Способ получения производных триазолопиридазина или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 57694D (61) Допо ли и тельн ы и к и атен ту (22) Заявлено 20.09.74 (21) 2061169/04 (23) Приоритет — (32) 21.09.73

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изооретений н откр6<тий (31) 399661 (33) США (43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень №38 (45) Дата опубликования описания 15.11.77

1 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эльвио Белласио и Амброгио Камни (Италия) Иностранная фирма

"Группо Лепетит С.п,А» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗОЛОПИРИДАЗИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 вес.ч. гидразинопиридазина общей формулы I I

К

NH-NH

1 т(Я

2 где R, R, и R имеют указанные значения, или его соли с неорганическими кислотами подвергают взаимодействию с 5 — 15 вес.ч. кислоты общей формулы 11Г

R3 ®II

1 й

2 где R3 имеет указанные значения, или ее галоидангидридом при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Процесс проводят как в отсутствие растворителя, так и с использованием растворителя, например диоксана.

Предпочтительным является проведение процесса, когда гидразинопиридаэин II используют в виде его соли с неорганической кислотой и кипятят его с 5 — 15 вес.ч. 99 -ной карбоновой кислоты, ll I ь которая в этом случае является и реакционной

Изобретение относится к способу получения новых производных триазолопиридазина, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция производных гидразинопиридазинов с муравьиной кислотой с образованием производных триазолопиридазинов (11.

Для получения новых биологических активных производных триазолопиридазина общей формулы 1 где R — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода, В, и Rq - оксиалкил, где алкил с 1-4 атомами углерода, или R и Ве вместе с общим атомом азо та образуют пиперидиновое или морфолиновое коль- 20 цо, В3 — водород, алкил с 1-4атомамиуглерода или <ренил, за исключением 8- R3-H и при условии, что, если R — водород, а Йз — фенил, то R и R> вместе с азотом является морфолиновым кольцом, или их солей по предлагаемому способу 2б (51) Ч. Кл.

С 07 0 471/04

С07 0 237/26

С 07 0 249/16//

//А 61 К 31/41 (531 УДК

547.852.9.07 (088.8) 57 6940 средой. Продукт выделяют известными приемами; упариванием реакционной смеси досуха, растворением ос латка в водном растворе бикарбоната натрия, экстракцией полученного раствора хлорированным углеводородом с последующим упариванием экстракта и кристаллизацией остатка.

11ри проведении процесса в присутствии большого избытка кислоты 111 триазолопиридазин 1 получают в виде соли с этой кислотой, из которой целевой продукт может быть выделен обработкой избытком основания, например водного или спиртового карбоната щелочного металла, или водной или спиртовой тидроокиси щелочного металла.

Для полу 1ения соединений 1, где R> — фенил, предпочтительным является проведение процесса при соотношении гидразинолиридаэина 11 и хлорангидрида кислоты 111, равном 1:1 — 3, в присутствии 1 — 3 молей акцеитора кислоты, такого как пиридин, карбонат натрия или триэтиламин.

Исходные гидразинопиридазины 11 могут быть получены кипячением 6 - хлорпиридазинов с избытком 98% — ного гидразингидрата.

Пример 1. 8 - Метил - б - пиперидино-симм. триазоло (4,3-а) пиридазин.

Смесь 20 r 3 - гидразино - 4 - метил - б-пипсридинопиридазина и 100 мл 99%-ной муравьиной кислоты кипятят 3 ч с обратным холодильником, затем унаривают досуха. Остаток, содержащий

8 - метил - б - пиперидино - гримм. триазоло (4,3-в) пиридазинформиат, растворяют в избытке водного карбоната натрия и экстрагируют хлороформом.

После упаривания хлороформного экстракта целевое соединение кристаллизуют из этилацетата; получают 4,4 r, т.пл. 118 — 120 С.

Пример 2. 8 - Метил - б - морфолино - сил .ч. триазоло (4,3- в) пиридазин.

Смесь 20г 3 - гидразино - 4 - метил - б-морфолинопиридазина и 200 мл 99%-ной муравьиной кислоты кипятят с обратным холодильником, затем упаривают досуха. Маслянистый остаток, содержа|ций 8 - метил - 6 - морфолино - симм. триазоло (4,3-в) пиридазинформиат, обрабатывают водным раствором карбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органический раствор высушивают над безводным сульфатом натрия, затем упаривают в вакууме. Образовавшийся твердый продукт дважды кристаллизуют из изопропанола, получают 6,5 r целевого соединения, т.пл.

177--180 С.

Пример 3. 6 - Бис (2- оксиэтил) амино - 8-метил - симм. триазоло (4,3-в) пиридазингидрохлорид

Смесь 30 г 6 - бис - (2 - оксиэтил) амино - 4-метил - 3 - гидразинопиридазиндигидрохлорида, 80 r 10%-ной пщроокиси натрия и 200 мл 99%-ной муравьиной кислоты 3 ч кипятят с обратным холодильником, затем упаривают досуха. Остаток смешивают с 200 мл 18%-ной соляной кислоты. Смесь

2 I нагревают с обратным холодильником, затем концентрируют досуха, получают целевое сосдинение. i 1осле лсрекристалшгзацни из этанола т,пл.

238- 240 С.

Пример 4. б - Ьис - (2 - оксиэтил) амино - 3 - ме сил - симм. триазоло (4,3-в) пиридазин гидрохлорид.

В условиях примера 3, используя 6 - бис - (2-оксиэтил)амино - 3 - гидразинопиридазин дигидрохлорид и уксусную кислоту получают 6 - бис - (2-ацетоксиэтил)амино - 3 - метил - симл. триазоло (4,3-в) пиридазин, -..ïë. 97 — 99 С, дающий. при гидролизе с 18%- ной соляной кислотой целевое соединение, т.пл. 153 — 155 С.

Пример 5. 3,8 - Диметил - 6 - морфолино— симм. триазоло (4,3-в) пиридазин.

5 г 3 - гидразино - 4 - метил - б - морфолинопиридазина в 45 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильйиком 2 ч. Раствор упаривают

20 досуха, остаток промывают водным бикарбонатом натрия и водой. Целевое соединение кристаллизуют из смеси (1:1) этанола: диизопропилового эфира; т.пл. 212- 213 С; выход 4,5 r.

Пример 6. 3,8- Диметил - 6 - пиперидино25 -симм. триазол (4,3-в) пиридазин получают взаимодействием 3 - гидразипо - 4 - метил - 6 - пиперидинопиридазина с уксусной кислотой. Т,пл. продукта 161 — 163 С.

Пример 7. 3 - Метил - 6 - морфолино - симм, триазоло (4,3-в) пиридазин.

Соединение получают взаимодействием 3 - гидразино - 6 - морфолинопиридазина уксусной кислотой. Т.пл. 165 — 167 С.

Пример 8. 8 - Метил - 6 - морфолино - 3- фенил - симл. триазоло (4,3-в) пиридазин.

В раствор 4 18 г 3 - гидразино - 6 - морфолино- 4-метилпиридазина и 1,8 г триэтиламина в 200 мл диоксана добавляют 3,5 г хлористого бензоила; полученную смесь3 ч кипятят с обратным холодильником. Раствор упаривают досуха, остаток промывают водой, затем кристаллизуют из 95% — ного этанола, получают 3,6 г целевого соединения, т.пл.

271 — 273 С.

45 о

Пример 9. 6 - Морфолино - 3 - фенил - симм. триазоло (4,3- в) пиридаэин.

Продукт получают аналогично примеру 8 путем взаимодействия 3 - гидразино - 6 - морфолино5 пиридазина с хлористым бензоилом. Т.пл. 195 — 196 С (из изопропанола) .

Пример 10. 8 - Метил - 3 - фенил - 6-пиперидино - симм. триазоло (4,3-в) - пиридазин.

Продукт получают по способу примера 8 путем взаимодействия 3 - гидразино - 4 - метил - 6- пиперидинопиридазина с хлористым бензоилом. щ1 Т.пл. 196 С. э 76940

R3 СООНр

NH-MH

Составитель А. Орлов

Техред А. Демьянова Корректор П. Макаревич

Редактор Л. Емельянов

Заказ 2955/703 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент», r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула .изобретения

1. Способ получения производных триазолопиридазина общей формулы 1

К,R

1 и

R где И вЂ” водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода.

R и R — оксиалкил, где алкил с 1 — 4 атомами углерода, или R, и R вместе с общим атоl мом азота образуют пиперидиновое или морфолиновое кольцо, R3 — водород, алкил с 1 — 4 атомами углерода или фенил, за исключением В=R3-водород и при условии, что, если R — водород, à R3 — фенил, то R> и Яз вместе с азотом является морфолиновым кольцом, или Их солей, о тли ч а ю щи и с я тем, что 1 вес.ч гидразинопиридазина общей формулы 11

Ъ R N

11

z где R, R>, R, имеют указанные значения, или

его соли с неорганическими кислотами подвергают взаимодействию с 5 — 15 вес.ч. кислоты общей формулы 111 где R3 имеет указанные значения, или ее галоиндангидридом при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта

10 в виде основания или соли.

2. Способ поп1,отличающийся тем,что процесс проводят в растворителе, 3. Способ поп.1,отличающийся тем,что процесс проводят в присутствии акцептора кислоты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. А.,Pollak and И. Tisler "Formation of 1 —.

triazolo (4,3 — в) pyridazines and bis — s — triazolo (4,3 — в), 3, 4 — f} pyridazines" Tetrahedron, 1966, vol. 22, р. 2073.