Способ получения производных 1он-тиено(3,2-с) (1) бензазепина или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (((I 576928 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28.01.74 (21) 1849433/1989491/04 (23) Приоритет 24.11.72 (32) 26.11.71 (31) 17225/71 (33) Швейцария (43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень № 38 (45) Дата опубликования описания 22.11.77

Я (51) М. Кл.С07 D 223/16

Гасударственный комнтет

Зоаата Мнннстроа СССР по делам нзооретеннй н отнрытнй (53) УДК 547.891.02 (0888) (72) Автор изобретения

Иностранец

Фриц Хуицикер (Швейцария) Иностранная фирма

"Вандер АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1ОН вЂ” ТИЕНО (3,2-cJ-(1) БЕНЗАЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

N N- jt3

Изобретение относится к способу получения новых производных бензазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции описываемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствамн, чем известные соединения подобного действия.

Описывается способ получетп я производных

10Н-тиено (3,2 — с((1 J бензазепнна общей формулы где R1,— атом водорода, галоид, алкил-, алкокси- или алкилмеркаптогруппа, в каждом случае с 1-4 атомами углерода, ВŠ— атом водорода, алкилгуппа или оксиалкилгруппа в каждом случае с 1-4 атомами углерода или ацетоксиалкилгруппа, причем алкилостаток содержит 1-4 атома углерода, или алкоксиалкилгруппа, содержащая не более 6 атомов углерода, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы Н где R, имеет указанное значение, 10 Y - атом кислорода или серы, R3 — защитная группа или одно из значений радикала Rq, нагревают при 50 — 150 С в присутствии конденсирующего средства, с последующим вьщелением целевого продукта в виде сво- д бодного основании или в виде соли. В качестве конденсирующего средства применяют обычно хлорид цинка, хлорид аммония, тетрахлорид олова, полифосфорную кислоту, фосфорпентасульфид, хлорокись фосфора или фосфорной ангидрид.

Если в соединениях формулы I l Яз означает защитную группу, она может быль в частности тидролитическл или гидрогенолитически отщепляе мой группой, например карбапкоксигруппой, в частности карбзтоксигруппой или карбобенэоксигруппой, Циклиэацию можно провести в жидкой

576928 реакционной среде без дополнительного растворителя или целесообразно применять инертньй органический растворитель, как бензол, ксилол или толуол. Предпочтительный вид исполнения данного .способа состоит в том, что соединения формулы f T„ нагревают в течение приблизительно 20 ч до температуры кипения в присутствии хлорокиси фосфора или в присутствии хлорокиси фосфора и фосфорного ангидрида, Соответственно выбранным условиям реакции соединения формулы II циклизуют с гидролитически отщепляемой группой Ra например карбэтоксигруппой, с гидролизом этой группы непосредственно в 11- (1 - пиперазинил) соединения. Другие отщепляемые группы Вз, например карбобензоксигруппу, удаляют после циклизации известным образом, например пщрогенолитически.

Полученные по изобретению соединения формулы I можно выделять известным образом, например выделением из реакционной смеси упариванием реакционной смеси, образованием соли и т.д. и очищать известным образом, например, путем перекристаллиэации. Полученные таким образом соединения формулы 1 можно переводить известным образом в их кислотноаддитивные соли.

Полученные по изобретению соединения формулы 1 при комнатной темпера- уре твердые, в соответствующем случае кристаллические основания, которые путем взаимодействия с подходящими неорганическими илн органическими кислотами можно перевести в их соль. В качестве органических кислот пригодны толуолсульфокислоты, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, винная кислота и т.д. и в качестве неорганических кислот— галогенводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и т.д. В примерах комнатная температура составляет 20- 30 С, вакуум - 8 - 20 мм рт.ст.

Пример 1. 4 - (4 - метил - 1 - пиперазинил)-10Н - тиено (3,2-с) (1) - бензазепин.

4,0 г 2 - (2 - (4 - метил - 1 - пиперазинил) карбонамидобензил) теофена 18 ч кипятят с обратным холодильником с 25 мл хлорокиси фосфора. Двухфазную реакционную смесь в вакууме высушивают досуха, в остаток прибавляют ледяную воду и аммиак и затем экстрагируют эфиром.

После повторного промывания эфирной фазы водой основные составные части отделяют путем исчерпывающего извлечения с 1н. уксусной кислотой, освобождают из экстрактов концентрированным аммиаком и растворяют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают сульфатом о натрия, фильтруют через окись алюминия и упаривают. Путем кристаллизации остатка из эфира (петролейного эфира) получают 4 - (4 - метил - 1-пиперазинил) - 10H - тиено (3-2-с) (1) бензазепин о в виде бесцветных зерен т.пл. 145-147 С.

5 Употребляемьй в качестве исходного соединения 2 - (2- (4 - метил - 1 - пиперазинил) карбонамидобензил) - тиофен получают следующим образом.

14,8 г 2 - (2 - аминофенил) ° тиенона, 23,8 г твердой гидроокиси калия и 19,6 г гидразингидрата нагревают 3 ч до кипения с обратным холодильником в 180 мл диэтиленгликоля. После разбавления ледяной водой реакционную смесь экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают три раза водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. Получают 2 - (2 - аминобензил)

- тиофен . в виде светло-желтого масла, т.кип. 128-130 С (0,1торр), К раствору 9,8 r этого продукта в 60 мл толуола прибавляют по каплям

20 при (-3) С при перемешивании 46 мл 20 -ного раствора фосгена в толуоле. Затем реакционную смесь нагревают при введении фосгенного потока до комнатной температуры (20-30 С) и затем нагревают в течение 30 мин с обратным холодиль25 ником до кипения. После удаления избыточного фосгена потоком азота реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток отгоняют. Получают 10,8 r 2 - (2 - изоцианатобензил) - тиофена, кип. 108 С (0,05 тоРР)

3II Раствор 4,5 г этого продукта в 17 мл абсолютного бензола прибавляют по каплям в течение 30 мин к раствору 5 N-метилпиперазинила в 17мл абсолютного бензола. Реакционную смесь нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником до кипения и затем полностью концентрируют в вакууме.

Остаток растворяют в разбавленной уксусной кислоте, раствор фильтруют с углем и доводят концентрированным аммиачным раствором при

40 охлаждении льдом до щелочной реакции. Выделенное основание экстрагируют хлороформом, экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют окисью алюминия и упаривают. Путем кристаллизации остатка из ацетона-петролинейного эфира получают 2 - (2 (4-метил - 1 - пиперазинил)- карбонамидобензил)-тиофен в виде белых игл, т.пл.: 117-119 С.

Применяя описанный в примере 1 способ и подходящие исходные вещества, полученные аналогично способу примера 1, в приблизительно эквивалентных долях, получают соединения общей формы представленные в таблице.

576928

T.пл., С

185 - 189

193 - 195

Пример

8- С1

- СНз - СНз - О -ацетил

8- Cl

- СНз

80- 100

8- CI

7- С1

155- 157

174- 176 (маленнат) - С (СНз)з

180- 181

7- СНз

7- СНз

7- Cl

СНз

169-!71

184 - 185

192- 194

202 - 2ОЗ

127 - 129

-СН -СН -ОН

-СН,-СН, ОН

7- С1

8-С1

-СНз - СН1-ОН

13 7- СНз$

СНз. Составитель Г, Коннова

Техред A . демьянова

Корректор П. Макаревич

Редактор T. Девятко

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР м ло делам изобретений и открытий

1! 3035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 2951/702

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения производных 10Н - тиено

11) бензазепина общей формулы где R — атом водорода, галоид, алкил-, алкокси - или алкилмеркаптогруппа в каждом случае с 1-4 атомами углерода, Яз — атом водорода, алкилгруппа или оксиалкилгруппа в каждом случае с 1-4 атомами углерода, или ацетоксиалкилгруппа, причем алкилостаток содержит 1-4 атома углерода илн алкоксиалкилгруппа, содержащая не более 6 атомов углерода, илн их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П

У 74-5 в

NH-CY н,-о(„з, 3 где R, имеет указанное значение, Y — атой кислорода или серы, "з — защитная группа или одно из значений

40 радикала R, нагревают при 50-150 С в присутствии конденсирующего средства, с последующим вьщелением целевого продукта в виде свободного основания илн в виде соли.

3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что

45 в качестве конденснрующего средства применяют хлорид цинка, хлорнд аммония, тетрах..орид олова, поли фосфорную кислоту, фосфорпентасульфид, хлорокись фосфора или фосфорный ангидрид.