Способ получения 6-азазн-1,4-бензодиазепинов или их таутомерных или изомерных форм, или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 5б7406

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА7ЕЯТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 08.06.73 (21) 1931802/04 (23) Приоритет — (32) (51) М. Кл, С07 0243/16

С 07 0 243/24

С 07 0 243/30

Государственный номнтет

Совета Министров СССР по делам изобретений и отнрытнй (33) (31) (43) Опубликовано 30.07.77. Бюллетень № 28 (53) УДК 547.89.07 (088.8) (45) Дата опубликования описаиня16.07.77

Иностранцы

Вальтер фон Бебенбург и Хериберт Офферманнс (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Дегусса" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6 — АЗА — ЗН-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

ИЛИ ТАУТОМЕРНЫХ ИЛИ ИЗОМЕРНЫХ ФОРМ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных 6 - аза - ЗН - 1, 4 - бензодиазепинов, их таутомерных или изомерных форм, или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Описываемый способ основан на широко известной реакции 1 N - ал)силирования молекулы бенздиазепинона; 11, 2) и позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного дей,ствия (3), Изобретение относится к способу получения 6аза - ЗН - 1, 3 - бензодиазепинов общей формулы (сн,)„-c — д, ! Фo

N — С

CH-%

Се и о где n — обозначает целое число от 1 до 4;

R, о0б6о0з3н ач ае т о0кKtс:и г ру пп у, аминогруппу, алкоксигруппу с 1 — 6 атомами углерода, фенильную группу или замещенную алкильньтми группами с

1 — 6 атомами углерода, алкоксигруппами с 1 — 6 атомами углерода, трифторметилом, фтором или хлором фенильную группу;

А обозначает атом кислорода, нли атом серы, иминогруппу, алкилимнногруппу с 1 — 6 атомами углерода или вместе с R> циангруппу;

10 É обозначает атом водорода, оксигрунпу, алкильную группу с 1 — 6 атомами углерода, алкоксигруппу с 1 — 6 атомами углерода, М обозначает атом азота или NO — группу и радикалы;

15 R, обозначает хлор, фтор, или группу трнфторметила, или их таутомерных или изомерных форм, или нх солей.

Алкильные группы, алкоксигруппы и алкил20 иминогруплы состоят преимущественно нз 1 — 4 атомов углерода.

Если В, представляет замещенную фенильную группу, то последняя может быль одно- или двукратно замещенной, причем отдельные заместители

25 могут быль одинаковыми или различными. Если А

567406 представляет алкилендиоксигруппу, речь идет преимущественно об этилендиоксигруппе, т.е, А образует с соответствующим С атомом диоксолановое кольцо.

Примерами для алкильных и алкоксильных групп являются метил, этил, изопропил, бутил, третичный бутил, гексил, изобутил, метокси, этокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третичный бутокси, амилокси, гексилокси. Примерами для алкилиминогруппы являются метилимино, этилимино.

Получение этих соединений осуществляется в результате того, что соединение формулы I I

ХК-С

ВСНК, 11

3 С О подвергают взаимодействию с соединением формулы III где А, R > и т имеют вышеуказанные значения и

Х представляет атом хлора, брома, или йода или азидогруппу, или Х и R, вместе обозначают также атом кислорода (— Π— ) в лактоновом кольце, если и ппррееддссттааввлляяеет т 22, 3 или 4.

Способ преимущественно осушествляка при добавке обычных связывающих кислоту средств— как щелочные карбонаты, пиридин или другие обычные третичные амины, при темгературах между 0-150 С в инертных растворителях — как диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ароматических углеводородах — как бензол, толуол или ацетон, При этом сначала из превращаемого соединения формулы I I получают щелочное соединение, причем его превращают в инертном растворителе как диоксан, диметилформамид, бензол или толуол, со щелочным металлом, щелочными гидридами или щелочными амидами (особенно натрий или соединения натрия) при температурах между

0 — 150 С, а затем добавляют соединения формулы

I I I.

Основные соединения общей формулы 1 могут переводиться известными методами в соли. В качестве анионов для этих солей используются известные и применяемые в терапии кислотные остатки.

Если соединения формулы I содержат кислые группы, то они могут обычным образом переводиться в свои щелочные аммониевые или замещепные аммониевые соли. В качестве замешенных солей аммония особенно применяются соли третичных BJIKHJlBMHHoB, низших аминоспиртов, а также бис- и три - (оксиалкил) - аминов (алкильные остатки соответственно с 1 — 6 атомами. углерода), как триэтиламин, аминоэтанол и ди - (оксиэтил) . амин.

Из солей соединений могут обычным образом снова получаться свободные основания, например, 1р обработкой раствора в органическом растворителе, как например спиртах (метанол), содой или натровым щелоком.

Те соединения формулы I, которые содержат асимметрические атомы углерода и, как правило, 15 получаются как рацематы могут, известным образом, например, расщепляться на оптически активные изомеры при помощи оптически активной кислоты. Но можно также сразу применять оптически активное исходное вещество, причем в этом слччае в качестве конечного продукта получается соответствующая оптически активная или циастереоизоме рная форма.

Пример 1. 1 - Карбэтоксиметил - 5 - фенил6 - аза - 7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН - 1, 4бензодиазепин - он (2) .

К раствору из 27 г (0,1 моль) 5 - фенил - 6 - аза

- 7 - хлор- 1,2- дигидро- ЗН- 1,4- бензодиазепин

- 2 - она в 250 мл диметилформамида добавляются при 20 С 3,5 r гидрида натрия (80% в белом

ЗО медицинском масле) и затем перемешиваются

30 мин. Потом закапываются 13 мл этилового сложного эфира бромуксусной кислоты, причем происходит экзотермическая реакция и температура повышается до 40 С. Еще 30 мин производится

З5 перемешивание при 40 — 50 С, затем закапываются

50 мл этанола и 20 мл ледяной уксусной кислоты и смесь выливается в 1 л воды. Выкристаллизованное вещество отсасывается и перекристаллизовывается из метил этилкетона.

4р Выход 20 г; точка плавления 184 — 186 С.

Пример 2. 1 - P - карбоксиэтил - 5 - фенил - 6

- аза - 7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН - 1, 4бензодиазепинон - (2) .

К раствору 27 г 5 - фенил - 6 - аза - 7- хлор - 1,2д дигидро - ЗН - 1, 4- бензодиазепин - 2 - она в

200 мл диметилформамида при леремешивании в азоте добавляется 3 г гидрида натрия (80% в беленом масле), перемешивается в течение 30 мин лри комнатной температуре и затем добавляется 10 мл

5II p - пропиолактона. В течение 30 мин температура о повышается до 40 С. Затем в течение 1 час проводится дополнительное перемешивание, диметилформамид отдистиллировываетсл в вакууме, осадок растворяется в воде, Раствор обесцвечивается в активном угле, затем подкисляется ледяной уксусной кислотой. Осевший масляный продукт кристаллизуется лри трении. Он перекристаллизовывается из хлороформа — бензина. Температура и:ьз влепи я

198 — 202 С; выход 14 r.

60 Наццено,%: С 59,8 — 59,0; Н 4,2--4,5; CP 10,7.

567406

Вычислено,%: С 59,4; Н4,1; С(10,3.

ПримерЗ. 1- (3- цианопропил- (1)) -5фенил - 6 - аза - 7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН - 1, 4бензодиазепинон - (2) .

В смесь 27 г 5 - фени» - 6- аза - 7 - хлор - 1, 2дигидро - ЗН - 1, 4 - бензодиазепин - 2 - она вносят

200 мл диоксана и 5 мл диметилформамида при перемешивании и при азоте 4,5 г гидрида натрия (57% в беленом масле). Температура повышается до 30 С. Затем смесь нагревается go 90 С и докапывается 15 г бромбутиронитри»а 7. Смесь в о течение 5 час перемешивается при 90 — 95 С, затем отсасывается от неорганической соли и фильтрат выпаривается в вакууме. Сиропообразный осадок растворяется в 400 мл хлороформа, трижды про мывается 5% — ным натровым щелоком и дважды водой, слой хлороформа высушивается и добавляется бензин до помутнения. Через ночь продукт выкристаллизовывается в чистом виде. Температура плавления 170 — 174 С; выход 20 r.

Найдено,%: С 63,6-8; H 4,3-4,6; О 4,8-4,9.

Вычислено %: С 69,81; Н 4,46; О 4,7.

П р,и ме р 4. Окись- 1- бензоилметил- 5- (о- хлорфенил) - 6 - аэа - 7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН

- 1, 4- бензодиазепинона- (2).

К смеси 16,1 r (0,05 моль) окиси - 5 - (охлорфенил) - 6 - аза - 7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН1, 4 - бензодиазепин - 2 - она, 4,200 мл диоксана и

20 мл диметилформамида при комнатной температуре добавляется 1,7 г гидрида натрия (80% в беленом масле), при перемешивании в азоте. Затем добавляют 8,6 r фенацилхлорида и смесь перемешивается при 50 С. Она отсасывается от осевших солей в вакууме, фильтрат подкисляется ледяной уксусной кислотой и на одну треть концентрируется в вакууме. Осадок кристаллизуется. Он перекристаллизовывается из диметилформамида — этанола. Температура плавления 240 С; выход 15 г.

Найдено%: С 59,8 — 60,1; H 3,6; О 11,1.

Вычислено,%: С 60,01; Н 3,43; О 10,9.

Пример5. 1 - бензоилметил - 5 - (охлорфенил - 6 - аза - 7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН1,4- бензодиазепин) - он- (2).

Это вещество, исходя иэ 15,3 г (0,05 моль) 5(о - хлорфенил) - 6 - а за - 7 - хлор - 1, 2 - дигидроЗН - 1, 4 - бензодиазепин - 2 - она, получают аналогично предыдущему примеру. Температура плавления 61 — 3 Г; выход 13,5 г.

Найдено,%: С 62,1 — 62,1; Н 3,4 — 3,5; О 7,7, Вычислено,%: С 62,28; Н 3,56: О 7,54.

Пример 6. 1 - (2 - n - хлорфенил - 2оксоэтил) - 5 - фени» - 6 - аза - 7 - хлор - 1, 2дигидро- ЗН- 1,4- бенэодиазепин- (2).

К смеси 27,2 г (0,1 моль) 5 - фенил- 6- аза- 7хлор - 1, 2- дигидро - ЗН - 1,4 - бензодиазепин- 2она, 200 мл диоксана и 25 мл диметилформамида при перемешивании и при азоте прн 20 С добавляется 5 г гидрида натрия (579 в беленом масле).

Спустя 30 мин добавляются 25 г дих»орацетофенона и в гечеш1с "час перемешивается при 50 С.

Диметилформамид вываривается в вакуул». осадок перемешивается с водой. Образовавшиеся кристаллы oTcacbtBaH)TcH и перекристал»изовываются из диметилформамида- метанола, выход

30 г; температура плавления 216 — 218 С.

Найдено,%: С 62,5; Н 3,6-.3,7; О 7,5-7,6.

Вычислено,%: С 62,3; Н 3,56; О 7,54.

Пример 7, 1- цианометил - 5 - фенил - 6 - aaà

7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН - 1, 4

1р бензодиазепинон - (2).

13,5 r (0,05 моль) 5 - фенил- 6- аза - 7- хлор1, 2 - дигидро - 3H - 1, 4 - бенэодиазенин - 2 - она и

6 r хлорацетонитрила подвергаются обмену аналогично предыдущему примеру. Продукт реакции д дважды перекристаллизовывается из ацетона. Выход 6 г; температура плавления 222 — 224 С.

Найдено,%: C61,8 — 61,9; Н 3,5 — 3,6: О 5,0.

Вычислено,%: С 61,83; Н 3,57, О 5,15.

П р и ме р8. 1- цианометил - 5 - (оч0 хлорфенил) - 6 - аза - 7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН1,4- бензодиазепинон - (2), К смеси 15,2 г (0,01 моль) 5 - (о - хлорфенил)

6-аза- 7- хлор- 1, 2 - дигидро - ЗН - !, 4бензодиазепин - 2 - она, 200 мл диоксана и 25 м» рь диметилформамида при перемешивании в азоте при

20 С добавляется 2,5 г гидрида натрия (57% — ного) в беленом масле. Спустя 30 мин добавляется 6 г хлорацетонитрила и в течение 2 час перемешивается при 50 С. Диметилформамид выпаривается в ваку30 уме, осадок перемешивается с водой и полученные кристаллы отсасываются, Они перекристаллиэовываются из этанола — диметилформамица (95-5) .

Выход 13 г; температура ш|авления 176 С.

Найдено,%: С 56,1; Н 2,9 — 3,0; С120,3.

85 Вычислено,%: С 55,67; Н 2,92; С1 20,54.

Пример 9. Окись 1 - цианометил - 5 - (охлорфенил) - 6 - аза - 7 - хлор - 1, 2- дигидро - 3H1, 4- бензодназепинона - 2- (4).

К смеси 32,2 r (0,1 моль) окиси 5 - (о40 хлорфенил) - 6- аза- 7- хлор- 1,2- дигидро- 3Н1; 4 - бензодиазепин - 2 - она, 200 мл диоксана и

25 мл диметилформамида при перемешивании и азоте при 20 С добавляется 5 г гидрида натрия (57 o — ный в беленом масле) . Спустя 30 мин добавляется 12г хлорацетонитрила и в течение 2час перемешивается при 50 С. Диметилформамид выпаривается в вакууме, осадок перемешивается с водой и полученные кристаллы отсасываются. Они перекристаллизовываются иэ этанола — диметил 0 формамида (95:5) . Выход 21,5 г; гемпература плавления 220 С.

Найдено,%: С 53,2 — 53,3; Н 2,8; N 15,7.

Вычислено,%: С 53,2; Н 2,8; N 15,51.

Пример 10. 1 - (2 - и - хлорфенил - 2 .

65 оксоэтил) - 5 - фенил - 6 - аза - 7 - х»ор - 1, 2 . дигидро - 3H- 1, 4- бенэодиазепинон- 2.

К смеси 27,2 г (0,1 моль) 5 . <)и нил - 6 - а га - 7хлор - 1, 2- дигидро - ЗН - 1, 4 - бенэодиазелин - "она, 200 мл диоксана и 25 м»»имети.пфорлгзr«ида добавляют при перемешнваюш 7 г лога»и, а 1. кже

567406

О й

NH-С

\ се

A

И

Х-(СН,1.„-С-В„111 (СН,1„С Я„

14- Ссн я

С-No се

Составитель Г, Коннова Редактор Л. Герасимова Техред А богдан . Корректор Н. 3олотовская заказ 1775/692

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по aemM изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

25г а - и - дихлорацетофенона и перемешивают

2,5 час при 50 С. Диметилформамид упаривают в ва"ууме, остаток смешивают с водой. Образовавшиеся кристаллы отсасывают и перекристаллизовывают иэ смеси диметилформамид — метанол. Выход

20 г; температура плавления 216 — 218 С.

Найдено,%: С 62,4; Н 3,6; 07,55.

Вычислено,%: С 62,3; Н 3,56; 07,54.

Формула изобретения

Способ получения б - аза - ЗН - 1,4- бензодиазепинов I где и означает целое число от 1 до 4;

R, означает оксигруппу, аминогруппу, ал. коксигруппу с 1 — 6 атомами углерода, фенильнутр группу или замещенную алкильными группами,с

1-6 атомами углерода, алкоксигруппами с 1 — б атомами углерода, трифторметилом, фтором йли хлорам фенил ную группу;

А означает атом кислорода или серы, иминоryytmv алкилиминогруппу с 1 — 6 атомами углерода нпи вместе с Rq — цнангРУппУ

Ят означает атом водорода, .оксигруппу, алкильную группу с 1-6 атомами углерода алкокснгруппу с 1 — 6 атомами углерода;

Ne означает атом азота или NO — группу и радикалы. Ra означает водород, хлор, фтор ила группу трифторметила, или таутомерных или изомерных форм, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы П или его соль щелочного металла, подвергают взаимодействию с соединением формулы I I I

15 где А, Й и и имеют названные значения и Х представляет атом хлора, брома или йода или азидогруппу, или Х и R> вместе означают также атом кислорода (-0 — ) в лактоновом кольце, если и представляет 2,3 или 4, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде его таутомерных или изомерных форм, или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии связывающих кислоту средств.

3. Способ поп.1,отличающийся тем,что применяют соль щелочного металла соединения общей формулы I I

4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 0 — 150 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Богатский А. В. и др. "Современное состояние химии 1, 4 - бенздиазепинов." — Успехи химии, 12, 1970, 2217 — 2240.

2. SternbacI1, L . .Н. и др. Psychopharmacological

agents, N. Y. +eadem Press, 196", 137 — 224, 3. Патент США Na 3314941, кл. 260 — 239.3, 18.04.67.