Способ получения производных тиазолоизохинолина или их солей

 

г

-« ЖОО)е ..ф щ

ОП Ис

А Н И-"Й" сии еф& ; (») 569291

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАTЕHIÓ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29.05.74 (21) 2033764/04 (23) Приоритет — (32) 30,05.73 (51) М. Кл. С 07 Р 513/64

С 07 D 277/60

С 07 D 217/08

Государственный комитет

Совете Министров СССР по делам иэооретеннй и открытий (33) ВНР (31) С I — 1381 (43) Опубликовано 15.08,77. Бюллетень № 30 (45) Дата опубликования описания 15,07.77 (53) У ДК 547 833 789 1 07 (088,8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Кальман Харшаньи, Кальман Такач, Пал Кишш, Ласло Секереш, Дьюла Папп и Ева Бенедек (ВНР) Иностранное предприятие

"Хнлоин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ" (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛОИЗОХИНОЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

20

BзeH X

Изобретение относится к способу получения новых производных тиазолоизохинолина или их солей, которые мокнут найти применение в качестве биологически активных соединений.

Наиболее распространенными методами полую ния тиаэольного кольца является взаимодействие а.галоидкарбонильного соединении с тиоамидами или солями родонистоводородной кислоты. Аналогичнз производные тиазола получают взаимодействием агалоидкислот, их солей или эфиров с тиоамидами, тиомочевинами, с солями дитиокарбаминовых кислот 1 I).

Целью изобретения является получение новых производных тиазолоизохинолина, обладающих биологической активностью, Цель достигается описываемым способом получения производных тиаэолоиэохинолина обшей формулы где Вт — водород, окси-, алкокси- или аралкоксигруппа, R — водород, окси-, алкокси- или аралкоксигруппа, R3 — водород, арил, алкил, нитро, карбокснл. карбоксиамидогруппа, пианогрчтпа, А — означает группу — — с—

11 у где У киспород, сера или группа =N — на, IAe

R4 — водород, алкил, арил, ацил, алкилсульфонил

1 нли арнлсульфонил, или их соли.

Способ заключается в том, что изохинолины общей формулы I I

569291.тфе R>, R> и R3 имеют указанные выше значения,—

Х вЂ” водород, галоген, меркаптогруцпа, или их соли подвергают взаимодействию с производными угольной кислоты формулы It t

Z —,— X

И.

Y где У и 2 вместе образуют L3N или У вЂ” кислород, сера, 2 — галоген, водород, — OR или — SR- группа, где R — низший алкил, причем хотя бы один из компонентов реакции является серосодержащим, в среде инертного растворителя при 0 — 120 С с после пующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Соединения формулы I могут быть представлены двумя изомерными формулами б

Как видно из приведенных формул, новые соединения состоят из двух конденсированных гетероциклов. Соответствующие структуре Ia 3, 4-дигидро - 1, 3 - тиазоло (4,3-a) иэохинолины содержат 1,3-тиазольное кольцо, конденсированное с изохинолиновым кольцом.

Соответствующие структуре 1в 2Н, 4Н - (1, 2)- тиазоло (3, 2-а) изохинолины содержат 1, 2. тиазольиое кольцо, конденспрованое с изохинолиновым кольцом.

Исходные иэохииолины формулы l l могут находиться в двух таутомерных формах.

В качестве производных угольной кислоты используют роданиды, гало генциан, сложный эфир монотиоугольной кислоты, тиокарбамиды, ксантагенаты, цианамиды или ацилизотиоцианаты.

Если соединение формулы II (когда Х вЂ” галоген) подвергают взаимодействию с серосодержащим и способным к образованию аниона производным угольной кислоты, то получают соединение общей формулы а. Производное угольной кислоты в этом случае используют в виде солей щелочных, щелочно-земельных металлов и солей аммония. Так, например, применяют роданиды, ксантагенаты, соли полусложного эфира монотиоугольной кислоты.

Реакцию проводят в органических растворителях таких, как ширт, формамид, а также в апротонных растворителях таких, как днметилформамид, диметилсульфоксид, триамид гексаметилфосфорной кислоты.

Реакцию проводят при температуре кипения о растворителя, если он кипит ниже 100 С.

При использовании высококипящего растворителя реакцию проводят при 80 — 120 С.

Если соединение формулы II (когда Х вЂ” меркаптогруппа) подвергают взаимодействию с производными угольной кислоты такими, как галогенциан, ацилцианамид, фосген, тиофосген, сложный эфир хлормуравьиной кислоты или сложный эфир хлортиомуравьиной кислоты, то получают соединен ние структурной формулы l a, В этом случае реакцию проводят в водной щелочной среде, однако, если производное угольной кислоты гидролизуется и поэтому делает невозможной работу в водно-щелочной соеде, то реакд цию проводят в интенсивно перемешиваемой двухфазной системе.

В качестве несмещиваемыхся с водой растворителей используют углеводороды, хлорированные органические растворители.

В некоторых случаях используют апротонные органические растворители, такие как диметилформамид.

Для получения солей соединений формулы, х могут быть использованы следующие кислоты: соляная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, родановая, протионовая, молочная, яблочная, лимонная, янтарная, малеиновая, фумаровая, этандисульфоновая, бензойная, салициловая, аспаргиновая или многофункциональные кислоты для получения кислых

4О солей.

Пример 1. 0,7 г роданида калия растворяют в

20 мл кипящего безводного спирта и к кипящему раствору в течение получаса добавляют 0,9 г 1хлорметил - 6, 7 - диметокси - 3, 4 - дигидроизо45 хинолингидрохлорида. Реакционую смесь в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют воду.

Получают 0,9 r 3 - имидо - 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) - тиазоло - (4, 3 - а)50 изохинолинроданида. Продукт, перекристаллиэоо ванный иэ 96% — ного этанола, плавится при 220 С.

Вычислено,%: С 52,28; Н 4,70; N 13,07;

$19 96.

Анализ С,4Н,SNÇS O (мол. вес 321,42).

55 Найдено%: С51,88; Н4,68; N13,13; S19,67;

1 г указанной соли растворяют в 20 мл кипящей воды и подщелачивают Ц) %-ным раствором гидроокиси натрия. После охлаждения выкристаллизовывается 0 8 г 3- имино - 8 9- диметокси - 3, 4, 5, 66o - тетрагидро - (1, 3) - тиазоло (4, 3 — а) изохинолина.

569291 Целевой продукт, перекристаллиэованный из смеси бензина с бенэолом, плавится при 45 С.

Вычислено,%: С 59,52; Н 5,38; N 10,68;

S 12,22.

Анализ С, э Н14N О S. (мол. вес. 262,32) .

Найдено,%: С 59,50; Н 5,12; N 10,66; S 11,93.

0,5 r соли растворяют в смеси 10 мл воды и

1 мл концентрированной соляной кислоты при нагревании и раствор фильтруют горячим. При охлаждении выкристаллизовывается 0,5 r 3 - амино - 8, 9-.

- диметокси - 3, 4, 5, 6- тетрагидро- (1, 3) тиазоло(4, 3 - а) изохинолингидрохлорида. Целевой продукт, перекристаллизованный из 96 — ного спирта, плавится при 272 — 275 С.

Вычислено,%: С 52,29; Н 6,06; N 9,38; S 10,73;

С! 11,87.

Анализ С,,Н,, N, О, SCI (мол.вес 298,79).

Найдено,%: С 52,11; Н 5,16; N 9, 65; S10,70;

Cl 11,60, Пример2. Бромирование и роданидная реакция 1 - цианометилен - 1, 2, 3, 4 - тетрагидро--6, 7 - диметоксиизохинолина проводится в один прием.

Ф

Реакционный сосуд с мешалкой, емкостью 2 л, оборудован холодильником, капелькой воронкой и термометром. В колбу загружают

57,5 г (0,25 моля) 1 - цианометилен - 1,2,3,4-тетрагидро - 6, 7 - диметоксиизохинолина, 21,5 г (0,255 моля) гидрокарбоната натрия и 375 мл метанола. Смесь нагревают до кипения при перемещивании и затем к охлажденному до 60 С в течение

20 мин раствору добавляют 40 r (0,25 моля) брома; Во время добавления бромавыделяется двуокись углерода. После добавления брома раствор нагревают до кипения и добавляют 40г (около

0,4 моля) роданида калия и 300 мл метанола. Временно осветляется мутный раствор и осаждается слабый объемный осадок. Смесь кипятят еще в течение 1,5 ч и на 10 — 15 ч оставляют в холодном шкафу. Затем отфильтровывают, осадок суспендируют в 500 мл воды и раствор подщелачивают

20мл 1н, раствора гидроокиси натрия. Осадок отфильтровывают, промывают водой 3 Ф100мл.

Получают 62,3 r (86,8%) 1 ° циано ° 3 - имино ° 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - 8, 9- диметокси - (1, 3) - тиаэоло.

° (4, 3 - а) изохинолина, который плавится при

229 — 230 С (с разложением), Пример 3. 4,0 г роданида KRJBUI растворяют s

200 мл кипящего безводного спирта и к кипящему раствору в течение 30 мин добавляют 8,0 г 1 - (а«бром) - цианометилен - 6, 7 ° диметокси - 1, 2, 3, 4-тетрапщро - 1 - изохинолина. В течение дальнейших

4ч раствор кипятят с обратным холодильником, затем растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют воду. Выкристаллизовывается 7,1 r 1- циано - 3- имино- 3,4, 5, 6- тетрагидро - 8,9-диметокси - (1, 3) - тиаэоло (4, За) изохинолина.

Температура плавления целевого продукта, пере, криствллизованного иэ бутанола, составляет 236 С, Вычислено,%: С 58,52; Н 4,63; N 14,63;

S 11,16.

Анализ С,4Н эйзОэ$ (мол. вес 287,33).

Найдено%: C58,20; Н4,45; N 14,64; S 11,16.

Пример 4. 2,0 r S - (n - пиано - n - 6, 7-диметокси - 3, 4 - дигидро - 1 - иэохинолин)

-метилизотиуронийбромида, который может быть получен иэ 1 - (а - бром) - цианометилен - 6, 7-диметокси - 1, 2, 3, 4- тетрагидро - 1- изохинолина с тиокарбамидом (т.пл. 187 С с разложением), растворяют в 20 мл кипящего 50% — ного спирта и в течение 15 мин кипятят с обратным холодильником. Затем 0,5 г бромистого циана добавляют в

5 мл спирта и смесь кипятят еще 30 мин. После

15 этого растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку добавляют воду. Получают 1,35 г продукта, идентичного продукту, описанному в примере 2.

Пример 5. 150 г роданида калия растворяют в 5 мл кипящего безводного спирта и к раствору

2î добавляют 380 мг 1 - (а- бром) - цианометилен - б, 7 - диэтокси - 1, 2, 3, 4 - тетрагидро - 1

-изохинолина. Смесь в течение 3 ч кипятят с обрат. ным холодильником и затем выпаривают досуха. К осадку добавляют воду. Получают 220 мг 1 - циано25 - 3- имино- 8,9- днэтокси- 3,4,5,6- тетрагидро-(1, 3) - тиазоло (4, 3 - а) изохинолина, который плавится при 180 — 182 С с разложением после перекристаллизации иэ бутанола.

Вычислено, %; С 60,93, Н 5,43; N 13,32;

30 S 10,17.

Анализ,С14Н, qNqO S (мол. вес; 315,19).

Найдено,%: С 60,92.; Н5,49; N 13,18; S10,00

Пример 6, 0,75 г.монотиоуглекислота - О-сложный этиловый эфир-соль калия (соль Бендера) растворяют в 15 мл кипящего безводного спирта. К кипящему раствору добавляют 1,55 г 1 - (а

4О отгоняют растворитель, а к остатку добавляют воду. Получают 1,0 г 1- циано- 8,9- диметокси-3;

4, 5, 6 ° тетрагидро ° (1, 3) ° тиаэоло (4, 3 ° а) ° изохинолин ° 3 ° он, который после перекриствлли,зации из бутанола плавится при 205-207 С.

Вьщелеио,%: С58,32; Н4,19; N9,72; S11,12.

Анализ Ст4Н эйзОэ8 (мол, вес 288,32).

Найдено%: С 58,30; Н4,17; N 9,70; S11,26.

Пример 7..250 r монотиоуглекислота - О,сложный этиловый эфир-соль калия растворяют в

15 мл кипящего безводного спирта и к раствору добавляют 600 мл 1 - (а. бром) - цяанометилен - 6, 7 - диэтокси - 1, 2, 3, 4 - тетрагидро ° 1 ° изохинолина.. Реакционную смесь в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником, затем отгоняют

55 растворитель, а к остатку добавляют воду. Полу. чают 420 r 1 - циано - 8, 9 - диэтокси - 3, 4, 5, 6--тетрагидро - (1, 3) - тиазоло (4, 3 - а) иэохинолин-3 - он. После перекристаллизации из бутанола продукт плавится при 172 — 174 С..

Выделено,%: С 6074; Н 5,09; N 8.86; S 10,13.

569291

Анализ С ь Н раз Оэ$ (мол. вес. 316,37) .

Найцено,%: С 60,51; Н4,93; N 8,60; S9,79.

Пример 8. 0,6 г этилового ксантата калия растворяют.в 8 мл кипящего безводного спирта. К кипящему раствору добавляют 1 г (n - бром) цианометилен - 6, 7 - диметокси - 1, 2, 3, 4,тетрагндро - 1 - изохинолина. После получасового кипячения отгоняют растворитель, а к остатку добавляют воду. Получают 0,85 г 1 - циано - 8, 9-диметокси - 3, 4, 5, 6- тетрагидро - (1, 3) - тиазоло (4, 3 - а) изохинолин - 3 - тион. После перекристаллизации из бутанола целевой продукт плавится при

228 С.

Вычислено,%: С 55,24; Н 3 97; N 9,20; $21,07.

Анализ C>4Hi N OgS (мол. вес 304,38).

Найдено,%: С 55,40; Н4,08; N 9,26; $21,30.

Пример9. 1,45r (0,005моля) 1- (е-тиокарбамоил) - цианометилен - 1, 2, 3, 4

-тетрагидро - 6, 7 - диметоксиизохинолина растворяют в 25 мл безводного пиридина и к раствору при

30 — 40 С добавляют 0,8 г (0,01 моля) брома в виде метанольного раствора. Реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают и затем охлаждают до комнатной температур.л. Осадок отфильтровывают. Получают 1,1 г 1 - циано - 2 - имино - 2Н, 4Н - 5, 6-дигидро - 8, 9 - диметокси - (1, 2) - тиазоло (3, 2а) изохинолингидробромидной соли. Продукт, перекристаллизованный иэ 50% — ного этанола, плавит ся при 276 — 277 С (с разложением), Вычислено,%: С 45,65; . Н 3,83; N 11,41;

Br 21,97; S 8,71, Анализ С 1 4Н 1 4йэ02Вг$ (мол.вес 368,26) ., Найдено%: С 45,88; Н 3,78; N 11,66; Br 22,05;

$9 02.

Пример 0. 2,0 r роданида калия растворяют в 30 мл кипящего безводного спирта и к кипящему раствору прибавляют раствор 2,0 г 1 - (а - бромэтил) - 6, 7 - диметокси - 3, 4 - дигидро - 1- изохинолингидрохлорида и 10 мл безводного спирта. Реакционную смесь кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником, затем растворитель выпаривают, а к остатку добавляют воду. Получают

1,8 г 1 - метил - 3 - амино - 3, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) - тиазоло (4, 3 - a)изохинолин - роданида, который после перекристаллизации из безводного спирта плавится при

218-220 С.

Вычислено %: С 53,71; Н 5,11; М 12,53;

S 19,12.

Анализ С,gН,7йзОз$> (мол. вес 335,44).

Найдено%: C54,02; Н5,33; N 12,65; S 1929.

К 0 5 г полученной соли добавляют 10 мл кипящей воды и смесь подщелачивается 10 o — ныл раствором патронного щелока. При охлаждении раствора осаждается 0,42 r 1- метил - 3- имино - 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3)-жазоло (4, 3 - а) изохинолина. Перекристаллизованный из спирта продукт плавится при 145 — 147 С, Вычислено,%: С 60,84; Н 5,83; N 10,14; $11,60.

Анализ С14Н ьйзОт$ (мол. вес 276,35).

Найдено,%: С 61,12; Н 6,04; N 10,02; S 11,82.

Пример 11. К 2,0 r N - (а- хлорфенилацетил) - гомовератриламина добавляют 10 мл толуола и 2,0 мл хлорокиси фосфора и затем реакционную смесь кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем в вакууме растворигель выпаривают досуха, к осадку добавляют 10 мл безводного спирта и вновь выпаривают досуха. Полученный осадок растворяют в 10 мл безводного спирта и этот раствор добавляют к кипящему раствору 2,0 г роданида калия в 40 мл безводного спирта. Смесь в течение 2ч кипятят с обратным холодильником и выпаривают досуха. К осадку добавляют воду. Получают 1,1 г 1 - фенил ° 3имино - 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро(1, 3) тиаэоло (4, 3 - a) изохинолинроданида, который после перекристаллизации из безводного спирта плавится при 181-183 С, Вычислено,%: С 60,43; Н 4,82; N 10,57;

S 16,13.

Анализ С2рНy9Nз02$g (мол. вес 397,51).

Найдено,%; С 60. 40; Н 5,15; N 10,44; S 16,40, К 1 г полученной соли добавляют 6 мл спирта, смесь подшелачивают 10% — ным раствором патронного щелока и затем разбавляют 6 мл воды. Получают 0,8 г 1 - фенил - 3 - имино- 8,9- диметокси3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) -тиазоло (4, 3 - а) изохинолина. Продукт, перекристаллизованный из

50% — ного спирта, плавится при 123 — 125 С.

Вычислено,%: С 67,<3; Н 5,36; N 8,28; S9,48.

Анализ С pH)айзОз$. (мол. вес 338,42).

Найдено,%: С 67,13; Н 5,26; N 8,34; S 9,34.

1,0 г указанного основания растворяют в 5 мл з5 безводного спирта и раствор подкисляют безводным спиртовым раствором хлористого водорода.

Получают 0,75 г 1 - фенил - 3 - имино - 8, 9«диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) - тиазола» (4, 3 - а) изохинолингидрохлорида. Продукт, пере40 кристаллизованный из безводного спирта, плавится прп 264 — 266 С (с разложением), Вычислено%: С 60,87; Н 5,11; N 7,47; S 8,55;

Cl 9,46.

Анализ С19Н19N:Oq SCI (мол. вес 374,88) .

45 Найдено,%: С 60,55; Н 5,20; N 7,55; S 8,70;

Cl 9,64.

Пример 12. 1,0 r 1 - циано - 3 - имино - 8, 9.-диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1,3) - тиазоло (4,3 - а) изохинолина при перемешивании порциями

50 добавляют к 3,0 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь при комнатной температуре оставляют на 10-15 ч. После охлаждения льдом и подшелачивания.получают 0 75 r 1 - карбоксиамидо- 3- амино- 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6- тетрагидро- (1, 3) - триазоло (4, 3 - а) изохинолина,продукт перекристаллизованный из 75% — ного спирта, плавится при 240 С.

Вычислено,%: С 55,06; Н 4,95; N 13,76;

$10,50. бо Анализ С,4H»NqO>S (мол. вес 305,35).

569291

Найдено,%: С 54,88; H 5,05; N 13,77; S 10,17.

1,0 г полученного продукта растворяют в смеси из 9 мл воды и 1 мл концентрированной соляной кислоты и раствор фильтруют еще в теплом состоянии, При охлаждении осаждается 0,8 г 1 - карбоксиамидо - 3 - имино - 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6-тетрагидро - (I, 3) - тиаэоло (4, 3 - а изохинолингидрохлоридполугидрата. Продукт плавится при

270 — 272 С (с разложением) .

Вычислено,%: С 47,52; Н 4,84; N 11,77; $9,48;

С! 9,89.

Анализ С14Н1ьйзОз$С! ° 1/2Н О (мол. вес

350 — 82), Найдено,%: С 47,93; Н 4,88; N 11,98; $9,14, CI 10,11.

Пример 13. К 1,0 г 1 - циано - 3 - имино - 8, 9диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3)

-тиазоло (4, 3 - а) изохинолина добавляют 10 мл

10% — ного натронного щелока и 20 мл спирта и реакционную смесь кипятят в течение 6 ч с обратным холодильником. После этого спирт выпаривают и величину рН остатка устанавливают соляной кислотой до 7 — 8. Получают 0,8 г 1 - карбокси- 3-имино - 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6- тетрагидро-(1, 3) - тиазоло (4, 3 - а) изохинолинмоногидрата, Продукт, перекристалли зова нный из 50%-ного спирта, плавится при 177 — 179 С.

Вычислено%: С51,84; Н4,97; N 8,64; S9,88.

Анализ С)4H)6N20gS (мол. вес 324,35).

Найдено,%: С 51,64; Н4,83; N 8,56; $1002.

П р и м ер 1 4. Смесь из 2,87 г (0,01 моля) 1-циано - 3 - имино - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - 8, 9-диметокси - (1, 3) - тиазоло (4, 3- а) изохинолина, 1,7 г (около 0,01 моля).р-хлоранилингидрохлорида и 30 мп диметилформамида в течение 10 ч кипятят с обратным холодильником. Отфильтровывают осадок, осевший при ох»аждении. Получают 2,1 r (53%) 1 - циано - 3 - (N - р - хлорфенил) имино - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - 8, 9 - диметокси - (1, 3)пизоло (4,. 3 - а) иэохинолина. Продукт, перекристаллиэованньйиз дихлорэтана, плавится при

254" С.

Вычислено,%: С! 8,91; N 10,56.

Анализ СзоН, ьйзОз$С! (мол. вес 39788).

Найдено,%: CI 9,26; N 10,40, П ри ме р 15.KO 5 г 1- циано- 3- имино- 8,9- диметокси - 3, 4, 5, 6- тетрагидро (1, 3) - тиазоло(4, 3 - а) изохинолина добавляют 5 мл пиридина и

0,5 мл ангидрида уксусной кислоты. Реакционую смесь в течение получаса кипятят с обратным холодильником. После охлаждения добавляют воду. Получают 0,6 г 1 - циано - 3 - ацетимино - 8, 9диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3)

-тиазоло (4, 3 - а) изохинолина, который после перекристаллизации из бутанола, плавится при

223-225 С.

Вычислено%: С 58,34; Н 4,59; N 12,76; S 9,74.

Анализ С, ь H» N э 0 3 S (мол. вес 329,37) .

Найдено%: С 58,50; Н 4,50; N 13,02; $10,08.

П ример16.К05г l- циано-3- имино-8,9- диме ток си - 3, 4, 5, 6 - тетра гидро (1, 3) - тиазоло(4, 3 - а) изохинолина добавляют 5 мл пиридина и

0,3 мл бензоилхлорида. Смесь в течение получаса кипятят с обратным холодильником. После охлаждения добавляют воду. Выкристаллизовывается

0,6 r 1 - циано- 3- бензоилимино- 8,9- диметокси- 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) - тиазоло (4, 3- a) изохинолина. Продукт, перекристаллизованный из

Ip;cMem диметилформамида с бутанолом, плавится при 274 — 276 С, Вычислено,%: С 64,43; Н 4,37; !ч 10,74; $8,19.

Анализ Сз, Н, т МзОз$ (мол. вес 391,43) .

Найдено,%: С 64,73; Н 4,37; М 10,93; $8,48.

15 Пример 17. 2,87 г (0,01 моля) 1 - циано - 3-имино - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - 8, 9- диметкси - (1, 3) - тиазоло (4, 3- а) изохинолина и 1,2 г аминоэтанолгидрохлорида в течение 10ч кипятят в 30 мл диметилформамида с обратным холодильником.

2о Раствор вьп аривают и остаток кристаллизуют из нитрометана. Продуктом является 1- пиано- 3-(N-2 - гидроксизтил) - имино - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро-8, 9 - диметокси - (1, 3) ° тиазоло (4, 3 - а)изохинолин, который плавится при 202 — 204 С. г5 Вычислено %; С 57,99; Н 5,17; N 12,68, Анализ С, 4Н, тйэ0э$ (мол, вес 331,39) .

Найдено,%: С 57,79; Н 4,93; М 12,72.

II р и м е р 18. 0,5 г роданида калия растворяют в 35 мл кипящего безводного спирта. К кипящему

30 раствору в течение 20 мин порциями добавляют 1 г (0,003 моля) l - (а - бром) - нитрометилен - 6, 7»диметокси - 1, 2, 3, 4 - тетрагидроизохинолина.

Реакционную смесь. кипятят в течение 3 ч и затем оставляют на 10-15 ч. Получают 0,75 г 1- нитро - 3.

35 - имино ° 8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 ° тетрагидро-(1, 3) - тиазоло (4, 3 - а) изохинолнна. Продукт, перекристаллизованный из безводного спирта, плавится при 220 — 221 С, Вычислено,%: С 50,81; Н 4,26; и 13,76;

40 S 10,43.

Анализ Cj 3H$3N$04$ (мол. вес 307,33), Найдено%: С 51,05; Н4,17; И 13,53; $10,25.

Пример 19. 0,66 г (0,002 моля) 1 - циано - 3° имино - 8, 9- дигидрокси- ),2,3,4- тетрагидро45 (1, 3) - тиазоло (4, 3 - а) изохинолиитидрохлориддигидрата растворяют в 20 мл кипящего 50% — ного спирта. К раствору сначала добавляют 3,0 мп

I0 o — ного натронного тцелока, затем спустя

1 — 2 мин 1,0 мл метилйодида. Реакционую смесь в течение 3 ч кипятят, после охлаждения отфильтровы. вают выпавшие кристаллы, промывают 50%-ным спиртом и затем высушивают. Получают 0,4г 1- циано - 3 - имино - 8, 9 ° диметокси - 1, 2, 3, 4- тетрагидро - (1, 3) - тиазоло (4, 3 - а) изохинолина, ко55 торый плавится при 229-230 С.

Пример 20. К 6,0 r 1 - циано - 3 - имино - 8, 9диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) тиазоло (4, 3 - а) изохинолингидрохлорида добаляют 20,0 r гидрохлорида пиридина и смесь в

60 течение 2 ч нагревают при 210 — 220 С на масляной

569291

12 мида. Продукт плавится при 194 — 195 С (с разложением) .

Вычислено%: C45,35; Н4,2; N 8,1; Br 23,45;

$9,45.

- АналиэС,;:Н,4NтOтBrS (мол. вес 342,23).

Найдено,%: С 45,62; Н 4,12; N 8,18; Br 23,34;

S 9,36, $9,66

Анализ С1з H14Nq04SCI (мол. вес 331,78) .

Найдено%: С 43,84; Н 4,37; N 12,26; Cl 10,66;

S 10,03.

Пример 21. 1,0 г 1 - циано - 8, 9 - диметокси .

- 3, 4, 5, 6 -. тетрагидро - (1, 3) - тиазоло (4, 3 - a) и зохинолин - 3 - он при перемешивании порциями 15 добавляют в 3 мл концентрированной серной кислоты и реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 1 сут. После охлаждения льдом получают 0 75 г 1 - карбоксиамидо-.8, 9 - диметокси - 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) - 2о

-тназоло (4, 3 - а) изохинолин - 3 - он. Продукт, перекристаллизованньш из 75% — ного спирта, плавится при 222 — 224 С.

Вычислено%: С 54,88; Н4,61; N9,14; S10,47.

Анализ С14Н14йэОз8 (мол. вес 306,33) . 25

Найдено%; С 54,56; Н 4,41; N 9,38; $10,50, Пример 22. К 12,0 r S - (й -циано- а- 6, 7 -

-диметокси - 3, 4 - дигидро - 1 - изохинолин)

«метилизотиуронийбромида добавляют 120 мл 96% — ного спирт» и 27,0мп 10 e — ного щелока. 3с

Реакционую смесь кипятят в течение 2 ч. Затем в течение 10 мин 6,5 r сложного эпшового эфира хлоруглекиспоты добавляют в кипящую смесь и продолжают кипятить еще 30 мин. После охлаждения выкристаллизовывается 6,65 г 1 - циано - 8, 9 - 35

10 Формула изобретения

В2

Н- С-А

45, I

R

Я

f

z;нс -Х

2 С-z

Y где У и 2 вместе образуют 5N или У— кислород или сера, 2 — галоген, водород, — OR илн

60 — SR-группа, где R — низший алкил, причем хотя бы бане. После охлаждения добавляют смесь из 14 мл воды и 6 мл концентрированной соляной киспоты, .Получают 5,2 г 1- цнано- 3- имино - 8,9- дигидроксн- 3, 4, 5, 6 - тетрагидро - (1, 3) - тназоло (4, 3 - а) изо. хинолингидрохлориддигидрата. Продукт, перекристаллизованный иэ горячей воды, плавится при

280 С (с разложением) .

Вычислено,%: С 43,44; Н 4,25; 1ч 12,66; CI 10,68;

-диметокси -. 3, 4, 5, 6- тетрагидро - (1, 3) - тиазоло(4, 3 - a) изохинолин - 3 - он. Продукт после перекристаллизацни из бутанола плавится при

205 — 207 С.

Пример 23. K 4,0 r S - (а - щипано - а - 6, 7.диметокси - 3, 4 - дигидро - 1 - изохинолин) метилизотиуронийбромида добавляют 50 ьш

96%-кого спирта и 11 0 мл 10%-ного патронного щелпка и Дейкципииую смесь кипятЯт 2 ч> затем кипящий раствор насьпцают фосгеном, кипятят еще полчаса, После охлаждения выкристаллизовывается

2,5 г 1 - циано - 8, 9 - диметокск - 3, 4, 5, 6-тетрагидро - 1, 3 - тиазоло - (4, 3- а) изохинолин. -3 - он, csakcae которого идентичны свойствам продукта, полученного согласно примеру 6. .Пример 24. К раствору 1,32 г (0,005 моля) а(6, 7 - дкметокси - 3, 4-.лигидро- 1- изохииолии)

- тиоацетамида и 25 мл пиридина при перемеши. ванин добавляют раствор 0 8 r (0,01 моля) брома и

5 мл метанола при 28-30 С, Рвакционную смесь при этой температуре перемешивают еще в течение

1 ч, затем выпаривают при уменьшении давления и осадок кристаллизуют из безводного этанола. Получают 8,0 г 2 -, имино - 2Н, 4Н - 5, 6- дипццю - 8, 9-диметокск - 1,2- тиазол (3,2- a) изохинолинбро1. Способ подучения производных тиазолоизохинолина общей формулы I где R1 — водород, окси, алкоксн или аралкокси группа, Ra — водород, окси, алкокси или аралкоксигруппа, . Ra — водород, арил, алкил, нитро, карбокснл, карбоксиамидогруппа, цианогруппа;

А — означает группу — S Ñ вЂ”, н

У где У вЂ” кислород, сера или группа формулы

R4>. где R4 — водород, алкил, арил, ацил, алкилсульфонил или арилсульфонил, илн их солей, о т л н ч а ю шийся тем, что изохинолин формулы I!

3i г ! н в;С-х где Rj, йз, Яз имеют указаннь1е выш: значения, Х вЂ” водород, галоген, меркаптогруппа, или их соли подвергают взаимодействию с про изводкыми угольной кислоты формулы I I I

569291

Составитель Е. Гордеев

Техред М. Левицкая

Корректор Б. Юга с

Т. Девиз ко

Тираж 553 Подписное

1111ИИ ПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

2021/694

Филиал ППП "Пател|". г. Ужгород, ул, Проектная, 4 один нэ компонентов реакции является серосодержащим, в среде инертного растворителя при

0 — 120 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде нлн в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание. при экспертиэе:

1. Гетероциклнческие соединения, том 5, Иэд. иностранной литературы, М., с. 402, 1961.

Способ получения производных тиазолоизохинолина или их солей Способ получения производных тиазолоизохинолина или их солей Способ получения производных тиазолоизохинолина или их солей Способ получения производных тиазолоизохинолина или их солей Способ получения производных тиазолоизохинолина или их солей Способ получения производных тиазолоизохинолина или их солей Способ получения производных тиазолоизохинолина или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии

Настоящее изобретение относится к области органической химии. Предложены соединение формулы (I), где А выбран из CH2 и C=O; B выбран из CH2, C=O и -S(=O)2-; R1 представляет собой -OSO2NH2; R2 выбран из С1-С6-алкоксигрупп; R3 представляет собой где каждый R4, R5, R6, R7 и R8 независимо выбран из H, -OH, C1-C6-алкила, -O-C1-C5-алкила, -OPh, -O-CF3, ацила, -O-ацила, -NH-ацетила, -OSO2NH2, -NH2, -CN, -NO2 и галогенов; где R24 и R25 независимо выбраны из Н и -СН3; и каждый R27 и R28 представляет собой Н, и фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), которая предназначена для предотвращения и/или ингибирования роста опухоли. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.
Наверх