Способ получения 4-окси-2н-нафто (2,1-е) -1,2-тиазин-3- карбоксамид-1,1-диоксидов или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 575027

Г

l .I

l (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29.10.75 (21) 2183260/04 (51) М. Кл.

С 07 D 279/02 (32) 08.11.74, 03.09.75 (31) Р 2452996.2, (33) ФРГ

P 2539112.2 (43) Опубликовано 30.09.77. Бюллетень № 36 (23) Приоритет—

Гасударственный камитет

Савета Миниатрав СССР аа делам изааретеннй . и аткрытии (53) УДК

547.869.2 (088.8) (45) Дата опубликования описания 29.08.77

Иностранцы

Гюнтер Труммлитц, Гельмут Тойфель, Вольфхард Энгель, Эрнст Зеегер, Вальтер Хаарманн и Гюнтер Энгельхардт (ФРГ)

Иностранная фирма

"Др Карл Томэ Гмбх" (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 -ОКСИ-2Н-НАФТО (2,1 — е) — 1,2 — ТИАЗИН вЂ” 3 — КАРБОКСАМИД вЂ” 1,1 — ДИОКСИДОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ОН

< О-NH -Ar

СО-О -H!

Изобретение относится к способу получения новых 4 - окси - 2Н - нафто (2, 1 - е) - 1, 2 - тиазин3 - карбоксамид - 1, 1 - диоксидов общей формулы где Я вЂ” водород, метил или этил;

Ar — фенил, 3 - хлор -, 3 - бром -, 2 - фтор -, 3 - фтор-, 4- фторфенил, 3- топил, 2- метокси-,3. 15 метоксифенил, 2 - пиридил, 4 - метил-, 6 -

-метил-, 3 - окси - 2 - пиридил, 3 - пиридил, 4-пиридил, 6 - хлор - 3 - пиридазинил, 2- пиразинил, 6.- хлор - 2 - лиразинил, 6 - хлор - 4, - пиримидинил, 2- тиазолил, 4 - метил-, 4 - этил-, 5 - метил-, 5 - 20

-этил -, 4, 5- днметил -, 4- этил - 5- метил -, 5- этил- 4 - метил - 2 - тиазолил, 5, 6 - дигидро - 7Н-тиопирано (4,3 — d) тиазол - 2 - ил, 3 - метил - 5-изотиазолил, 1, 3, 4- тиадиазолил, 5 - метил - 1, 3, 4" - тиадиазол - 2 - ил или 5 - метил - 3 - изоксазолил, 25 или их солей с неорганическими или органическими основаниями, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине, Известен способ получения 3, 4- дигидро - 3 (4) - оксо - 2Н- 1,2- бенэтиаэин- 3- карбоксамид- 1, 1 - диоксидов нагреванием эфиров 1, 1 - диоксидов, 3(4) - оксо - 2Н - 1, 2 - бензтиазин - 4(3)-карбоновых кислот с аминами в среде инертного растворителя (1) .

С целью синтеза новых производных 4 - окси-2Н - нафто (2,1 — е) - 1, 2- тиазин- 3- карбоксамид- 1, 1 - диоксида, обладающих улучшенными свойствами, предлагается способ получения соединений общей формулы (0 или их солей, заключающийся в том,. что эфир 1, 1 - диоксидов 4 - окси - 2Н-нафто i (2,1 — e) - 1, 2 - тиаэин - 3 - карбоновой кислоты общей формулы

ОН

575027

Пример 1. и - (3 - хлорфенил) - 4 - окси - 2-метил - 2Н - нафто (2,1 — е) - 1, 2 - тиазин - 3-карбоксамид - 1, 1- диоксид.

9,58г (0,03 моль) 1, 1 - диоксида метилового эфира 4- окси - 2 - метил - 2Н - нафто (2,1 — е) - 1„2тиазин - 3 - карбоновой кислоты и 5,1 r (0,04 моль) 3 - хлоранилина в 400 мл безводного ксилола 24 ч нагревают с обратным холодильником в аппарате Сокслета ic молекулярным cHTGM 4А.

10 После охлаждении и отстаивания в течение ночи отфильтровывают от кристаллов. Путем последующей перекристаллизации из этиленхлорида получают 9,1 г (73%) целевого вещества с т,пл.248 — 249 С (разл.) ..

15 где R — алкил, содержащий 1 — 6 атомов угле-; рода или аралкил, содержащий 7 — 10 атомов углерода;

R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с ароматическим амином общей формулы Н2 (ш), где Ar имеет указанные значения, в среде инертного органического растворителя или в изб-ике амина общей формулы (I П) при 60 — 200 С.

В качестве органического растворителя можно использовать, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, о-дихлорбенэол или тетрагидронафталин; диметилформамид, диметилацетамид или диметилсульфоксид или триамид гексаметилфосфорной кислоты, простые эфиры, такие как диметоксиэтан, диэтиленгликоль, диметиловый эфир или дифениловый эфир.

Реакцию проводят предпочтительно в толуоле или ксилоле при температуре кипения реакционной смеси, образовавшийся спирт удаляют азеотропной дистилляцией или нагреванием с обратным холодильником в аппарате Соксклета, снабженного молекулярным ситом.

Продукт выкристаллизовывают из реакционной смеси или выделяют путем упаривания растворителя, или путем добавления воды.

Соединения общей формулы (!) известными методами могут быть переведены в их соли с неорганическими или органическими основаниями.

В качестве оснований пригодны, например, алкоголяты щелочного металла, гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла, гидроокиси триалкиламмония, алкиламины.

Исходные соединения общей формулы (I I) по-, лучают путем взаимодействия 3 - оксо - нафт (2,1 — 4) изотиазолин - 1, 1 - диоксида со спиртовым раствором алкоголята щелочного металла, спирт затем удалят. Реакцией образовавшейся соли щелочного металла 3 - оксо - нафт (2,1-d) изотиазолин - 1, 1 - диоксида в диметилсульфоксиде со сложным эфиром галоидоуксусной кислоты при

120 — 150 С получают 1, 1 - оксид алкилового эфира

3 - оксо - нафт (2,1 — 4) изотиазолин - 2- уксусной кислоты, который обрабатывают 2 — 3 экв алкоголята щелочного металла, нагревают, . подвергая каталитической перегруппировке в присутствии дснования. После подкисления получают 1, 1 - диоксид алкилового эфира 4 - окси- 2Н- нафто (2,1 — e) - 1, 2 - тиазин - 3 - карбоновой кислоты общей формулы (I I), где й, — водород.

Соединения общей формулы (I I), где Ri— метил или этил, получают алкилированием галоидметилом или -этилом, например метилйодидом или этилйодидом, в спиртовом или водно-спиртовом растворе при применении 1 экв гидроокиси щелочного металла.

25 за

6О

Исходные соединения получают путем следующих промежуточных стадий.

А. 1> 1 - Диоксид метилового эфира 3 - оксонафт (2,1-4) изотиазолин - 2- уксусной кислоты.

К раствору из 7,82г (0,34г.атома) натрия в

300 мл абсолютного метанола добавляют 70,0 г (0,30моль) 3- оксо - нафт (2,1 — d) изотиазолин- 1, 1 - диоксида. Затем отгоняют почти весь спирт и оставшуюся натриевую соль 3 - оксо - нафт (2,1 — 4) изотиазолин - 1, 1 - диоксида растворяют в 100 мл абсолютного диметилсульфоксида. К этому раствору при 50 С по каплям добавляют 43,41 r (0,40 моль) метилового эфира хлоруксусной кислоты. 1Ъзмешивают 30 мин при комнатной температуре, медленно. нагревают до 130 С и реакционную смесь выдерживают 2,5 ч при этой температуре.

Затем в вакууме отгоняют диметилсульфоксид. Из остатка после перенесения в раствор из 40 r ацетата натрия в 400 мл воды, фильтрования и промывания водой и ледяным метанолом получают 90,0 r (98%) вещества с т.пл. 188 С (метанол-этиленхлорид) .

Б. 1, 1 - Диоксид метилового эфира 4- окси-2Н- нафто (2,1-е) - 1, 2- тиаэин- 3- карбоновой кислоты, 0,90, моль метилата натрия получают растворением 20,7 r(0,,90г,,атома) натрия в 350 мл абсолютного метанола и последующей отгонкой спирта и повторной азеотропной дистилляцией ксилолом.

После добавления 91,5 г (0,30 моль) 1,1 - диоксида метилового эфира 3 ° оксо - нафт (2,1 — d) изотиаэолин - 2 - уксусной кислоты добавляют еще 250 мл безводного трет- бутанола. Реакционную смесь медленно нагревают до 60 С, выдерживают 1 ч 30 мин при 60 — 65 С и затем кипятят с обратным холодильником. Охлаждают, разлагают льдом и концентрированной GOJMHQH кислотой доводят рН смеси до 3 — 4. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 72,0 г (78%) продукта с т.пл. 218 — 220 С (после 2-кратной перекристаллиэации их этиленхлорида).

В.,1, 1 - Диоксид метилового эфира 4- окси - 2- метил - 2Н - нафто (2,1 — е) - 1, 2 - тиазин - 3-карбоновой кислоты.

575027

К суспензии из 61,0 г (0,2 моль) 1, 1 - диоксида метилового эфира 4 - окси - 2Н - нафто (2,1 — е1 - 1, 2 - тиазин - 3 - карбоновой кислоты и 85,1 г (0,6 моль) метилйодида в 500 мл метанола 40 мин при 20-25 С добавляют по каплям раствор 8,2 r (0,205 моль) гидроокиси натрия в 200 мл воды.

Перемешивал 4 ч, охлаждают до 5 С, осадок (50 г сырого продуктa) отфильтровывают и промывают ледяным метанолом. Соединенные фильтраты на. гревают 15 мин до 40 С и сгущают в вакууме цо начала кристаллизации. Фильтрованием и промывкой ледяным метанолом получают еще 9 г сырого продукта.

" Путем перекристаллиэации соединенных сырых продуктов из этиленхлорида получают 53,3 r (85%) вещества.

В табл. 1 приведены соединения, полученные аналогично примеру 1 из 1, 1 - диоксида метилового эфира 4 - окси - 2 - метил - 2Н- нафто (2,1 — e)-1, 2 - тиазин - 3 - карбоновой кислоты и амина

15 кислоты получают 3,5 г (58%) продукта с т.пл. 221 С (разл.).

При мер 4,4- Окси- 2-метил- N- (6-метил - 2 - пиридил) - 2Н - нафто (2,1 — ej - 1, 2-тиазин - 3 - карбоксамид - 1, 1 - диоксид получают аналогично примеру 2 из 1,1 - диоксида метилового эфира 4 - окси - 2 - метил - 2Н - нафто (2, l å) - 1, 2- 50

- тиаэин - 3 - карбоновой кислоты и 2 - амино - 6-метилпиридина, выход 51%, т.пл. 221 — 223 С (разл.; из этилацетата) .

Пример 5. N - (6 - хлор - 3 - пиридазинил)-4 - окси - 2 - метил - 2Н - нафто (2,1 — e) - 1, 2-тиаэин - 3- карбоксамид- 1, 1 - диоксид.

3, 2 r (0,01 моль) 1, 1 - диоксида метилового

55 эфира 4- окси - 2- метил - 2Н- нафто (2,1 — e) - 1, 2тиазин - 3 - карбоновой кислоты с 1.7 r (0,013 моль) 3 - амино - 6 - хлорпиридазина в общей формулы (l l l) .

1lри мер2.4- Окси- 2- метил- N- (2-пиридил) - 2Н - нафто (2,1 — e1 - 1, 2 - тиаэин - 3-карбоксамид - 1, 1 - диоксид.

9,58 г (0,03 моль) 1, 1 - диоксида мет;илового 25 эфира 4- окси - 2 - метил - 2Н- нафто (2,1-е) - 1, 2тиазин - 3 - карбоновой кислоты и 3,8 r (0,04 моль) 2 - аминопиридина в 250 мл безводного ксилола нагревают 14ч с обратным холодильником в аппарате Сокслега с молекулярным ситом 30

4 X. После охлаждения и отстаивания в течение ночи отфильтровывают от кристаллов. Путем перекристаллиэации, из этиленхлорида получают 5,4 r (42%) соединения с т.пл. 237 — 238 С (разл.) .

Пример 3. 4 - Окси - 2 - метил - N - (4 - 35

-метил - 2 - пиридил) - 2Н - нафто (2,1 — e) - 1, 2-тиазин - 3- карбоксамид - 1, 1- диоксид.

Аналогично примеру 2 5,0 r (0,016 моль) 1, 1-диоксида метилового эфира 4 - окси - 2- метил-2Н - нафто (2,1 — e) - 1, 2- тиазин - 3- карбоновой 40 кислоты взаимодействует с 2,2 r (0,02 моль) 2.амино - 4 - метилпиридина в 220 мл ксилола, после перекристаллиэации из этилового эфира уксусной

200 мл безводного ксилола нагревают 60 ч с обратным холодильником в аппарате Сокслета с молекулярным ситом 4 А. После охлаждения и сгущения до сиропа очищают на колонне с силикагелем (фирмы "Мерк", хроматография на колонне

0,2 — 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (95:5) в качестве растворителя. Получают

1,4 г (34%) вещества с т.пл. 235 — 237 С (разл.) .

Пример 6. 4- Окси- 2- метил- N-пиразинил - 2Н - нафто (2,1 — е) - 1, 2- тиаэин - 3-карбоксамид - 1, 1 - диоксид.

4,8 r (0,015 моль) 1, 1 - диоксида метилового эфира 4- окси - 2 - метил - 2Н - нафто (2,1 — е1 - 1, 2- тиаэин- 3- карбоновой кислоты с 2,1 г (0,022 моль) аминопиразина в 200 мл сухого ксилола нагревают В ч с обратным холодильником в аппарате Сокслета с молекулярным ситом 4А.

Добавляют еще 0,5 г аминопираэина, нагревают 8 ч с обратным холодильником, охлаждают и оставляют стоять в течение ночи, осажденный осадок отфильтровывают и фильтрат упарнвают в вакууме.

Объединенные твердые частицы перекристаллизовывают из уксусного эфира и получают 3,0 г (52%) вещества с т.пл. 245 С (разл.) .

Пример 7. 4- Окси- 2-метил- N- (2-тиазолил) - 2Н - нафто (2,1 — e) - 1, 2 - тиазин - 3карбоксамид - 1, 1 - диоксид.

Аналогично примеру 1 из 19,8 г (0,062 моль) 1, 1- диоксида метилового эфира 4- окси - 2- метил-2Н - нафто (2,1 — e) - 1, 2- тиазин - 3- карбоновой кислоты и 9,3 г (0,093 моль) 2 - аминотиазола в

500 мл ксилола после перекристаллизации из этиленхлорида получают 13,5 r (56%) вещества с т.пл. 248 — 249 С (разл.) .

Пример 8. 4 - Окси - 2- метил - N - (4° метил - 2- тиазолил) - 2Н- нафто (2,1 — e) - 1, 2-тиазин - 3 - карбоксамид - 1, 1 - диоксид.

Аналогично примеру 1 из 5,0 г (0,016 моль) 1, 1- диоксида метилового эфира 4- окси- 2- метил-2Н- нафто (2,1 — el - 1, 2- тиазин - 3- карбоновой кислоты и 2,75r (0,025 моль) 2 - амино - 4-метилтиазола в 200 мл ксилола получают 2,52г (40%); из этилацетата) .

Пример 9. и - (4 - этил - 2 - тиазолил) - 4-окси - 2- метил - 2Н- нафто (2, l — eJ - тиазин- 3-карбоксамид - 1, 1 - диоксид.

8г (0,025 моль) 1, 1 - диоксида метилового эфира 4- окси- 2 - метил- 2Н- нафто (2,1 — e) - 1, 2тиазин - 3 - карбоновой кислоты и 3,8 r (0,03 моль) 2 - амино - 4 - этилтиазола в 500 мл сухого ксилола 24ч нагревают с обратным холодильником в аппарате Сокслета с молекулярным ситом 4А. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и после охлаждения и отстаивания в течение ночи отфильтровывают от кристаллов. Из маточного раствора путем сгущения получают дополнительное количество кристаллов. Перекристаллизацией из смеси ксилола и простого эфира получают 6,6 г (64%) вещества с т.пл. 194 — 195 С.

575027

l0

Аналогично из диэтилкетона получают 2 ° о .- амино- 4- этил- 5- метилтиазол, т.пл. 72 С, выход

70%; из тетрагидротиопиран- 4- она - 2 - синс - 6-дигидро - 7Н - тиопирано (4 3 — сЦ тиазол, 15 т.пл. 170 — 172 С, выход 64%; из этилметилкетона— смесь 2 - амино - 4, 5 - диметилтиазола и 2 - амино-4- зтилтиазола, из которой выделяют 2- амино - 4-этилтиаэол, т.пл. 36 С, выход 20%, хроматографией на колонне (растворитель хлороформ-этанол; 20

95:5; изомер с большим коэффициентом Rg); иэ метилпропилкетона получают смесь 2- амино - 5-этил - 4 - метилтиазола и 2 - амино - 4 - пропилтиазола, из которой выделяют 2 - амино- 5- этил 4 - метилтиазол (сироп; т. пл. гидрохлорида 25

179 — 180 С, выход 58%) хроматографией на колонне (растворитель хлороформ-этанол, 95:5; изомер с меньшим коэффициентом Rg). Отделение изомеров осуществляют путем фракционированного осаждения гидрохлорида или путем фракцио- 30 нированной кристаллизации гидройодидов, В табл. 2 приведены соединения, полученные аналогично примеру 9 из 1, 1 - диоксида метилового эфира 4 - окси- 2- метил- 2Н- нафто (2,1 — е).-1, 2 - тиазин - 3 - карбоновой кислоты и амина 35 общей формулы (11!).

7.

2 - Амино - 4 - этилтиазол получают обычным способом, 0,5 моль алкилкетона, 0,5 моль йода и 1 моль тиомочевины смешивают и 15 мин нагревают до

100 С. Реакционную смесь выливают в воду и отфильтровывают от нерастворимых частиц. При охлаждении водного раствора выкристаллизовывается гидрохлорид замещенного 2 - аминотиазола.

Концентрированным водным аммиаком отделяют амин от соли.

Пример 10, 4 - Окси - 2 - метил - IU - (5-метил - 3 - изоксазолил) - 2Н- нафто (2,1 — е) - l, 2- тиазин - 3 - карбоксамиц - 1, 1 - дпоксид.

Аналогично примеру 1 из 4,8 г (0,015 моль) 1, 1- диоксида метилового эфира 4- окси - 2- метил-2Н- нафто (2,1-е) - 1, 2- тиаэин - 3- карбоновой кислоты и 2,11г (0,021моль) 3 - амино - 5-метилизоксазола в 250 мл сухого ксилола после перекристаллиэации из ксилола получают 3,3 r (57%) вещества с т.пл. 253 С.

П р и ме р 11. 4- Окси- К- фенил- 2Н- нафто (2,1-е) - 1, 2 - тиазин - 3 - карбоксамид - 1, 1- диок сид.

9,58 r (0,03 моль) 1, 1 - диоксида метилового эфира 4 - окси - 2Н - нафто (2,1 — e) - 1, 2- тиазнн. -3 - карбоновой кислоты и 3,72 r(0,,04 моль) анилина в 150 мл безводного ксилола нагревают 10 ч с обратным холодильником в аппарате Сокслета с молекулярным ситом 4 A. После охлаждения оставляют стоять в течение ночи, отфильтровывают осажденные кристаллы и, псрекристаллизовывая из этиленхлорида, получают 6,10.г (55%) вещества с т.пл. 260 — 262 С.

5э

6О

Пример 12. N - (3 - хлорфенил) - 4- окси-2Н - нафто (2,1-е) - 1, 2- тиазин - 3 - карбоксамид- 1, 1 - диоксид.

1 r (3,3 моль) 1, 1 - диоксида метилового эфира 4 - окси - 2Н - нафто (2,1 — е) - 1 азин.3 - карбоновой кислоты и 0,5г (4 ) 3

-хлоранилина в 200 мл безводного ксил. ла 25 ч нагревают с обратным холодильником в аппарате

Сокслета с молекулярным ситом 4 А. После охлаждения выкристаллизовывают 0,9 г (68%) продукта с т.пл. 262 С (раэл.) ..

Пример 13. 4 - Окси - N - (2 - тиазолил) - 2H- нафто (2,1 — е) - 1, 2 - тиазин - 3 - карбоксамид - 1, 1 - диоксид.

3,2г (0,01 моль) 1, 1 - диоксида метилового эфира 4 - окси - 2Н - нафто (2,1 — е) - 1, 2- тиазин"3 - карбоновой кислоты и 1,5 r (0,015 моль) 2-аминотиазола в 200 мл сухого ксилола аналогично примеру ll нагревают 16 ч. После охлаждения отфильтровывают осадок, маточный раствор сгущают в вакууме, получая сырой 4 - окси - N - (2--тиазолил) - 2Н - нафто (2,1 — е) - 1, 2- тиазин - 3-карбоксамид - 1, 1- диоксид. Обе фракции объединяют и трн раза перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 0,85r (23%); т.пл. 238 С (разл.).

Пример 14. N - (4, 5 - диметил - 2-тиазолил) - 4 - окси - 2Н - нафто - (2,1 — е) - 1, 2-тиазин - 3 - карбоксамид - 1, 1- диоксид.

Аналогично примеру 13 из 1, 1 - диоксида метилового эфира 4 - окси - 2Н - нафто (2,1 — е) - 1, 2 - тиазин - 3 - карбоповой кислоты и 2 - амико - 4, 5 - диметилтиазола получают вещество с выходом

35%, т.пл. 253 С (разл,; из ксилола), а из 1, 1диоксида мстилового эфира 4- окси- 2Н - нафто (2,1 o) - 1,2 - тиазин - 3 - карбоновой кислоты и 2-амино - 4 - этил - 5 - мстнлтиазола получают N- (4"-этил - 5 - метил 2 - тиазолил) - 4 - окси - 211- нафто (2,1-е) - l,2-тиазин - 3 - карбоксамид - 1,1 - диоксид, выход 55%, т.пл. 268--270 С; нз ксилола).

Пример 15. 2 - Этил - 4- окси - N - фенил-2Н - нафто (2,1 — е) - 1, 2 - тиазнн - 3 - карбоксамид

- 1, 1- диоксид.

1,65r (5 ммоль) 1, 1 - диоксида метилового эфира 2- этил - 4- окси - 2Н - нафто (2,1 — е) - 1, 2-тиазин - 3 - карбоновой кислоты и 0,56 г (6 ммоль) анилнна .в 150 мл безводного ксилола нагревают

24ч в аппарате Сокслета с молекулярным ситом

"о

4А с обратным холодильником. Из охлажденной реакционной смеси кристаллизуют 1,8 r (90%) вещества с т.пл. 245 — 247 С (из ксилола) .

Исходный 1, 1 - диоксид метилового эфира 2 °

-этил - 4 - окси - 2Н - нафто (2,1 — е) - 1, 2 - тиазин-3 - карбоновой кислоты получают следующей реакцией.

К суспспзии из 10,1 г (0,033 моль) 1, 1

-диоксида метилового эфира 4 - окси - 2Н- нафто (2,1 — e) - 1, 2 - тиазин - 3 - карбоновой кислоты и

20 г (0,12 моль) этилйодида в 400 мл 75% — ного водного этанола 25 мин и по каплям добавляют

575027

33мл раствора едкого патра, причем исходный материал полностью растворяется. Реакционную смесь размешивают 30ч при комнатной температуре. Выкристаллизованньй продукт фильтруют, промывают небольшим количеством этанола, выход 8,7 г (79%), т.пл. 179 С (из этанола).

П р и м; р 16. 2 - Зтил - 4 - окси - И - (2-пиридил) - 2Н - нафто (2,1 — е) - 1, 2 - тиазин - 3"карбоксамид - 1, 1 - диоксид получают аналогично примеру 15 из 1, 1 - диксида метилового эфира 2-этил - 4- окси - 2Н - нафто (2,1 — e) - 1, 2- тиазин-3 - карбоновой кислоты и 2 - аминопиридина, выход 86%, т.пл. 230 — 231 С (из ксилола).

Пример 17. 2 - Этил - 4 - окси - N - (2-тиазолил) - 2Н - нафто (2, t — е) 1, 2- тиазин - 3-карбоксамид- 1, 1- диоксид.

Из 3,3 r (0,01 моль) 1, 1- диоксида метилового эфира 2- этил - 4- окси - 2Н - нафто (2,1 — е) - 1, 2-тиазин . - 3 - карбоновой кислоты и 1,5 r (0,015 моль) 2 - аминотиазола в 150 мл ксилола аналогично примеру 15 и после перекристаллизации из уксусного эфира получают 1,0 г (25%) вещества с т.пл. 261 — 262 С (разл.).

Пример 18. N - (3 - хлорфешш) - 4 - оксп-2 - метил - 2Н- нафто (2,1 — е) - 1, 2- тиазин-3-карбоксамид - 1, 1 - диоксид получают аналогично примеру 1 из 1, 1 - диоксида этилового эфира 4"окси - 2 - метил - 2Н- нафто,"2,1-е) - 1, 2- тиаэин- 3 - карбоновой кислоты и 3 - хлоранилина, выход 71%, т.пл. 248 — 249 С (раэл.; из этиленхлорида) .

Исходные соединения получают путем следующих реакций.

А. 1, 1 - Циоксид этилового эфира 3 - оксо-нафт (2,1 — d) изотиазолип - 2 - уксусной кислоты получают аналогично примеру 1 А из натриевой соли 3 - оксо - нафт (2, t — d) - изотиазолин - 1, 1-диоксида и этилового эфира хлоруксусной кислоты, выход 72%, т.пл. 149 — 150,5 С (иэ этанола), Б. 1, 1- Диоксид этилового эфира 4 - окси - 2Н- нафто (2,1 — е) . 1, 2 - тиазин - 3 - карбоновой кислоты. 4,2 г (0,18 r-атома) натрия растворяют в

100 мл этанола. После добавления 23,1 г (0,072 ммоль) 1, 1 - диоксида этилового эфира 3ксо - нафт (2,1-d) - изотиазолил - 2 - уксусной кислоты 2ч нагревают до 60 — 65 С и исходную смесь разделяют аналогично примеру 1 Б. Получают

9,7 г (42%) вещества с т.пл. 202 — 204 С (из этанола).

В. 1, 1 - Диоксид этилового эфира 4- окси - 2-метил - 2Н - нафто - (2,1 — е) - 1, 2 - тиаэин - 3-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 1 В из 1, 1 - диоксида этилового эфира 4- окси-2Н - нафто (2,1 — е) - 1, 2- тиазин - 3- карбоновой кислоты и метилйодида, выход 82% т.пл. 163 — 165 С.

Пример 22. N - (4- фторфенил) - 4 - окси - 2- мстил - 2Н - йафто (2,1 — е) - 1, 2 - тиазин - 340

-карбоксамид - 1, 1 - диоксид получают аналогично примеру 1 из бутилового эфира 4 - окси- 2- метил- 2Н - нафто (2,1-е) - 1, 2- тиазин - 3- карбоновой кислоты, т.пл. 115 С (из четыреххлористого углерода — этилового спирта), и 4 - фторанилина в ксилоле (время реакции 48 ч), выход 61%, т.пл. 284 — 285 С (раэл.; из ксилола).

Ж

10

Пример 19. Натриевая соль 4 - окси - 2-.

»метил - N - (2 - тиазолил) - 2Н - нафто (2,1 — е) - 1, 2- тиазин - 3 - карбоксамид - 1, 1 - диоксида.

К суспензии из 1,94 г (5 ммоль) 4 - окси - 2-метил - и - (2- тиазолил) - 2Н- нафто (2,1 — е) - 1, 2 - тиазин - 3 - карбоксамид - 1, 1 - диоксида в

30 мл метанола добавляют раствор 0,2 г (5 ммоль) гидроокиси натрия в 20мл метанола, оставляют стоять 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают, смешивают с эфиром, фильтруют и сушат в вакууме. Получают 1,9 г (93%) соли с т,пл. 230 С (разл.) ..

Пример 20. Натриевая соль 4 - окси - 2-метил - N - (4- метил - 2- пиридил) - 2Н- нафто ! (2,1 — е) - 1, 2 - тиазин - 3 - карбоксамид - 1, 1-диоксида.

1,9г (4,8 ммоль) 4- окси - 2- метил - N- (4-метил - 2 - пнридил) - 2Н - нафто -)2,1 — e) - 1, 2-тиазин - 3 - карбоксамид - 1, 1 - диоксида смешивают с раствором 0,192 r (4,8 ммоль) гидроокиси натрия в 75 мл метанола, Реакционную смесь

Зч размешивают при 30 С, сгущают, добавляют эфир, фильтруют и сушат в вакууме. Получают 2,0 г (99,7%) соли с т.пл. 218 — 220 С (разл.).

Пример 21. Циклогексиламин 4 - окси - 2-метил - и - (2- тиазолил) - 2Н- нафто (2,1 — е) - 1, 2- тиазин - 3 - карбоксамид - 1, 1 - диоксида.

0,5 г (1,5 ммоль) 4- окси ° 2- метил - N- (2-тиазолил) - 2Н - нафто (2,1-е) ° 1, 2 - тиазин - 3-карбоксамид - 1, 1 - диоксида суспендируют в

10мл метанола и добавляют 0,15г (1,5ммоль) циклогекспламина. Образовавшийся раствор в вакууме сгущают и остаток растирают ацетоном. Полученные кристаллы отсасывают и промывают небольшим количеством ацетона и эфиром. Получают 0,55 г (7Ci%) кристаллов с т.пл. 205 — 207 С.

ff р и м е р 23. N - (4- фторфенил) - 4- окси-2 - метил - 2Н- нафто (2,l-e) - 1, 2- тиазин - 3-карбоксамид - 1, 1 - диоксид получают аналогично примеру 1 из бензилового эфира 4- окси- 2- метил- 2Н - нафто (2,1 — е) - 1, 2 - тиазин - 3 - карбоновой кислоты, т.пл. 159 — 161 С (из четыреххлористого углерода — этилового спирта), и 4 - фторанилина в ксилоле (время реакции 48 ч), выход 72%, т.пл. 284 — 285 С (разл.; из ксилола).

575027 т Ф о и

В

° ч Ф (ф ) ФЪ ,ч 1 м Ыф

6 . .я

Йсч Ц

° ° (ч

Я

pic

° 5 3

Г

33

g де) 4 о g ф

Ц h4

3 б

1 Ф ью рфо г ч (3 ч

° °

i% и м g о Й

О ф

Cl

° ° И)

СЧ-- а) ю! л

9 4

) сч

I ч

Щ ч

if, Е. 2 м

Р-Ф

° T

Вog

3 и

В /Ъ г

С 4 8

СЧ о а g

3.

> Я

575027

15

Я б

° - Qo. о

С 4 1 ео а, I/) Д о! е»»

Д3

И я 3

3 3

Д

Д

=3 о о

I с4 о й

;Я

l g

3, е е/»

С 4

) е ебЪ е о

) е

< 4 о н

О н

Ям

Я

И. ф

1 ° о

Я е

g е е

Ге»

v е 4

И и е е/Ъ

6»

Д 6 °

° (л» с е °!

4»

»О 1

° е е сч . I ье

СЧ е»»

„о н г Я»

° е а !

СЧ

° « ° .е

° 6

3

СЧ е

%5 ее й (а

М г л н

3 а Ю

<Ч се» о Ф ее о

Ф Ц

v о о Й н, Я л

С 4 е °

",3 Ф

«

Ю о Й ф» ее

g Я

° И (С 4

° е

О Ц ,, v

Ц о

Ж

3 и ч 8 !

4 е»е Ц) о о о М е m

Я И

3 w

° ее е

С 4 Ф

g,3 (g ф) е н

Ф

° . оо е!

И- е е

° ля

Ц (л -1

° 8m а

О О а ее g.е У=" е

«л о

И

Ф .=== 1 — н о оgf

D ео а Д g е

Z сч

3р

,i я . 3 (Ч Р ,,о о Я

«ч

575027

18

Формула изобретения

ОК

СО-О -R

0Н

СО 3Н-АР

Составитель Т. Раевская,Редактор В. Мирзаджанова Техред А. Демьянова корректор П. Макаревич

Заказ 2777/699 Тираж 533 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Способ получения 4- окси- 2Н- нафто (2,1 — е)

- 1, 2 - тиазин - 3 - карбоксамид - 1, 1 - диоксидов общей формулы

1 где R — водород, метил или этил;

Ar — фенил, 3 - хлор -, 3 - бром -, 2 - фтор -, 3- фтор -, 4 - фторфенил, 3 - толил, 2 - метокси -, 3метоксифенил, 2 - пиридил, 4 - метил-, б- метил-, 3 - окси - 2 - пиридил, 3 - пиридил, 4 - пиридил, 6-хлор - 3 - пиридаэинил, 3 - пиразинил, 6 - хлор - 2-пиразинил, 6 - хлор - 4 - пиримидинил, 2 - тиазолил, 4 - метил -, 4 - этил -, 5 - метил -, 5 - этил -, 4, 5-диметил -, 4 - этил - 5 - метил -, 5 - этил - 4 - метил2 - тиазолил, 2 - бензтиазолил, 4, 5, 6, 7 - тетрагидро-. 2 - бензтиазолил, 5, 6 - дигидро - 7Н - тиопирано (4,3 — d) тиазол - 2 - ил, 3 - метил - 5 - изотиазолил,, 1, 3, 4 - тиадиазолил, 5 - метил - 1, 3, 4- тиадиазол-2- ил или 5- метил- 3- изоксазолил, или их солей, заключающийся в том, что эфир 1, 1 - диоксидов 4 - окси - 2Н - нафто (2,1-е) - 1, 2тиазин - 3 - карбоновой кислоты общей формулы где R> — алкил, содержащий 1 — 6 атомов угле10 рода или аралкил, содержащий 7 — 10 атомов углерода, R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с ароматическим амином общей формулы

ИН,-Ar (П ), 15 где Ar имеет укаэанные значения, в среде инерт ного органического растворителя или в избытке амина общей формулы (!I!) при 60 — 200 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам

08.11.74 при R — водород или метил; Ar—

-фенил, 2 - пиридил, 2 - пиразинил, 2 - тиазолил, 4 ° метил - 2- тиазолил,4, 5- диметил- 2- тиаэолил, 225

- бензотиазолил или 5 - метил - 3 - иэоксазолил

R, — алкил с 1 — 6 атомами углерода

03,09.95 — все значения радикалов R, R Ar, за исключением значений, указанных выше.

Источники информации, принятые во внимание

30 при экспертизе;

1. Патент CIIIA N 3591584, кл. 260 — 243, опублик. 1971.