Способ получения 2-фенилгидразинотиазолинов или-тиазинов или их солей
Союз Советских
Социалистических
Республик (11) Я 6936 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29.12.75 (21) 2085684/2302059/04 (23) Приоритет 03.12.74 (32) 04.12.73 (51) N. Кл С 07 D 277/18
С 07 D 279/06// ! /А 61 К 31/425 государственна и намитет
Спватв Мнннптрпв ГССР пп дела, нзпйргтгннй и атнрп1тий (33) ВНР (31) GQ-1255 (43) Опубликовано 15.10,77. Бюллетень № 38 (45) Дата опубликования описания 15.11.77 (53) УДК 547.789.1 869.1. .07 (088.8) Иностранцы
Лайош Толди, Иштван Тот, Бела Резешши, Йожеф Секель, Илдико Манкхер, Иштван Полгари и Иштван Элекеш (ВНР) (72) Авторы изобретения
Иностранное предприятие
"Злы Дьедьсерведьесети Дьяр" (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2 — ФЕНИЛГИДРАЗИНОТИАЗОЛИНОВИЛИ вЂ” ТИАЗИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
NH — ИН- С вЂ” NH — R
11
S 1 — Ф41п
1 нн-кн- 3..сн-н
Изобретение относится к способу получения новых производных 2 - фенилгидразинотиазолинов или -тиазинов, которые могут найти применение в медицине.
Способ по»учения производных 2 - фенилгидразинотиазолинов путем кислотной циклизации соответствующих фени»тиосемикарбазидов известен (1).
Целью изобретения является синтез новых производных 2 - фени»гидразинотиазолинов или -тиазинов, обладающих ценными биологическими свойствами.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 2 - фенилгидразинотиазолинов и»и -тиазинов общей формулы 1 где R — водород и»и метил, и равно 1 или 2, В, йз и Й4 — каждый водород, хлор нитрогруппа, и»и их солей, заключающимся в том, что тиосемикарбазид общей формулы 11
2 в которой Вз, Яз и 84 имеют приведенные значения, Вт — 2 - оксиэтил, 2 - галоидэтил, 2 - окси10 пропил, 2 - галоидпропил, 3 - оксипропил, 3
-галоидпропил или аллил, подвергают циклизации в присутствии сильной кислоты при 80 — 110 С в органическом полярном растворителе.
В качестве минеральной кислоты используют главным образом соляную кислоту. Кислоту можно добавлять также в виде водно — спиртового раствора. Реакционную смесь упаривают, если нужно, и
20 целевой продукт выделяют, подщелачивая смесь или соответственно концентрат. Соединения общей формулы 1 выделяют в виде кристаллов или в виде. маслянистого вещества, В последнем случае продукт можно выделить путем экстрагирования и
25 очищать путем кристаллизации
576936
30
Исходные соединения общей формулы I l, можно получить известнь1ми способами. Конкретный способ получения зависит от природы заместителя
R . Так, например, для получения соединения общей формулы !! в которой R — аллил или галоидалкил,соответствующий арилгидразин приводят во взаимодействие с аллилизотиоцианатом или галоидалкилизотиоцианатом. Полученный 1арил - 4 - галоидалкилтиосемикарбазид можно затем вводить в реакицю без выделения и таким., образом целевой продукт общей формулы 1 можно получить одностадийным способом.
Соединения общей формулы 11, в которой Riоксиалкил, можно получить реакцией соответствующего тиокарбазилхлорида или метилдитиокарбазата (полученного из соответствующего арилгидразида) с аминоспиртом.
Исходные соединения общей формулы 11 можно получить другими известными способами.
Исходные тиосемикарбазиды можно также получить известными способами, например реакцией солей соответствующих арилгидразинов с роданидами. Галоалкиламины можно также получить известными способами, Температура в примерах указана в градусах
Цельсия.
Пример 1. Гидрохлорид 2 - (2,6
-дихлорфенил) - гидразино - 5 - метил - 2-тиазолина.
Смесь 44г 1 - (2,6 - дихлорфенил) - 4
-аллилтиосемикарбазида, 270 мл концентрированной соляной кислоты в 800 мл этанола кипятят
2 час. Раствор упаривают под вакуумом до объема
300 мл, концентрат охлаждают, разбавляют 200 мл ледяной воды и подщелачивают концентрированным водным раствором едкого аммония. Выделя ется сиропообразное вещество,, отверждающееся при стоянии. Вешество обрабатывают хлороформом, хлороформенный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют под вакуумом. Получают 39 г неочищенного 2(2,6 - дихлорфенил) - гидразино - 5 - метил - 2-тиазолина, т.пл. 105 — 107 . После обработки ацетоном продукт плавится при 114 — 116 .
Полученное неочищенное основание растворяют в 370 мл бензола, в раствор приливают спиртовой раствор соляной кислоты при охлаждении. Получают 35 г неочищенного гидрохлорида, т.пл.
242 — 243 . После перекристаллизации гидрохлорида из десятикратного количества этанольно — эфирной смеси (1:1) т,пл. 243 — 244 .
Вычислено, %: С 38,47; Н 3,84; N 13,45;
S 10,24; С! 34,05.
C оН1 !Чэ8С!э HCI (312 35).
Найдено, %: С 38,26; Н 4,01; N 13,39; S 10,33;
С! 34,14.
Аналогично получают тартрат 2 - (2,6 - дихлорфенил) - гидразино - 5 - метил - 2- тиазолина, тлл. ! 35-- 137 (после перекристаллизации из этанола) Вычислено, %: С 39,44; Н 3.99; N 9,86; S 7,51;
Cl 16,55.
С1ОН1; N3SCl Найдено, %: С 39,37; Н4,05; N 9,84: S 7,61; С! 16,70. Исходное вещество - (2,6 - дихлорфенил) - 4-аллилтиосемикарбазид получают следующим 06разом. Готовят раствор 74,4 г 2,6 - дихлорфенилгидразина в 500 мл хлороформа,и в полученный. раствор приливают порциями при перемешивании и охлаждении в течение 0,5 час раствор 43,5 г аллилизотиоцианата в 200 мл хлороформа. Смесь перемешивают несколько часов при комнатной температуре, затем кипятят 30 мин, охлаждают ледяной водой, выпавший продукт отфильтровывают. Получают 88,8 г неочищенного 1 - (2,6 - дихлорфенил)4 - аллилтиосемикарбазида, т.пл. 175 — 176 С. После перекристаллизации из абсолютного этанола т.пл. 178 — 180 ; Пример 2. Гидрохлорид 2 - (2,6 -дихлорфенил) - гидразино - 2- тиазолина. Смесь 2г 1 - (2,6 - дихлорфенил) . 4 - 2-оксиэтилтиосемикарбаэида, 12 мл концентрированной кислоты и Зб мл этанола кипятят 2,5 час. Этанол отгоняют под вакуумом, разбавляют 20 мл ледяной воды и годщелачивают концентрированным водным раствором гидроокиси аммония. Выделившийся сироп обрабатывают хлороформом, хлороформенный раствср сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют под вакуумом. Получают 1.,8 г неочищенного 2 - (2,6 -дихлорфенил) - гидразино - 2- тиазолина, который растворяют в 15 мл бензола и осаждают гидрохлорид, приливая спиртов ой раствор соляной кислоты при охлаждении. Получают 0,6 г гидрохлорида 2 - (2,6 - дихлорфенил) - гидразино - 2тиазолина, т.пл. 241 — 242 (разложение), При перекристаллизации из смеси этанола и эфира (1:1) т пл. 242 — 243 (разложение), По структуре и физическим свойствам полученный продукт идентичен соединению примера 2. Исходное вещество получают следующим образом. а) Метиловый эфир 2,6 - дихлорфенилдитиокарбазиновой кислоты или 2,6 - дихлорфенилдттиогидразинугольной кислоты. В перемешиваемую смесь 11 r 2,6 - дихлорфенилгидразина и 120 мл зтанола при комнатной температуре вносят порциями 6,3 г сероуглерода в течение 10 мин. 2,6 - Дихлорфенилдитиокарбазиновая кислота выделяется уже в процессе внесения реагента. В перемешиваемую смесь в течение 5мин при комнатной температуре приливают раствор 3,7 г едкого кали в 8 мл воды, затем смесь перемешивают 2 час при 40 . Образующийся 2,6 -дихлорфенилдитиокарбазат калия переходит в раствор. В смесь в течение 10мин вносят 8,8г йодистого метила и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Выделившийся продукт от576936 фильтровывают и промывают дважды порциями воды по 20 мл. Получают 14,1 r метилового эфира 2,6 - дихлорфенилдитиокарбаэиновой кислоты, т.пл. 140 — 142 .. Калиевую соль 2,6 - дихлорфенилдитиокарбазиновой кислоты (т.пл. 164 — 166 ) можно при желании выделить из реакционной смеси разбавлением смеси 150 мл эфира до добавления йодистого метила. б) 1 - (2,6 - Дихлорфенил) - 4- (2- оксиэтил) тиосемикарбазид. Смесь 4,3 г метилового эфира 2,6 - дихлорфенилдитиокарбазиновой кислоты, 10 мл 2 -аминоэтанола и 60 мл этанола нагревают 5,5 час при комнатной температуре. Раствор охлаждают и выливают в 200 мл воды. Выделяется сиропообразное вещество, отверждающееся при стоянии. Отфильтровывают выпавший 1 - (2,6 - дихлорфенил) - 4 -(2 - оксиэтил) - тиосемикарбазид, промывают дважды порциями воды по 20 мл, перетирают с 10мл этанола и получают 2,3 r продукта, т.пл. 195-196 . Пример 3. Гидрохлорид 2 - (2,6-дихлорфенил) - гидразино - 5 - метил - 2-, тиазолина. Повторяют описанную в примере 3 процедуру с тем отличием, что вместо 1 - (2,6 - дихлорфенил)1-4 - (2 - оксиэтил) - тиосемикарбазида берут 1 - (2,6 - дихлорфенил) - 4.- (2 - оксипропил) - тиосемикарбазид. Полученный продукт плавится при 242 — 243 (после перекристаллизации из смеси этанола и эфира в соотношении 1:1). По структуре и свойствам индентичен соединению примера 1. Исходное соединение 1 - (2,6 - дихлорфенил)-4 - (2 - оксипропил) - тиосемикарбазид получают описанным в примере 3 способом с тем отличием, что вместо 2 - аминозтанола берут 1 - амино - 2-, оксипропан. При перекристаллизации из этанола продукт плавится при 178 — 180, Пример 4, Гидрохлорид 2 - (2,6 -дихлорфенил) - гидразино - 4Н - 5,6 - дигидро - 1,3 - тиазина. Повторяют описанную в примере 3 процедуру с тем исключением, что вместо 1 - (2,6 - дихлорфенил) - 4 - (2 - оксиэтил) - тиосемикарбазида берут 1 - (2,6 - дихлорфенил) - 4 - (3 - оксипропил)- тиосемикарбазид. Озаглавленное соединение плавится при 229 — 230 (после перекристаллизации из смеси этанола и эфира в соотношении 1:1). При обработке петролейным эфиром свободное основание плавится при 114 — 115 С. Вычислено, %: С 38,47; Н 3,84; N 13 45; S 10,24; CI 34,05. C»I-I»N SCI HCI (312,35). Най;,ено, %: С 38,58; Н4,00; N 13,27; S 10,41; Cl 34,23. Исходное вещество 1 - (2,6 - дихлорфенил) - 4-(3 - оксипропил) - тиосемикарбазид получают, как описано в примере 3 с тем исключением, что вместо 2 - аминоэтанола берут 3 - аминопропанол. При перекристаллизации из этанола продукт плавится при 189-190 . 5, Пример 5. Гидрохлорид 2 - (2,4-дихлорфеж л) - гидразина - 5 - метил - 2 -тиазолина, Повторяют описанную в примере 1 процедуру с тем отличием, что вместо 1 - (2,6 - дихлорфенил)10 -4 - аллилтиосемикарбазида берут 1 - (2,4 - дихлорфенил) - 4 - аллилтиосемикарбазид. При перекристаллизации. иэ смеси этанола и эфира (1:1) полученный продукт разлагается при 221 — 223 . Вычислено, %: С 38,45; Н 3,86; N 13,42; S 10,24; CI 34,05. Наиде но, С 38,60; Н 3,99; N 13,23; S 10,18; Cl 33,96. Исходное вещество 1 - (2,4 - дихлорфенил) - 420 -аллилтиосемикарбазид получают, как описано в примере 1, с тем отличием, что вместо 2,6 - дихлорфенйлгидраэина берут 2,4 - дихлорфенилгидразин. Полученный продукт плавится при 142 . Пример б. 2 - (4 - Нитрофенил) - гидразино- 5 - метил - 2 - тиазолин. Повторяют описанную в примере 1 процедуру с тем отличием, что вместо 1 - (2,6 - дихлорфенил)30 -4 - аллилтиосемикарбазида берут 1 - (4 - нитрофенил) - 4 - аллилтиосемикарбазид, т.пл. полученного продукта 128 — 130 (после перекристаллизаци из смеси этанола и петролейного эфира в соотношении 1:1) . Формула изобретения 1. Способ получения 2 - фенилгидразино-, 4 тиазолинов или тиазинов общей формулы 1 45 где R — водород или метил, n — равно 1 или 2, Яэ, Йэ и R4 — кажДый воДоРоД ХЛОР, нитрогруппа или их солей, отличающийся тем, что тиосемикарбазид общей формулы I I NH — КК вЂ” С вЂ” Мн — P< Н S в которой R, R3 и Н4 имеют приведенные значения, 60 R — 2 - оксиэтил, 2 - галоидэтил, 2576936 Составитель В. Нази Техред А. Демьянова Редактор Е. Хорина Корректор А. Лакида Тираж 553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 2955/703 Филиал ППП " Патент ", г. Ужгород, ул. Проектная. 4 оксипропил, 2 - галоидпропил, 3 - оксипропил, 3галоидпропил или аллил. подвергают циклизации в присутствии сильной кислоты при 80 — 110 С в органическом полярном растворителе. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1 . . Claisen u.à. "Ueber einige Pyrazolderivate„ Ber., 1891, Bd, 24, Т. 269.
