Способ получения производных 1/3- (нафт- 1 -илокси) - пропил/пиперазина или их солей

 

ОП ИСАЫИЕ

ИЗОБРЕТЕЫ ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

1 (11) 575028 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21,02.75 (21) 2112908/04 (51) М. Кл. С07 О 295/08 (23) Приоритет — (32) 23.02.74 (31) Р 2408803.7 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.09.77. Бюллетень № 36 (45) Дата опубликования описания30.09.77

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытии (53) УДК 547.861.3 (088.8) Иностранцы

Эрнст-Кристиан Витте (ФРГ)

Курт Штах (Австрия) .

Макс Тиль, Гизберт Шпонер, Эгон Реш (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Ино странная фирма

"Берингер Маннхайм ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1 — (3 — (НАФТ вЂ” 1 — ИЛОКСИ) — ПРОПИЛ) — ПИПЕРАЗИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (Ц1 — Х о-ii í сн сн -м и

/ \ / 1 5 — Х (x) где Х имеет указанные значения, в присутствии инертного растворителя и акцептора кислоты при температуре кипения реакционной смеси с по-!

О следующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, В целевом способе в реакцию одновременно могут быть введены все три компонента. Однако наиболее. целесообразен процесс в две стадии, прид чем вначале 1-нафтол вводят в реакцию конденсации с 1, 3 - диталоидпропаном, а затем полученный продукт конденсации взаимодействует с соединением общей формулы (П); или же вначале можно ввести в реакцию конденсации 1, 3 - дигалоидпро20 пан и соединение общей формулы (!!), а затем полученный продукт взаимодействует с 1-нафтолом.

В качестве гкцептора кислоты используют, на-! пример, трети шый амин (триэтиламин), угле1

25 кислую соль щелочного металла или кислую углеИзобретение относится к способу получения, производных 1 - (3 - (нафт - 1 - илокси) -,пропил)

- пиперазина общей формулы где Х вЂ” водород или метоксигруппа, или их солей, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения проивзодных 1 - (3 (нафт - 1 - илокси) - пропил) - пиперазина взаимодействием алканов, имеющих реакционноспособные группы, с нафтолом и N - (замещенный фенил) - пиперазином (1).

С целью получения новых производных 1 - (3(нгфт - 1 - илокси) - пропил) - пиперазина, обладающих улучшенными свойствами, предлагается способ заключающийся в том, что 1, 3 - ди2 галоидпропан подвергают взаимодействию с 1-нафтолом и пиперазином общей формулы

575028 (77%) бесцветного 1 - (нафт - 1 - илокси) - 3бромпропана, п о 1,6172.

10,6 r (40 ммоль) 1 - (нафт - 1 - илокси) - 3бромпропана смешивают с 7,7 r (40 ммоль) 1- (4метоксифенил) - пиперазина, 8,1 r (80 мм ь) безводного триэтиламина и 40 мл абсолютного тетрагидрофурана, затем реакционную смесь выдерживают 10 ч при температуре кипения. После охлаждения от реакционной смеси отфильтровывают вы, делившийся в осадок гидробромид трнэтиламина.

Фильтрат полностью упаривают в вакууме, полученный остаток растворяют в хлороформе и хлороформный раствор промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия, а таже раствором поваренной соли и водой. Далее органическую фазу сушат над сернокислым натрием, фильтруют через активированный уголь, затем освобождают от хлороформа в вакууме. Маслообраэный остаток доводят до состояния кристаллизации прибавлением изопропилового спирта. После перекристаллиэации из метилового спирта при добавлении активированного угля получают 10,2 г (68%) целевого продукта с т.пл. 68 — 6 С. Хлоргидрат получают обработкой диоксанового раствора основания сухим газообразным хлористым водородом; т.пл. 235-238 С.

15,ЦНИИПИ Заказ 2777/699

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 кислую соль щелочного металла, или же полученные обычными способами натриевую или калиевую соли 1-нафтола.

В качестве растворителя применяют низшие кетоны, например метилэтилкетон, или низшие спирты, например изопропилоевый спирт, или тетрагидроф уран.

Соли целевых соединений получают путем взаимодействия их с фармокалогически совместными органическими или неорганическими кислотами, например соляной, серной, фосфорной, молочной, лимонной, или алкилсуль4окислотами..

Пример 1. Получение 1 - фенйл - 4 - (3(нафт - 1 - илокси) - пропил) - пиперазина.

Смесь, состоящую из 14,4 r(0,,1 моль) 1-нафтола, 13,8 г (0,1 моль) порошкообразного безводного углекислого калия и 200 мл безводного бутанона-2, нагревают 1 ч при температуре кипения, затем охлаждают и прибавляют 23,9 г (0,1 моль) 1 - фенил4 - (3 - хлорпропил) - пиперазина и 0,2 г йодистого калия. Затем реакционную смесь выдерживают 24 ч при температуре кипения реакционной смеси. После охлаждения фильтруют, упаривают в вакууме и полученньй после упаривания остаток растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат и обрабатывают раствор сухим газообразным хлористым водородом. После добавления диэтилового эфира получают дихлоргидрат, который затем перекристаллизовывают из метилового спирта. Выход продукта 26,8 r (64%), ..m. 220-222 С, Аналогично получают 1 - (2 - метоксифенил)4- (3- (нафт- 1- илокси) - пропил) - пиперазиниз

1-нафтола и 1 - (2 - метоксифенил) - 4 - (3хлорпропил) - пиперазина. Выход продукта 70%, т.пл. дихлоргидрата 209 — 211 С.

Пример 2. Получение 1 - (4 - метоксифенил) - 4 - (3 - (нафт - 1 - илокси) - пропил)пиперазина.

К смеси, состоящей из 144,2 r (0,1 моль)

1-нафтола, 606 r (3 моль) 1,3-дибромпропана и

500 мл безводного бутанона-2, при слабом кипении прибавляют в течение 4 ч 152 r(1,,1 моль) порошкообразного безводного углекислого калия.

Затем 4ч реакционную смесь выдерживают при температуре кипения. После охлаждения фильтруют и полученную на фильтре массу промывают ацетоном. Объединенные органические растворы упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор несколько раз промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия и водой, затем сушат над сернокислым натрием. После отгонки хлороформа получают окрашенньй в темный цвет маслообразньй продукт, который подвергают фракционной перегонке при 145 — 147 С/0,05 мм рт.ст., получая 203,3 г

Формула изобретения

Способ получения производных 1 - (3 - (нафт1 - илокси) - пропил) - пиперазина общей формулы где Х вЂ” водород или метоксигруппа, или их солей, заключающийся в том, что 1,3-дигалоидпропан подвергают взаимодействию с 1-нафтолом и пиперазином общей формулы а(м (и) где Х имеет указанные значения, в присутствии инертного растворителя и акцептора кислоты при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Cronenberger L. и др. The syntheses of some

new N — (aryloxya lkyl) — piperaz ines. — "Chim

Ther".. 1966, 5 — 7, с. 289 — 291.

Тираж 553 Подписное