Способ получения производных бензодиазепина или их 5-окисей или солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К flATEHT3f

Союз Советских

Социалистических

Республик (и) 568366 (61) дополнительный я патенту(22) Заявлено 01.08.75 (21) 1716579/2163070/04 (51) М, Кл.

С 07 0 243/26

//А 61 К 31/33 (23) Приоритет 22.11.71 (32) 23.11.70

\ (31) 17352/70 (33} Швейцария

Государственный намитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытии (43) Опубликовано 05.08.77. Бюллетень №29 (53) УДК

547,892,07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 12.07.77 (?2) Авторы Иностранцы изобретения Ханс Аллгейер (ФРГ) и Андре Ранье (Шв йцария) Иностранная фирма

"Циба — Гейгн АГ " (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

ИЛИ ИХ 5 — ОКИСЕЙ ИЛИ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепинв, обладншцих более ценными фармакологическими свойстввмй, чем известные аналоги. Предлагаемый способ получения производных бензодиаэепин а общей формулы в которой R, — водород или С,— С, - алкил; кольца А и В могут быть замещены на галоген с атомным номером до 35, трифторметил, алкил или алкоксигруппу, или их 5 - окисей или солей с неорганическими или органическими кислотами за ключается в том, что соединение общей формулы

l5 где R, имеет вышеуказанные значения; — незамещенная или замешенная мононли дифенилметоксигруппа или 2 - оксациклоалк- окси группа с 5-7 членами в кольце, кольца А и В могут быть замещены, как указано выше, обрабар0 тывают галогенводородной кислотой в присутствии растворителя с последующим выделением целевого продукта в совободном виде, в виде 5 - окиси или в виде соли общеизвестными приемами.

В целевых соединениях R, как алкилчащевсего 1

25 представляет собой метил, этил или пропил.

568366

Галоген, на.который замещены кольца А и В, представляет собой.фтор, хлор или бром, а алкил или алкоксигруппа — метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет - бутил, пентил, изопентил, 2,2 - диметилпропил, гексил или изогексил, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, пентилокси;, изопентилокси -2,2-диметилпропокси.-, гексилокси- или изогексилоксигруппу, Один заместитель.в кольце В находится преимущественно в положении 8 и представляет собой преимущественно фтор, бром, трифторметил и прежде всего хлор. Кольцо А преимущественно не замещено или замещено ца фтор, хлор или бром в любом доложении, но в особенности на фтор или хлор в о-положении., Дйя обработки исходных соединений, в которых R, - моно - или дифенилметоксигруппа, чаще всего применяют хлористый, йодистый или бромисгый водород .в растворителе, таком, как карбоновые кислоты, например уксусная кислота.

Температура реакции 20-150 С, Расщепление - оксациклоалкоксигруппы (R,) также происходит под действием галогенводородо t ной кислоты, однако в большинстве случаев в более мягких условиях более низкой концентрации кислоты. Расщепление проводят; например с использованием разбавленной соляной кислоты, к которой,.прибавлен смешивйощлйся с водой органический астворитель, например метанол-, при

50 — 100 С-или при температуре кипения реакционной смеси.Для получения S - окисей в качестве окислителей предпочтительно применяют перекись водород а или надкислоты и проводят реакцию при 0 — 70 С.

Подходящими надкислотами являются надуксусная или надбензойные кислоты, в частности м-хлорнадбензойная кислота.-Окислители применяют предпочтительно в растворителе, надуксусную кислоту, на. пример, в уксусной кислоте и надбензойную кислоту в галогенуглеводородах, например в метиленхлориде или хлороформе.

Исходные вещества получают, например, путем конденс ации соединения общей формулы

Х

x d

В! ASCII Èi в которой Х вЂ” меркаптоi или метилтиогруппа; Rp — как указано выше; кольца А и В могут быть замещены, как указано выше, с соединением общей формулы R СН,— СΠ— NH-NH,, где 8, имеет указанное выше значение, при 80 — 180 С, в инертном растворителе, например толуоле или ксилоле, хлорбензоле, диэтиленгликольдиметиловом эфире, диэтиленгликольдиэтиловом эфире или диоксане, и триамиде N,N,N,N,N,N - гексаметилфосфорной кислоты или N,N - диметилацетамиде, диметилсульф оксиде и н-бутаноле, в течение 1 — 24 час.

Получаемые целевые соединения переводят известными приемами в их ацдитивные соли с неорганическими и органическими кислотами, такими, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, хлорная, метансульфоновая, этансульфоновая

1О или лимонная, преимущественно в присутствии растворителя, например ацетона, метанола, этанола

t эфира ."ли их. смесей.

Во всех примерах используют петролейный эфир, кипящий при 40 — 65 С.

15 П р и м с р 1. 25 г 1 - (бензилоксиметил) - 6-фенил - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло - (4,3 al (1,4)бензодиазепина растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты, прибавляют 170 мл 48%ной водной бромистоводородной кислоты, нагревают р) 90 мин до 80 С, охлаждают до 5 С, при перемешивании добавляют концентрированный раствор едкого патра до рН б, приливают воду и метиленхлорид, отделяют органическую фазу, промывают ее насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат нап сульфатом н атрия и выпаривают. Остаток растворяют в смеси этилацетат — метанол (9:1), фильтруют через колонну с 150 г силикагеля (Мерк, величина зерен 0,05 — 0;2 мм) и элюируют смесью этилацетат — метанол ((9:1)- (7:3)). Элюат выпаривают, кристаллизуют остаток из смеси этилацетат-эфир и получают 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S° триазоло - (4,3 - a) (1,4) - бензодиазепин - 1-метанол, т.пл. 210 — 211 С выход 73%.

BbfIHcJIoHo %: С62,87; Н 4,03; Cl 10,92;

N 17,26; О $,92.

Найдено, %: С 62,8; Н 4,1; Cl 10,9; и 17,3;

О 5,3.

Аналогичным образом из 5 r 1 - (бензилоксиметил) - 6- фенил-4Н- S - триазоло- (4,3.а) (1,4)"

4О - бензодиазепина в 40 мл ледяной уксусной кислоты и 35 мл 48 o-ной водной бромистоводородной кислоты через 105 мин получают 6 - фенил - 4Н - S -триазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепин - 1метанол, т.пл. 205 — 206 С (этилацетат — петролейньш

45 ".эфир). Выход 42%.

Вычислено,%: С 70,33; Н4,86; N 19,30.

Найдено,%: С 70,22; Н 4,81; N 19,00.

Для получения исходного вещества раствор 30 r

50 2 - (метилтио) - 5 - фенил -,7 - хлор - ЗН - 1,4-бензодиазепина и 19,8 г гидразида 2 - бензилоксиуксусной кислоты в 160 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают 8 час до 140 С, отгоняют растворитель в вакууме, обрабатывают

55 остаток метиленхлоридом и водой, промывают органическую фазу насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и получают 2 - (бензилоксиметил) - б-фенил - 8 - хлор - 4Н- S - триазоло - (4,3-а) (1,4)60 "бензодиазепин, т.пл. 163-165 С.

568366

Аналогичным образом из 26,6 г 2 - (метилтио) 5 - фенил - ЗН - 1,4 - бензодиазепина получают 1-(бензилоксиметил) - 6 - фенил - 4Н - S - триразоло(4,3-а) (1,4) - бензодиазепин, т.пл. 167--168 С (этилацетат - эфир - петролейный эфир) .

Пример 2. К раствору 3,0г 1 - ((п«метоксибензилокси) - метил) - 6 - фенил - 8 - хлор- 4Н - S - триазоло - (4,3-а (1,4) - бензодиазепина в 30 мл ледяной уксусной кислоты при 25 С приавляют 24 мл 48%ной водной бромистоводородной кислоты, перемешивают 20 мин, нейтрализуют

30 o-ным едким натром и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, сушат нап сульфатом натрия, выпариванл, перекристаллизовывают остаток из смеси этилацетат ° эфир-)петролейный эфир и получают 6 - фени л - 8 - хлор-4Н - S - триазоло - (4,3-а) (1,4) - бензодиазепин - 1- метанол, т.пл. 209 — 21. С. Выход 77%.

Вычислено,%: С 62,87; Н 4,04; N 17,25.

Найдено. %: С 63,1; Н 4,2; и 17,2.

Аналогичным образом, исходя из 3,23 г 1 - (п-метоксибензилокси) - метил- 6- (о- хлорфенил)-8 - 4Н - S - триазоло - (4,3.- alt1,4).- - бензодиазепина при 20 — 22 С в течение 55 мин получают 6- (о-хлорфенил) - 8 - хлор - 4Н- S - триазоло - (4,3- a)(1,4) - бензодиазепин - 1- метанол, т.пл. 235 — 237 С (этилацетат — петролейный эфир) . Выход 76%.

Вычислено, %: С 56,84; Н 3,37; N 15,60.

Найдено, %: С 56,72; Н 3,37; N 15,46.

Используя 3,12 г 1 - (п - метоксибензилокси)-метил - 6 - (о - фторфенил) - 8 - хлор - 4Н - S-триазоло - (4,3-а) (1,4) . - бензодиазепина, подобным образом при 20 — 22 С в течение 15 мин получ ют 6 - (о - фторфенил) - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло(4,3 - а) (1,4) - бензодиаз-.пин - 1 - метанол, Т.пл. 195 — 197 С (этилацетат — петролейный эфир):

Выход 71%.

Вычислено,%: С 59,57.; Н 3,53; F 5,46; N 16,34.

Найдено, %: С 59,52; Н 3,51; - F 5,49; N 16,16.

Для синтеза исходного вещества раствор 15,0 г

2 - (метилтио) - 5-фенил - 7 - хлор - ЗН - 1,4-бензодиаэепина и 11,5 г гидразцц а 2 - (и - метоксибензоилокси) - уксусной кислоты в 100 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают 10 час до 140 С, обрабатывают, как в примере 1, перекристаллиэовывают из смеси этилацетат - эфир петролейный эфир и получают 1 - ((и - метоксибенэилокси) - метил) - 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н- Sтриазоло - (4,3 - а) (1,4) - бенэодиазепин, т.пл. 157 — 159 С.

Аналогичным образом из 16,7 г 2 - (метилтио)5 - (о - хлорфенил) - 7 - хлор - ЗН - 1,4.бензодиаэепина получают 1 - ((п - метоксибензил-окси) - метил) - 6 - (о - хлорфенил) - 8 - хлор - 4Н"

S - триазоло - (4,3- a) (1,4) - беизодиазепин, т.пл. 200 — 203,С (этилацетат) .

При времени реакции 14 час подобным образом из 15,9г 2- (метилти - 5 - (о - фторфеннл) - 7-хлор - ЗН - 1,4 - бенэодиазепина 14,0г 2-(метилтио) - 5 - фенил - 7 - метил - ЗН - 1,4lO бензодиазепина, 17,3 г 2 - (метилтио) - 5 - фенил - 7- бром - ЗН - 1,4 - беюодиазепина и 16,5 г 2 °

-(метилтио) - 5 - (о - метоксифенил) - 7 - хлор - ЗН1,4 - бензодиазепина синтезируют 1 - ((й -. метоксибензилокси) - метил) - 6 - (о - фторфенил) - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло - (4,3-a) (1,4)-бензодиазепин, т.пл, 163,5 — 165 С (этилацетат+ эфир петролейный эфир); 1 - ((п --метоксибензилокси) - метил) - 6 - фенил - 8 - метил - 4Н -: Sтриазоло - (4,3 - а) (1,4) - бензодиазепнн; 1- ((п° метоксибензилокси) - метил) - б - фенин- 8 - бром- 4Н- S- триазоло- (4,3-а ) (1,4) - бензодиазепини

1 - ((п - метоксибенэилокси) - метил) - 6 - (о метоксифенил) - 8 - хлор - 4Н - S - триаэолор «(4,3-а) (1,4) - бензодиазепин соответственно.

Пример 3. Раствор 100 мг 1 - ((дифенил метокси) - метил - 6 - фенил - 8- хлор - 4Н - Sтриазоло - (4,3.а) (1,4) - бензодиазепина в 10 мл ледяной уксусной кислоты и 8 мл 48 o-ной водной чв бромистоводородной кислоты перемешивают

45 мин при 25 С, нейтрализуют 30 -ным едким натром, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт насыщенным раствором хлорида натрия, сушат нац сульфатом натрия и выпаривают. После чя перекристаллизации остатка из смеси зтилацетат — эфир- петрьлейный эфир. получают 6 - феофил- 8

-хлор - 4Н - S - триазоло - (4,3-а) (1,4) - беюодиа. зепин - 1 - метанол, т.пл, 210 — 211 С. Выход 59%.

Вычислено,%: С 62,87; Н 4,04; N 17,25.

З1 Найдено, %: С 63,1; Н 4,2; и 17,2.

Исходное вещество, т.пл. 202 — 203 С, получают аналогично примеру 1 из 15,0 r 2 - (метилтио) - 5фенил - 7 - хлор - ЗН - 1,4 - бензодиазепина и 14,1 г гидразида 2 - (дифенилметокси) - уксусной кислоты в 100 мл триамида геке аметилфосфорной кислоты в течение 12 час. Продукт-сырец очищают хроматографией на силикагеле в системе бензол — этилацетат (1: 1) с последующей кристаллизацией однородных ф 1вкций из смеси этилацетат — петролейный эфир, Гидраэид 2 - (дифенилметокси) - уксусной кислоты получают в виде масла иэ метиловогЪ, эфира 2 - (дифенилметокси) - уксусной кислоты и тидразингидрата при перемешивании в течение 3 дней при 25 С, 45 П р.и м е р 4. К раствору 200 мг 1 - ((тетра. гидропиран - 2 - илокси) - метил - 6 - фенил - 8хлор - 4Н - S - триазоло - (4,3 -," а) (1,4) бензодиазепина .в 3 мл метанола прибавляют, 10 мл

1 н. соляной кислоты, перемешивают 1,5 час при

70 — 80 С, разбавляют этилацетатом и экстрагируют

BoQHbIM раствором бикарбоната натрия; Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. После перекристаллиэации остатка иэ смеси этилацетат - эфир - петролейный эфир выделяют 6- фенил- 8- хлор- 4Н- S- триазоло- (4,3- al (1,4) - бензодиазепин-1- метанол, т,пл. 210 — 211 С.

Выход 31%.

Вычислено,%: С 62,87; Н 4,03; и 17,25.

Найдено, %: C 62,8; Н 3,8; И 17,3.

568366

Способ получения производных бензодиазепина

19 общей фор мулы

Составитель 1 Коннова

Техред М, Левицкая

Редактор Т. Шарганова

1 оРРектор Л. Веселовская

Звквэ 1798/51

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам нэобретсннй и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Финал ППП "Патою", г., Ужгород, ул. Проектная, 4

Исходное вещество, т.пл. 159 — 161 С получают аналогично примеру.1 в течение 24 час из 15,0 r 2-(метилтио) - 5 - фенил - 7 - хлор - ЗН - 1,4-бензодиазепина и 9,6 г гидразида 2 - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - уксусной кислоты в 80мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. Продуктсырец очищают хроматографией на силикагеле в системе бенэол - изопропанол (95:5) с последующей кристаллизацией однородных фракций из смеси этилацетат - петролейный эфир.

Пример 5. Раствор 3,11 r м - хлорнадбензойной кислоты в 40 мл метиленхлорида прибавляют по каплям в течение 10 мин при 0 — 5 С и перемешивании к раствору 3,0 г 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - $-триазоло - (4,3 - a) (1,4) - бензодиаэепин - 1 - !а

-метанола в 80мл метиленхлорида, перемешивают

16 час на ледяной бане, сгущают в вакууме, прибавляют эфир и петролейный эфир, отсасывают крис. галлы, перекристаллизовывают дважды из смеси метанол - этилацетат - эфир и получают 5 - окись 6-фенил - 8- хлор- 4Н- S триаэоло- (4,3- а) (1,4)о

- бенэодиазепин - 1 - метанола, т.пл. 267 — 269 С.

Выход 26%.

Вычислено,%: С 59,90; Н 3,84:; N 16,45.

Найдено, %: С 59,63; Н 3,70; N 16,28, И

Аналогичным образом, исходя иэ 3,84г 1 °

-(бензилоксиметил) - 6- фенил - 8- хлор -4Н- S-триазоло -. (4,3-а) (1,4) - бензодиаэепина получают

5 - .окись 1 - (бенэилоксиметил) - 6 - фенил - 8лхлор - 4Н - S - триазоло - (4,3-а) (1,4) - бензоди- З0 азепина, т.пл. 189 — 193 С (эфир). Выход 37%.

Вычислено, %: С 66,3; Н 4,5; N 13,1; 0 7,8.

Найдено,%: С 66,2; Н 4,3; N 13,1; 0 7,8, Используя 3,13г 1 - (метоксиметил) - 6 -фенил - 8 - хлор - 4Н ° S - триазоло - (4,3 - а) (1,4) - йб

-бензодиазепин, синтезируют 5- окись 1- (метоксиметил) - 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - г $ - триазоло-(4,3-а) (1,4) - бензодиазепина, т,пл. 244 — 248 С (диоксан) .

Пример 6. К раствору 0,5 г 6 - фенил -,8 - 40 .хлор - 4Н - к$ - триазоло - (4,3-а) (1,4) - бензодиазепин - 1 - метанола в 1 мл метанола и 1 мл аце тона при 25 С прибавляют 0,13 мл 70 o-ной хлорной кислоты, выдерживают 16 час при 0 С, отсасывают кристаллы на путче, перекристаллизовывают из сме- .щ си метанол-ацетон и получают перхлорат 6-фенил-8- хлор-4Н- $-триазоло- (4,3-а) (1,4) - бензодиазепин-1 - метанола, т.пл. 247 — 250 С, Кристаллы содержат эквимолярное количество ацетона Выход 34%.

Вычислено> %: С 49;6, Н 4,14; С! 14,67;

М 11,59.

Сг о Нг î CI N4 О, (483,3) .

Найдено, %: С 49,45; Н 4,15; Cl 14,96; N 11,72.

Формула изобретения в которой R, — водород или С,— С, - алкил; кольца А и В могут быть замещены на галоген с атомным номером до 35, триуторметил, алкил или алкоксигруппу, или их 5 - окисей или солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы в которой R, имеет вышеуказанные значения; R,— неэамещенная или замещенная моно- или дифенилметоксигруппа или 2 - оксациклоалкоксигруппа с

5 — 7 членами в кольце; кольца А и В могут быть замещены, как указано выше, подвергают взаимодействию с галогенводородной кислотой в присутствии растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде 5окиси ини в виде соли.