов углерода, расположенный в положениях 5,6 или 7 трифторметильный остаток или расположенные в положениях 4 или 5 нитрогруппу или А — NH - группу, в которой А представляет собой формильный остаток или алканоильную группу с 2 — 4 атомами углерода;

Нз обозначаст атом водорода или в том случае, ко1 да R, представляет собой алкильный радикал с

1 — 4 атомами углерода, Вз — алкильный радикал, содержащий 1 — 4 атомов углерода, или в том случае, когда R, представляет собой алкоксильный остаток с 1 — 4 атомами углерода, Яз — алкоксильный остаток с 1 — 4 атомами углерода, причем в положении 8 изохинолинового кольца не содержится заместитель и во всех случаях галогены в положении 3 или 4 не являются фтором, или их с лей, отличающийся тем, что соединение формулы а и в которой R, Ri и R> имеют указанные значения г и, с обозначает гидролитически отщепляемый о таток, подвергают гидролизу и полученные соединения выделяют в форме основания или в виде соли.

Источники информадии, принятые во внимание при экспертизе:

1. Mitsutaka Kawazu "Dec".mposition of adrena

lire and its analoge by s6me mineral acids", chem.

Abstz. 53, 315 — 137,