Способ получения 3-окиси 2-хлорметил-4-фенил-6- хлорхиназолина

 

О П И С А Н И Е „„,т22о

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Соввтских

Социалистииеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 17.09.75 (21) 2172443/04 (23) Приоритет — (32) 23.09.74 . (3l) 508103 (33) США (51) М. Кл.

С 07 0 239/76

Госудерстеенный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 05.09,77. Бюллетень № 33

1 (45) Дата опубликования описания25.07.77 (53) УДК

547.856.1,07 (088,8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Сусуму Наканиси и Вэин Эрнест Барт (OllA) Иностранная фирма

"Пфайзер Инк". (ChlA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3 — ОКИСИ 2 — ХЛОРМЕТИЛ-4-ФЕНИЛ вЂ” 6 — ХЛОРХИНАЗОЛИНА

Сн,(!1

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3 - окиси 2 - хлорметил ° 4-фенил - 6 - хлорхиназолина формулы

10 используемой в качестве промежуточного продукта в синтезе биологически активных хлордиазепоксида и идазепама.

Известен способ получения 3- окиси 2- хлорметил - 4 - фенил - 6 - хлорхиназолина путем 15 взаимодействия 2 - амино - 5 - хлорбензофенона с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии пиридина в среде спирта с последующим разделением образующейся смеси a - и Р - оксимов 2 - амино - 5хлорбензофенона и обработкой а - оксима 2 - 2p

- амино - 5 - хлорбензофенона хлорацетилхлоридом в ледяной уксусной кислоте при 50 С fl).

Однако необходимость разделения смеси a - и оксимов 2 - амино - 5 - хлорбензофенона усложняе г процесс. 25

Цель изобретения -- упрощение процесса и расширение сырьевой базы — достигается тем, что 2-амино - 5 - хлорбензофенон подвергают взаимодействию с хлорацетилхлоридом в среде органического растворителя в присутствии водного раствора едкого патра при 5 — 25 С, образующийся 2-хлорацетамидо - 5 - хлорбензофенон обрабатывают тионнлхлоридом, или фосгеном, или пятихлористым фосфором в среде растворителя в присутствии пирицина с последующей циклизацией полученного (l

2 - (1 -хлоримино- 2 - хлорметил) - 5 - хлорбензофенона с помощью гидроксиламина или его аддитивных солей в присутствии основания, такого, как пиридин.

Пример, В атмосфере азота при перемешивании раствор 23,17 г (0,1 моль) 2 - амино - 5-хлорбензофснона в 200 мл этилацетата охлаждают до 15 С, при охлаждении на бане с ледяной водой по каплям приливают 36,7 мл (0,11 моль) 3 н, едкого патра, поддерживая температуру 15 — 20 С, затем по каплям в течение 15 мин добавляют

8,76 мл (0,11 моль) хлорацетплхлорида, поддерживая температуру 15- 25 С, перемешивают взвесь

-1,5 час при 20 — 23 С, фильтруют, промывают осадок 100 мл этилацетата, объединенный прозрачный

572202

Составитель Г. «кунина

Техред И. Лсталош

Редактор T. Шарганова

Корректор И Гоксич

Э ака з 2232/58

ЦНИИПИ

Тираж 553 Подписное

Государственного комитета Совета Министров C(.CP по делам изобоетений и открытий

13035, Москва, Ж- 35, Раушская паб., д. 4/5

Филиал ППП Патент ", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 эзилацетатный раствор упаривают наполовину, удаляют этилацетат н - гептаном, отфильтровывают белые кристаллы, промывают их н - гептаном, сушат до постоянного веса и получают 29,5 г {96%)

2 - хлорацетамидо - 5 - хлорбензофенона, т.пл.

119 — 120 Ñ, Вь числено, %: С 58,46; Н 3,60; N 4,54;

С! 23,01.

С,, Н,, С1,МО,.

Найдено, %: C 58,62; Н3,59; N 4,45; Cl 23,80.

В атмосфере азота растворяют 5 г (16,2 ммоль)

2 - хлорацетамидо - 5 - хлорбензофенона в 100 мл метиленхлорида, при комнатной температуре добавляют 1,77 мл (24,3 ммоль) тионилхлорида, затем

3,92 мл (48,6 ммоль) пиридина и нагревают 18 час при 4012 С и перемешивании. Образование иминохлорида подтверждается данными ЯМР-спектроскопии (перемещение СН,С(.с 4,11 к 5,17ppm, дублет NH при пиках 8,6 и 8,8 ppm).

В полученный метилеихлоридный раствор (неочищенного) иминохлорида (считая, что 100%-ного иминохлорида содержится 16,2 ммоль) при 24 С вводят 1,237 г (17,8 ммоль,1,1 эквивалента) гидрохлорнда гидроксиламина и затем 2,88 мл (2,2 эквивалента) пирицина, перемешивают 48 час при комнатной температуре и выливают в Воду со льдом содержащую 5,15 г соды 1, (48,6 ммоль 3 эквивалента). Метиленхлоридный слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, упаривают наполовину, удаляют метиленхлорид н ° гексаном, образовавшиеся кристаллы гранули1 руют в гексане, отделяют, промывают гексаном, сушат и получают 3 r (60,6%) 3 - окиси 2- хлорметил - 4 - фенил - 6 - хлорхиназолина, т.пл.

132 — 134 С, Вычислено, %: С 59,03; Н 3,30; N 9,18;

Cl 23,24.

С,,Н,,С1, МО,, Найдено, %: С 59,23; Н 3,64; N 9,37; Cl 23,26.

Для получения гилрохлорида целевого продукта, т,пл. 112 — 122 С (раэл,), реакционную смесь выливают в смесь воды со льдоч (без добавления соды) и провгтят обработку метиленхлоридного слоя, как указано выше.

Формула изобретения

Способ получения 3 - окиси 2- хлорметнл - 4

-фенил - 6- хлорхиназолина формулы о

20 с использованием 2- амино - 5 - хлорбензофенона, о т л.и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения сырьевой базы, 2 - амино - 5хлорбензофенон подвергают взаимодействию с чч хлорацетилхлоридом в среде органического растворителя в присутствии водного раствора едкого патра при 5 — 25 С, образующийся 2 - хлорацетами. до - 5 - хлорбензофенон обрабатывают тионилхлоридом, или фосгеном, или пятихлористым фосфором в среде растворителя в присутствии пиридина с последующей циклизаштей полученного 2 - (1

-хлоримино- 2- хлорметил) - 5 - хлорбензофенона с

1 помощью гидроксиламина или его алдитив ных солей в присутствии основания, такого, как пирияя дин, Источники информации, принятые во внимание лри экспертизе:

1, Патент GILA N 2893992, кл. 260-239, 07.07.59.