Способ получения производных аденозина

 

с nисАн ИЕ

ИЗОЬРИТЕн Ия

Смака t оветскик

Социалистических

Республик (11) 576955

К ПАаЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 24.08.73 (21 ) 721738/1959113/04 (23) Приоритет 02.12.71 (32) 08.12.70 (51) М. Кл. С07 Н 19/04//

//А 61 К 31/33

Государственный иамитвт

Савата Министров СССР аа делам изабретеннй н аткрытий (33) ФРГ (31) р 2060189.2 (43) ОПубЛИКОВаНО 15.10.77. БтОЛЛЕтЕНЬ е 34 (53) УДК 547.96332 (088.8) (45) Дата опубликования описания 17.11.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вернер Ян Вольфганг Камне (ФРГ), Эрих Фауланд (Австрия), Вольфганг Врал н Харальд Шторк (ФРГ) Иностранная фирма

"Берингер Маннхайм ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АДЕНОЗИНА

ЙО-Ht

ИО Н

Нб OR

Изобретение относится к способу получения новых производных аденоэнна, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств.

Способ получения основан на перегруппировке

N - замешенных производных аденозина в соответствующие Nа - замешенные производные, известной в литературе как перегруппировка Димрота, и позволяет получать новые соединения, обладающие лучшими фармакологическими свойствами по сравнению с известными структурными аналогами 1О этих соединений подобного действия.

Описываемый способ получения соединений общей формулы

Со-ин -ран -1а

HN — A- X

15 и

Нтт OH где R - атом водорода или галоид, R ° атом водорода, галоид илн низшая р алкильная, алкоксильная или гидроксильная группа.

R - атом водорода или группа -CO- Йа, причем R4 представляет собой фенильный остаток, который может быть замешен одним или несколькими атомами гйоида, низшей алкильной алкокси- или оксиалкиленокси - группой, А - прямой кпи разветвленный алкиленовый остаток с 1-3 атомамя углерода, X означает черту валентности или атом кислорода> или их солей, заключается в том, что нагревают в щелочном растворе пурннрибозид (N - амещенные производные аденозина) общей формулы

30

4Г) 3

В которои А, Х> Й, Вз и !ч-, 1! .!е;ы вышеуказанные значения, нлн их гооизводные, у .. otQ. рых защищены гидроксил-.пые группы оста -,;а сахара, и допОлшпельно осуществляют кислотное омъ ление защитных групп, в случае использоваши вьппеназваниых производных.

В качестве алкильш Гх н алкоксильных остатков преимущественно используют низшие алкильные и алкок сильные остатки.

В качестве промежуточньп защитных групп могут быть использованы ацильные производные, циклические ацетали и кетали. Ацильные группы предпочтительно омыляют щелочами, в то время как циклические ацетали или кетали можно отщеплять с помощью кислот, преимущественно муравьиной кислоты,или разбавленных минеральных кислотами.

Соединения П, применяемые в качестве исходных веществ, получают взаимодействием аденозина илн,соответсвенно, его ацилып )х производных, ацеталей и кеталей, с обычными N - алкилирующими средствами. Для алкилирования преимущественно применяют вещества общей формулы в которой А,Х, Rq и R3 имеют вышеназванные значения, а У означает реакционноспособный остаток (атом галогена, злнфатнческне или ароматические сульфонильные остатки и т.д.) .

В частности, предложенный способ получения соединений I может быть осуществлен без выделения соединений П из реакционной смеси в ходе их получекчя иэ производных адепозина и N - алкилирующих реагентов Ill. В этом случае реакционную смесь, содержащую соединения 11, подщелачивают и нагревают непроцолжителыГое время.

По предложенному способу получают непосредсгвенно вещества I или нх соответствуюгцие ацильные производные, ацетачи или кетали, которые затем с помощью оснований или кислот расщепляют образованием свободных производных аденозина I. Фармакологически совместимые соли веществ I получают обычным способом, например путем нейтрализации соединенй i нетоксичными неорганическими или органическими кислотами, например соляной, серной, фосфорной, бромистоводородной, уксусной, молочной, лимонной, яблочной, салициловой, малеиновай илп янтарной кислотами.

П ример.

1 - ((4 - )Небуларитпи - (б) - аминометил (-бензоил) j - 2 - (4 - хлорбензоил) - гидраэин (la).

5,0 г триацетилвденозина и 4,7 г и - (4хдорбензоид) . N (4 . бромметилбензоил) гидразина (II I a) растворяют в 10 мл диметилформ мида и нагревают 18 часов при 90 С. Растворитель отгоняют в вакууме, растворяют остаток приблизительно в 20 мл этанола и смешивают с 40 мл концентрированного водного аммиака, перемешивают при нагревании l час, отгоняют растворитель, а остаток растворяют в 20 мл этанола. Нолучают 3,0 г (40% от теории) кристаллического I - .((4- ) небуларинил- (6) - аминометил - (бензоил) ) - 2(4- хлорбенэоил) - гидразина (I а) с температурой плавления 240 — 244 С, соединение можно перекристаллиэовать из 50 o.íî! î метанола.

Аналогичным способом получают из триацетиладенозина и а) N - (4- метоксибензоил) - N (4 - бромметилбензоил) ° гидразина (II! б) I - ((4 - ) небуларинил - (6) - аминометил - (бенэоил) ) - 2(4 - метоксибензоил) - гидразин с т.пл..251-252 (выход 38% от теории); б) N - (4- гидроксиэтоксибензоил) - N - (4бромметилбензоил) - гидразина - 1 - ((4 - ) небуларинил- (6) - аминометил-(бензоил)) - 2- (4оксиэтоксибенэоил) - гидразин с т.пл. 240-242 С (выход 35% от теории); в) N - (4 - гидроксиэтоксибензоил) - N - (4бромметил - 3 - хлорбензоил) - гидразина - 1- ((4 ) небуларинил - (6) - аминометил (- 3 - хлорбензоил) ) - 2 - (4 - оксизтоксибенэоил)-гидразин с т.пл. 156-1б0 С (выход 36% от теории);

r) N - (2 - метилбензоил) - N - (4 бромметилбензоил) - гидразина - I - ((4 - ) небуларинил - (6) - аминометил - (бензоил)) - 2(2 - метилбенэоил) - гидразин с т.пл. 165-170 С (выход 42% от теории) .

N - (4- хлорбензоил) - N (4- бромметилбензоил) - гидразин (illa), который применяли для синтеза соединения la в качестве исходного получают следующим образом:

5,0 r гидразида 4 - хлорбензойной кислоты растворяют при нагревании в смеси, содержащей приблизительно 50 мл диоксана и 20мл воды, и смешивают с раствором, содержащим 8,2г 4бромметилбензоилбромида, приблизительно в

20мл диоксана. Затем прибавляют 29,5 мл 1 N раствора едкого натра, с помощью вакуума концентрирутот до половины объема и смешивают со

100 мл воды. Выпавшее в осадок вещество (после непродолжительноговыдерживания смеси в холодильнике) отделяют и сушат над пятиокисью фоо. фора (выход соединения Itla 80-85% от теории).

Соединение можно применять беэ дальнейпюй очистки.

Аналогичным образом получают:

N (6) - (5- гидразинокарбонил- 2-мепщбенэил) - аденозин; т.пл. 168-170 C"

N (6) - (гидразинокарбонилбензил) - аденозин с т.пл. 145-146 C (82,5% от теории), И (6) - (4- гидраэинокарбонилбенэил) - аденоэин с т.пл.. 224-226 С (78% от теории);

576955

20

H0-Hz

НО 0Н

1. Способ получения производнък аденозина р5

Составитель С. Чернова

Техред 3f Андреачук

Редактор Н, Потапова

Корректор C ямалова

Тираж 553 Подписное

ЦИНИПИ ГосУдарственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открьпиа

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушскав наб., д. 4/5

Заказ 2956/704

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная. 4

N (6) ° (3 - гидразннокарбонил - 2 - метилбензил) - аденозин с тлтл. 237-238 С (79% от теории);

N (6) - (3 - гидразннокарбонилбензил) - адено. зин с т.пл, 186-189 С (60% от теории); и (6) - (4 - гидразинокарбоиилфенетил) аденозин с т.пл. 255-256 С (68% от теории);

N (6) - (4 - гидразинокарбонил - 2- метилбензил) - аденозин с т.пл. 236-237 С (83% от теории);

N (6) - ((2 - (4 - гидразинокарбонилфенокси) этил) - аденозин с т.пл. 221-222 С (61% от теории);

N (6) - (4 - гидразннокарбонилфенетил) 2 хлораденозин с т.пл. 220-221 С (70% от теории) .

Полученные соединения охарактеризованы также двинь ми УФ вЂ” спектров.

Формула изобретения общей формулы I

° ° 60-NH -NH -Я

HN — A-X

ЯО ОН в которой

R1 означает атом водорода или галоид, йт - атом водорода, галоид илн низшую алкиль ную, алкоксильную или гидроксилъную rpymry, R> - атом водорода или группу-Са я4, причеМ

R4 представляет собой феиильный остаток, кото. рый может быть замещен одним или несколькими атомами галоида,низшей алкильиой, алкоксмжиой ! или оксиалкиленоксигруппой, А - озна иет прямой или разветвленный алкиленовый остаток с 1-3 С-атомами, 1р Х - черта валентности или атом кислорода, или их солей, отличающийся тем, чтонуринрибо. знд общей формулы П в которои A,Õ, Я,, Д и и значення,или их производные, у которых, защищены гидроксильные группы остатка сахара, подвергают нагреванию в щелочном растворе и дополнительно осуществляют кислотное омыление защитных групп, в случае использования вышеназванных производных, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в

35 виде его соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент CIIIA 3506643, кл. 260-211.5, 4.04.70.