Способ получения пиперазинилиминометилрифамицинов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ЙАТЕНТУ (б1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 03.03.76 (21) 2329559/04 (23) Приоритет — (32) 05.03.75 т (31) 10020/75 (ЗЗ) Великобритания (51) М. Кл. С 07 0 498/02

//А61К 31/00

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изооретений . и отнрытий (43) Опубликовано 30.09.77. Бюллетень № 36 (53) УДК 547.07(088,8) (45) Дата опубликования описания 30.09.77

Иностранцы

Ренато Крикио и Витторио Ариолн

{Италия) (72) Авторы изобретения

f ! U4d» !, . . в,т "ъ 3Ф п

Иностранная фирма

"Группо Лелетнт С.п. А" (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИПЕРАЗИНИЛИМИНО—

МЕТИЛРИФАМИЦИНОВ S V (к}у н,х-!! !! сн (cg,(„ lgl (В)я -c!! c!!!).

Изобретение относится к способу получения новых соединений, группы рифамицинов общей формулы где и- 3,4, 5или 6;

9 0,1или2;

R — метил или этил, если 9=2,!то две низшие алкильные группы могут заменить водород двух разных метиленовых групп так же, как водород одной и той же метиленовой группы.

Основанный на известной реакции взаимодейст;вия аминов с альдегидами предложенный способ позволяет, получить соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия (1 j ..

Новые рифамицины получают конденсацией 3-формилрифамицина SV с амннопнперазином общей формулы

1(1 где n, g u R имеют укаэанные значения.

Процесс проводят при соотношении компонентов 1:1,1 в присутствии инертного органического растворителя, например диоксана, тетрагидрофурана, метанола, этанола, бензола, этилацетата, Темпеи ратура реакции может колебаться от комнатной до температуры дефлегмации реакционной смеси. 3атем проводят тонкослойную хроматографию (ТСХ), отгоняют растворитель при пониженном давлении, а остаток очищают кристаллизацией из растворителей или хроматографией на колонне.

Пригодными для кристаллизации растворителями являются низшие спирты, этилацетат, гексан или их смеси.

Исходные аминопилеразины получают алкили-! рованием N - ннтрозопиперазина циклоалкилбро575030 мидом или - хлоридом с последующим восстановлением литийалюмогидридом нитрозогруппы. Другим способом получения исходных производных аминопипера зина является нитрозация соответствующих N - циклоалкилпиперазинов с последующим восстановлением нитрозогруппы литийалюмогидридом.

Получены соединения общей формулы (I), где заместителями при азоте пиперазина общей формулы .(н)к

-сн (сн,). являются: циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 2- метилциклобутил, 3- метилциклобутил, 3,3 - диметилциклобутил, 2,2 - диметилциклобутил, 2 - метилциклопентил, 3 - метилциклопентил, 3- этилциклопентил, 3- метилциклогексил, 4 - метилциклогексил, 2 - метилциклогексил, 4-этилциклогексил, 2 - этилциклогексил, 3,5 - диметилциклогек сил.

Пример 1, 3 - (4 - циклопентил - 1-пиперазиннл) - иминометилрифамнцин SV.

0,01 моль 3 - формнлрифамицина SV растворяют в тетрагидрофуране, затем в полученный раствор при комнатной температуре добавляют 0,011 моль

1: - амико - 4 - циклопентилпиперазина. Через

30 мин реакция завершается. ТСХ показывает исчезновение исходного 3- формил - рифамицина SV.

Затем растворитель выпаривают, остаток кристаллизуют из этилацетата, получая продукт с т.пл.

179-180 С, выход 55%.

"м,. 475 и 334ммк; е 122000 и 26700.

Результаты элементарного анализа соответствуют теоретическим значениям.

Исходный 1 - амино - 4- циклопентилпиперазин (т. кип. 80-82 С/мм рт. ст.) получают алкирилованием N - нитрозопиперазина циклопентилбромидом в этаноле в присутствии бикарбоната натрия с последующим восстановлением полученного 1

-нитрозо - 4 - циклопропилпиперазина литийалюмогидридом в этиловом эфире.

Пример 2. 3 - (4 - циклобутил - 1пиперазинил) - иминометилрифамицин SV.

Аналогично примеру 1, но применяя 1 - амино4 - циклобутилпипераэин, получают продукт с т. пл.

165 — 168 С (этилацетат), выход 50%.

Ханаке. 170 и 333 ммк> е 17500 и 30500.

Результаты элементарного анализа соответствуют теоретическим значениям.

Исходный 1 - амино - 4 - циклобутилпиперазин получают как 1 - амико - 4- циклопентилпиперазин в примере 1. Продукт находит применение в сыром виде.

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения.

3 - (4 - (2 - метилциклобутил) - 1 - пиперазинил) - иминометилрифамицин SV;

3 - (4 - циклогексил - 1 - пиперазинил)-иминометилрифамицин S V;

3 - (4- (3 - метилциклопентил) - 1 пиперазинил)-иминометилрифамицин SV;

3 - (4 - (3,4 - диметилциклопентил) - 1-пиперазинил) - иминометилрифамицин SV;

3 - (4 - (3,3 - диметилциклобутил) - 1-ггиперазинил) - иминометилрифамицин SV;

3 - (4 - (3 - мети)щиклобутил) - 1- пиперази1р нил) - иминометилрифамицин SV;

3 - (4 - (3 - метилциклобутил) - 1 - пиперазинил) - иминометилрифамицин $Ч;

3 - (4, - (2,2 - диметилциклобутил) - 1пиперазинил) - иминометилрифамицин SV;

15 3- (4-(3- этилциклобутил) - 1- пиперазинил)В

-иминометилрифамицин S V;

3 - (4 - (4 - метилциклогексил) - 1 - пиперазинил) - иминометилрифамицин SV;

3 - (4 - (3 - метилциклогексил) - 1 - пиперазинил) - иминометилрифамицин $Ч;

3 - (4 - (3,5 - диметилциклогексил) - 1

-пиперазинил) -иминометилрифамицин SV;

3 - (4 - циклогептил - 1 - пиперазинил) иминометилрифамицин SV;

3 - (4 - (2 - метилциклогексил) - 1 - пиперазинил) - иминометилрифамицин S V;

3 - (4 - (4 - этилциклогексил) - 1 - пиперазинил) - иминометилрифамицин $Ч;

Формула изобретения

1, Способ получения пиперазинилимино- метилрифамицинов SV общей формулы сяз Ж

45

50 где n. g u R имеют указанные значения, прн

60 соотношении компонентов 1:1,1 в присутствии где п — 3, 4, 5 или 6;

g — 0,1 или 2;

R — метил или этил, отличающий ся тем, что 3 - формилрифамицин SV подвергают взаимодействию с аминопиперазином общей формулы

575030

Составитель Г. Кон нова

TexPeg A Демьянова, Редактор В, Мирэаджанова

Корректор П. Макаревич

Закаэ 2777 699

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент ", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 инертного органического растворителя в пределах температуры от комнатной до температуры дефлегмации реакционной смеси.

2. Способ поп. 1,отличающий ся тем,что в качестве инертного органического растворителя применяют диоксан, тетрагидрофуран, метанол, эта- нол, бензол или зтилацетат.

Источники информапии, принятые во внимание при экспертизе.

1. Патент США уча 3342810, кл. 2б0-2393, 1967.