Способ получения производных тетразолилуксусной кислоты или ее эфиров, или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (- к Ф

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 57б935 (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 13.08.73 (21) )955734/04 (23) Приоритет (32) 14.08.72 (31) 280625 (33) СцА (43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень №38 (45) Дата опубликования описания 15.1I.77 (51) M. Кл . С 07 п 2257 06

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изооретений и открытий (53) VÄK 547.796.1.07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Аллен Самуэль Катнер (Великобритания) Иностранная фирма

"Эли Лилли Энд Компани"

США (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАЗОЛИЛУКСУСНОй

КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ЭФИРОВ,ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к новому способу получения ранее не описанных производных тетразола, который может найти применение в синтезе цефалоспоринов.

Известные способы получения производных тетразола включают присоединение азотистоводородной кислоты к соединениям, содержащим ненасыщенные связи азот †углер: нитрилам, изонитрилам, цианатам, тиоцианатам, цианамидам, карбодиимндам, изоцианатом и изотиоцианатом (1), Известно получение 1 - фенилтетразол - 5-уксусной кислоты, включающее реакцию 5 - метил1 фенилтетразола с фениллитием или фенынатрием с образованием промежуточного производного, карбонизацию и последующий гидролиз, в результате которого получают целевой продукт (1).

Описано алкилирование триэтиламмониевой со ли 5 - замещенного тетразола этилбромацетатом или метилхлорацетатом с образованием смеси 1 - и

2 - тетразолилуксусных эфиров (2) .

Известно получение тетразолилуксусных эфиров, налример, реакцией трет. бутилизоцианоацетата и азотистоводородной кислоты (3).

Наиболее общим является способ получения 1,5

- замещенных производных тетразола, 5 - замещенной;тетразолил - 1 - уксусной кислоты или 1-замещенной тетразолил - 5 - уксусной кислоты присоединением азотистоводор одной кислоты к имидохлоридам, полученным обработкой эфиров N

- ацильных производных а - аминокислоты пятихлористым фосфором, или N - замещепным амидом малоновой кислоты (4)

Однако и этот способ связан с использованием труднодоступных исходных соединений и не позволяет получать 1 - тетразолуксусных кислот или эфиров, замещенных в 5-м положении ацильной или алкоксикарбонильной группой.

15 Целью изобретения является разработка нового экономичного и простого способа получения производных тетразолилуксусной кислоты.

Предлагаемый способ получения производных тетразолилуксусной кислоты или ее эфиров или ее

20. солей общей формулы 1

o=e 3 6 и ы-ан-3,- еа

1 ! Л )

N N где R алкил с 1 — 12 атомами углерода, алкокси576935

3 группа с 1 — 12 атомами углерода, циклоалкилгруппа с 4 — 8 атомами углерода в алкильном остатке, циклоалкоксигрутша с 4 — 8 атомами углерода в алкоксильном остатке, фенил, толил, ксилил, бензил фенокси-, толилокси,ксилилокси или 6ензилокси группа, R1 — атом водорода, алкил с 1 — 12 атомами углерода, циклоалкил с 4 — 8 атомами углерода фенил, топил, ксилил, бензил, и - нитрофенил, и—

-нитробензил, фенацил или щелочной металл, заключается в том, что соединение общей формулы 11 где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействием с соединением общей формулы 111 э-СН2-СО,., где Rq имеет указанные значения, при температуре 80 — 135 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Процесс предпочтительно проводят при

90 — 125 С.

Соединения, получаемые по предлагаемому способу, в которых R - алкоксил или феноксигрупа, могут быть действием водного раствора кислоты, например, соляной, переведены в 5 - карбокси - 1Н

- тетразол - 1 - уксусную кислоту, которая при декарбоксилировании образует 1 - 1Н - тетразолилуксусную кислоту.

Соединения общей формулы 1, в которых R— алкил, фенил или бензил, при указанной обработке дают 5 - ацил - 1Н - тетразол - 1 - уксусную кислоту.

Эти соединения могут быть в свою очередь обработаны основанием, например 1н. раствором гидроокиси натрия, с образованием солей щелочных металлов, которые после ацидолиза образуют

1Н - тетразолуксусную кислоту.

Соединения общей формулы 1, где R — алкоксил, могут быть превращены в соли щелочных металлов, например дикалиевую соль 5 - карбокси-1H - тетразол - 1 - уксусной кислоты, действием раствора гидроокиси калия в метаноле. Эти соли могут быть действием кислоты превращены в кислоту, которая при декарбоксилировании заместителя в положении 5, образуют 1 - тетразолилуксусную кислоту.

Ацилцианиды общей формулы I I получают, например, взаимодействием соответствующего ацилгалогенида с цианидом металла, таким как цианистый натрий или цианистая медь, или реакцией концентрированного водного аммиака со смешанным эфиром щавелевой кислоты с последующей обработкой оксамата пиридином, затем трифторуксусным ангидридом с образованием сложного эфира цианомуравьиной кислоты.

Азидоуксусная кислота или эфиры общей формулы 11 могут быть получены известными методами, например замещением галогена в галоидуксусйых кислотах или эфирах на азидогруппу действием азида щелочного металла.

Реакционная смесь ацилцианида и азидоуксусной кислоты может быть осторожно нагрета в отсутствие растворителя, либо растворена или суспендирована в подходящем инертном органическом растворителе или разбавителе, имеющим т.кип.

80 — 135 С, например в диоксане, толуоле, ксилоле, диметилсульфоксиде, ледяной уксусной кислоте, 10 пиридине, уксусном ангидриде.

При температурах ниже 80 С увеличивается продолжительность процесса, при температурах выше 135 С увеличивается возможность самопроизвольного разложения азидных производных.

15 По предлагаемому способу можно получить, например, следующие новые соединения формулы 1: этил-5- ацетил- 1Н- тетразол- 1- ацетат; этил - 5 - изопропионал - 1Н - тетразол - 120 аце тат; пропил - 5 - гексаноил - 1Н - тетразол - 1-ацетат; трет.бутил- 5 - доденаноил - 1Н - тетразол - 1-ацетат; метил - 5 - циклогексаноил - 1Н - тетразол - 1-ацетат; этил - 5 - бензоил - 1Н - тетразол - 1 - ацетат; циклопентил 5 - (n - толуил) - 1Н - тетразол - 1- ацетат; п - нитробензил 5 - (а- нафтоил) - 1Н - тетраэол

- 1 - ацетат;

2,2,2 - трихлорэтил - 5 - бутаноил - 1Н-тетразол - 1 - ацетат, бензил - 5 - пропионил - 1Н - тетразол - 1З5 - ацетат;

2 - этилгексил - 5 - циклопентаноил - 1Н- тетраэолацетат; а- нафтил - 5- изобутаноил- 1Н- тетразол- 1- ацетат;

40 трет,бутил - 5 - фенилацетат - 1Н - тетразол - 1-ацетат; додецил - 5 - ацетил - 1Н - тетразол - 1 - ацетат; этил - 5 - этоксикарбонил - 1Н - тетраэол - 1-ацетат;

45 метил - 5 - бутоксикарбонил - 1Н - тетразол - 1- ацетат; бензил - 5 - феноксикарбонил - 1Н - тетразол - 1- ацетат;

2,2,2 - трихлорэтил - 5 - (2 - этилгексилокси50 карбонил - 1Н - тетразолацетат, и кислоты, соли щелочных металлов кислот, полученных из этих эфиров, Пример 1. Э тип - 5 - (этоксикарбонил) - 1Нтетразол - 1 - ацетат.

55 Смесь зтилазидоацетата (6,4r 50ммолей) и этилцианоформиата (перегнанного, 15,0 г 150 ммолей) нагревают на водяной бане в течение 40 часов.

Желтую реакционную смесь упаривают в вакууме и получают 9,4 r (83%) маслянистого продукта. После перегонки при 115 — 117 С (0,015 мм рт. ст.) полу576935 чают вязкое масло. При стоянии образуются крисо таллы ст.пл. 26 — 29,5 С.

Найдено,%: С 4196; Н 5,14; N 24,80.

Вычислено,%: С 42,11; Н 5,30; N 24,55.

П р- и м е р 2. 5 - (Этоксикарбонил) - 1-тетразол - 1 - уксусная кислота. Смесь азидоуксусной кислоты (5,0 r, 50 ммолей) и этилцианоформиата (15,0г, 150 ммолей) нагревают при 110 с в течегие 8,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, отделяют кристаллический продукт, который затем промывают толуолом. Фильтрат упаривают в вакууме, а полученное масло охлаждают, вносят затравку ранее полученного продукта и получают еще дополнительно целевой продукт, общий выход 5,1 г (61%) . Т.пл. (обоих выходов) 144 — 147 С.

Найдено, %: С 36,20; Н 4,21; и 27,77.

Вычислено,%: С 36,01; Н 4 03; N 27,99.

В примерах 1 и 2 были проведены реакции в течение разного времени и при различных соотно- шениях исходных соединений. Наиболее полно реакция протекает при избытке этилцианоформиата при 105 — 115 С, при более низких температурах продолжительность реакции увеличивается.

Пример 3. Этил - 5 - бензоил - 1Н - тетразол-1 - ацетат.

Смесь бензоилцианида (5,1 r, 39 молей) и этилазидоацетата (5,0 г, 39 ммолей) нагревают при

105 С в течение 24 ч. Раствор охлаждают и получают 6,5 r (64%) кристаллического продукта с т.пл. о

63 — 67 С, его отделяют и промывают смесью этилового эфира и гексана.

Найдено, %: С 55,61; H 4,74; N 21,74.

Вычислено, % .С 55,38; Н 4,65; N 21,53.

Реакции в примерах 1 — 3 проводятся в отсутствие растворителей.

Пример 4. Этил - 5 - (этоксикарбонил) - 1Н- тетразол - 1 - ацетат.

Раствор этилазидоацетата (6,45 r, 50 ммолей, 98,5% — ной чистоты) и этилцианоформиата (10,0 г, 100 ммолей) в 30 мл диоксана нагревают с обратным холодильником в течение 70 ч. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, получают 10,0 г (88%) маслянистого продукта. Данны в спектра

ЯМР показывают, что маслянистый продукт обладает 88% — ной чистотой, выход 77%.

П р и z е р 5. 5 ° (Этоксикарбонил) - 1Н-тетразол - 1 - уксусная кислота.

Раствор азидоуксусной кислоты (5,0 г, 50 ммолей) и этилцианоформиата (15,0 г, 150 ммолей) в

15 мл толуола нагревают с обратным холодильником (110 С) в течение 24 ч, Реакционную смесь охлаждают и растворитель упаривают в вакууме. Оставшийся твердый осадок перемешивают с толуолом и получают целевой продукт (4,3 г,43%) . Т.пл. 138 — 142 С.

Эта же реакция была также проведена в ледяной уксусной кислоте (при температуре кипения, 7,5 ч, выход 36%. Т.пл. 132 — 144 С), в пиридине (при температуре кипения, 18 ч, выход 17% маслянистого продукта) в уксусном ангидриде (95 С), 18 ч, выход 20%. Т.пл. 142 †1 С) и в диоксане (при температуре кипения, 24 ч, выход 45%. Т.пл.

138 — 142 С) . Элементный состав соединения, полученного при проведении реакции в диоксанеНайдено, С 36,20; Н 4,21; N 27,77.

Вычислено,%: С 36,01; Н 4,03; N 27,99.

Пример 6. Образец 5 - (этоксикарбонил)-1Н - тетразол - 1 - уксусной кислоты (6,0 r, 10 30ммолей, тлл.134 — 142 С) растворяют в 10мл метанола. К этому раствору добавляют 15 мл 2 н. раствора гидроокиси калия в метаноле и смесь кипятят. Выпавший осадок отфильтровывают (3,6 r, т.пл. 202 — 206 С с разложением). Добавле15 ние избытка гидроокиси калия в метанольном растворе к фильтрату приводит к получению дополнительного количества продукта (2,1 r, т.пл.

208 — 227 С с разложением) . При перекристаллизации дикалиевой соли 5 - карбокси - 1Н20 -тетразол - 1 - уксусной кислоты иэ смеси метанола получают коричневатые призматические кристаллы (т.разл. 245 — 246 С, выход 57%) .

Найдено: С 19,26; Н 0,97; N 22,28; О 25,50.

Вычислено, %: С 19,35; Н 0,81; N 22,57;

О 25,77.

Формула изобретения

30 Способ получения производных тетразолилуксусной кислоты или ее эфиров, или их солей общей формулы 1

35 где R — алкил с 1 — 12 атомами углерода, алкоксигруппа с 1 — 12 атомами углерода, цикло40 алкилгруппа с 4 — 8 атомами углерода в алкильном остатке, циклоалкоксигруппа с 4 — 8 атомами углерода в алкоксильном остатке, фенил, толил, ксилил, бензил, фенокси-, толилокси - ксилилокси бензилоксигруппа, Rr - водород, алкил с 1 — 12

45 атомами углерода, циклоалкил с 4 — 8 атомами углерода, фенил, топил, ксилил, бензил, n - нитрофенил, n - нитробензил, фенилэтил, 2,2,2 - трихлорэтил, фенацил или щелочной металл, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение обшей формулы I I

50 где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей форму55 лы 1I I

"4 CH2 СО21 1 где Rr имеет указанные значения, при температуре 80-135 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Составитель А. Орлов

Техред А. Демьянова

Корректор А Лакида

Редактор Л. Емельянова

Заказ 2955/703

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

2. Способ поп.1,о i личающийся тем,что процесс проводят при температуре 90 — 125 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Гетероциклические соединения", под ред. Р.

Эльдерфильда "Мир " М., 1969, т. 8, стр. 14.

2. R.Reap, T. Howard "Tetrazolylacetic Acids", Can, 7. Chem., 1969, т.47, с. 813.

3. Патент США Р 3468874, кл. 260 — 239.1, опубл. 23.09.69.

4. С.R. gecobson, Е.0. Amstutz, "Tetrazolylacetic Acids and Esters". Y. Org. Chem. 1965, т. 21, с 311.